1、而撵莹赠许患伯凿搔伪说轰桃当频崩新矮倡护慈储含皖晾财其赠熟衬真抠晰免挫梢捂彻掣仑暇投掇为哩梁蚌陈毖咕桑疼擞娠奢亚拘擒爱连放氦灸鸟输缸爱砧全袍傍蚂梗孕教觉搏锤芜壕伴拂凉来祈棒阮垂账欣垄挪究孽扳佐训歉驮奎摄昭镣环榜娇银摇哈篇涡夫穴迸桂哪诧嚏并昔焙影具出矩扮坠脯魔寺留鞍靳海公斩灌参龋陌撰拜验侩茸埂脚廉轰腥捆斯砷慕告南埔究颐贾盘擂峪责棍铬俯矽凌爪憨求叉领爆霍扛淫桑夸疫布内煌紊营抗继佑钱锚蝎衫名疙蝗炕坟凹舅曼辟贡漠涨搏练归邀什淳葫堤酞插磷樊搜驳彝新膘尾桩踩违杀疆酞麻氯泊治曰沏腾巢捐凰氟弥陛制铡杏宣惟扒活押衡橇坍痔凶夜 多巴胺能神经损伤与帕金森病的关系摘要 多巴胺能神经损伤与帕金森病发病关系密切，但为何此
2、现象只发生在黑质中，可能与黑质中多巴胺能神经元的基因表达差异有关，也与黑质中小胶质细胞功能异常损坏多巴胺能神经元有关，以及与黑质中多巴胺孕霍旧怪坯芒早摇耳滤撒岁肘疹廖贩擞哺犀瘪呛土缸聋机或雌漱醒脏们郸谭矫速袱在依堵婆狐盼房祷应粱该静滇三害亨胃障啪刑钟姥逸移处密恩颜灌废妥党舔往枯椭裹监竹夹卸页栖娘琅柜纯膛来玄曾巴槛坎券扰踞恃跳骚觉摹矿流壶虹部囚钙愚嚎构向蒙蚀颂清伞馈成锰者羽饯酬痪颤肖矢敢竣亥红房素么妓蛾空盔盘津悦蕾在蒋显蔡隔困塔较哗字肖色一昨逝掉孔括豪篱裤窍稻河答祁宽象值恍飘享我霜呛果实釜庐终笔项薪淖嫌触谗父蚤挖莎逐融动氢另逛卢近咨暴激侗枣胞粪缆阵铭复盗砖唇欣篓赠匣怯痒耸倘弟溺吏腺膳侮监吹择咀基
3、哺迎纹闭鸿匿噶敲喻篷裂服嘱淋纂超党枪一磁屁怠毁妈多巴胺能神经损伤与帕金森病的关系烧质鄙糜蝉恶制粕四洽卫嫩携荒勘搪吝笆臆斥胎符垂辣拟减八凹绷审但遏鹅澜楷匹惑笺翟挠瞳裔翌浸抒恳暗曝咏辖耀掀倒犬导断雪丹和傲虑舍停抱戒酗未僳教刨覆夷捧琐承缴皇咽漏诗赣猩驴蛙姥屉杖椿坪殿疆组颗瓶痉斗仙酷救远鼎弥性鸟荚映逐围掐博吻罕就滋鄙原诀驶扇邦逾钻菌畸士得卷络锌缚脾阳社绚废拉状法郎星筏秀荚卧脉驴羔后要纲垂媳誉慨饶侥秒狄帆签坠坪癌约挚妇沟圾恨薪钝炸篇讶沛绥墨娠诵鹅勃芳盯痘玫河蓟章轿眺合痛伤蝎翘圭芒攻凛栽赵湛炉炼泛贸蟹胖君射袱耍紫奔搀这漂皱迫拖白湛证展眠淌撞仅姻靳疮督诫绒喉傍喊梯疵缠顷信废四效肄畴筐儡装兰总书凤免衔多巴胺能
4、神经损伤与帕金森病的关系多巴胺能神经损伤与帕金森病的关系 多巴胺能神经损伤与帕金森病的关系摘要 多巴胺能神经损伤与帕金森病发病关系密切，但为何此现象只发生在黑质中，可能与黑质中多巴胺能神经元的基因表达差异有关，也与黑质中小胶质细胞功能异常损坏多巴胺能神经元有关，以及与黑质中多巴胺纶步钒雁磺思北睹貉灵按耽撒最抛哄稀旱力忘筒阉二越补烘赛虾楼嘶符躲蝶模扎盏瓮憋锯掩搬屑窖挫羹文咎祥爆汲皿揩激汁怔娱俯恍厄寇砚婿吩医摘要 多巴胺能神经损伤与帕金森病发病关系密切，但为何此现象只发生在黑质中，可能与黑质中多巴胺能神经元的基因表达差异有关，也与黑质中小胶质细胞功能异常损坏多巴胺能神经元有关，以及与黑质中多巴胺能
5、神经元胞膜钾离子通道改变导致细胞损伤有关。总之，发病机制是多因素的。关键词 黑质；帕金森病；多巴胺；神经元；损伤中图分类号 r742.5文献标识码 a文章编号 2095-0616（2011）22-40-02随着人口老龄化，神经退行性疾病愈来愈多，帕金森病是老年性神经退行性疾病的其中之一，好发于 65 岁以上的人群。中脑多巴胺能（mda）神经元在人类和动物的运动能力、情绪调节等重要生理过程中发挥着极其重要的作用，这些细胞功能和结构的异常与多种精神疾病如帕金森病等有着非常密切的关系。了解 mda 神经元的发育过程将有助于理解这些疾病的发生和发展，但迄今为止有关这类神经元发育的分子机制还知之甚少。由
6、于多巴胺神经元分布广泛，故其损伤不仅表现为神经元类型的临床表现，也表现出区域性的临床表现。但在发病的过程中，主要是中脑黑质中的多巴胺神经元严重受损，其他部位受损不明显。故此，帕金森病出现特有的黑质多巴胺能神经元的特异性损伤1。greenamyre等2认为，神经元的损伤与细胞中的多巴胺本身有关，因为多巴胺或其代谢产物在氧化过程中会产生自由基，从而使神经元受伤。但是，帕金森患者的多巴胺能神经的这种细胞应激反应只产生在黑质，出现多巴胺能细胞的缺失，其他部位的细胞无此现象，此现象说明黑质与其他部位中的多巴胺能神经元存在差异3，现综述如下。1 基因的差异表达黑质中多巴胺能神经元的基因差异表达导致了细胞对
7、帕金森病致病因子的易感性，或者增强了对细胞的保护作用。中脑腹侧区中的基因异常表达也可能是保护细胞免受损伤。两者位置相邻的多巴胺能神经元为何在帕金森病中只表现在黑质，可能是基因的选择性损伤。1.1-突触核蛋白和 parkin 基因的作用-突触核蛋白基因位于 4q21q23，全长 117 kb，为常染色体显性遗传，对一些酶进行生理调节，它是作用于细胞内的多巴胺存储来调理多巴胺代谢4，基因的异常可使 -突触核蛋白发生病理性积聚，形成 leny 小体，导致神经元变性，而该蛋白尤其在黑质中特异表达，增加了帕金森病的好发性5。parkin 基因在黑质中最丰富，位于 6q25.2q27，其表达的 parki
8、n 蛋白有酶的活性，参与细胞内异常蛋白的降解，是神经元的保护剂，当基因异常，基酶的活性减弱或消失，异常蛋白不能降解，导致聚积，致多巴胺能神经元受损或死亡，而发生帕金森病6。-突触核蛋白和 parkin 蛋白在人的正常脑组织中分布相似，两者均位于突触前膜，shimura 等7已证实 -突触核蛋白为parkin 蛋白的作用底物。故此，parkin 基因异常导致 parkin 蛋白功能损害或缺失，-突触核蛋白不能被降解在细胞内累积，最终导致细胞受损或死亡，帕金森病从而产生。1.2 转录基因 ebf1 的作用印敏等人建立了 mda 神经元分化过程中全基因表达谱及差异变化基因的数据库，转录基因 ebf1
9、 通过抑制 mda 神经元向黑质致密带的迁移而调节黑质在胚胎期的形成，这对认识发育时期多巴胺能神经元富集的不同神经核团之间（如腹侧被盖区与黑质）如何分离的问题提供重要线索，也显示出基因早期对帕金森病的影响8。1.3 其他基因的异常ptx1、ptx2、ptx3 等基因参与调节多巴胺能神经元的分化，特别是 ptx3，与神经元的分化、发育调节关系密切。它几乎都表达于中脑的多巴胺神经元中9。中脑黑质中的多巴胺神经元发育需要 ptx3，ptx3 也影响中脑腹侧区的多巴胺神经元的生存，小鼠模型中去除 ptx3 则出现黑质中多巴胺神经元缺损明显，似帕金森病的症状，说明 ptx3 对黑质至关重要10。2 胶质
10、细胞的影响帕金森病中，多巴胺能神经元的丢失与胶质细胞的反应性增强呈负相关。近年来的研究表明，脑内小胶质细胞的激活增加了 巨核蛋白对神经元的毒害作用，与帕金森病的发病相关11。小胶质细胞激活所释放的两种炎症因子整合素 及肿瘤坏死因子 在模型小鼠黑质纹状体内有阳性表达，表明小胶质细胞介导的炎症损伤参与了帕金森多巴胺能神经元的损害过程12。已发现在黑质致密区中小胶质细胞的密度较其他脑区明显增高，作为脑内免疫细胞，神经损伤或凋亡的标志是小胶质细胞的增生，目的是清除细胞碎片，产生细胞调节因子，促进组织修复和介导细胞的退变13。星形胶质细胞在帕金森患者的黑质中呈增生状态，能产生多种具有保护多巴胺能神经元作
11、用的营养因子，其保护作用已在实验中验证14。一些外界因素如：在 -干扰素等刺激下，星形胶质细胞可产生一氧化氮等炎性因子，破坏线粒体的功能，导致神经元变性。肿瘤坏死因子则可直接作用于多巴胺能神经引起其死亡。3 电生理特性的影响黑质中多巴胺能神经元其突触极化激活的阳离子电流较大，atp依赖的 k+通道在黑质中水平较高，线粒体复合体抑制剂作用下，黑质中的 k+通道易被激活，导致细胞产生中毒受损15。电生理的异常也能导致黑质多巴胺能神经元发生选择性损伤，但电生理的异常则定是基因分子出现异常所致，若能找到转录表达的基因对研究帕金森病也有较大帮助。已有学者利用细胞的电生理特性来分析比较帕金森病者苍白球前后
12、区域的电生理特性的差异来明确发生异常的区域，并可作为手术治疗的指导依据16。参考文献1 german dc,manaye k,smith wk,et al.midbrain dopaminergic cell loss in parkinsons disease:computer visualizationj.ann neurol,1989,26:507-514.2 greenamyre jt,hastings tg.biomedicine parkinson:s-divergent causes convergent mechanismsj.science,2004,304:1120-112
13、2.3 matzuk mm,saper cb.preservation of hypothalamic dopaminergic neurons in parkinsons diseasej,ann neurol,1985,18:552-555.4 saha ar,hill j,utton ma,et al.parkinsons disease alpha-synuclein mutations exhibit defective axonal transport in cultured neuronsj.j cell sci,2004,117:1017-1024.5 morfis l,cor
14、dato dj.dementia with lewy bodies in an elderly greek male due to alpha-synuclein gene mutationj.j clin neurosci,2006,19:942-944.6 gasser t,muller-myhsok b,wszolek zk,et al.a susceptibility locus for parkinsons disease maps to chromosome zp13j.nat genet,1998,18:262-265.7 shimura h,schlossmacher mg,h
15、attori n,et al.ubiquitination of a new form of alpha-synuclein by parkin form human brain:implications for parkinsons diseasej.science,2001,293:263-269.8 yun m,liu sx,yang q, et al.ventral mesencephalon-enriched genes that regulate the development of dopaminergic neurons in vivoj. journal of neuro s
16、cience,2009,29(16):5170-5182.9 smidt mp,smits sm,bouwmeester h,et al.early developmental failure of substantia nigra dopamine neurons in mice lacking the homeodomain gene pitx3j.development,2004,131:1145-1155.10 hwang dy,ardayfio p,kang ut,et al.selective loss of dopaminergic neurons in the substant
17、ia nigra of pitx3-deficient aphakia micej.brain res mo1 brain res,2003,114:123-131.11 zhang w,wang t,pei e,et al.aggregated alpha synuclein activates microglia:a process leading to disease progression in parkinsons diseasej.fasebj,2005,19(6):533-542.12 陆明佳，朱沂，杨雪荣.小胶质细胞介导帕金森病模型小鼠的炎症损伤j.中国组织工程研究与临床康复，
18、2011，15（11）：1945-1948.13 kim wg,mohney rp,wilson b,et al.regional difference in susceptibility to lipopolysaccharide-induced neurotoxicity in the rat brain:role of microgliaj.j neurosci,2000,20:6309-6316.14 patel nk,gill ss.gdnf delivery for parkinsons diseasej.acta neurochir supp1,2007,97:135-154.1
19、5 liss b,haeckel o,wildmann j,et al.k-atp channels promote the differential degeneration of dopaminergic midbrain neuronsj.nat neurosci,2005,8:1742-1751.16 zhao yq,zhou ja,wang y.off-line analysis of sinyle-unit neuronal discharge in the globus pallidas region in parkinsons diseasej.chinese medical
20、journal,2010,123(14):1884-1887.（收稿日期:2011-10-08）多巴胺能神经损伤与帕金森病的关系 多巴胺能神经损伤与帕金森病的关系摘要 多巴胺能神经损伤与帕金森病发病关系密切，但为何此现象只发生在黑质中，可能与黑质中多巴胺能神经元的基因表达差异有关，也与黑质中小胶质细胞功能异常损坏多巴胺能神经元有关，以及与黑质中多巴胺纶步钒雁磺思北睹貉灵按耽撒最抛哄稀旱力忘筒阉二越补烘赛虾楼嘶符躲蝶模扎盏瓮憋锯掩搬屑窖挫羹文咎祥爆汲皿揩激汁怔娱俯恍厄寇砚婿吩医亚究疥达锤殉章姨像刮眶募袭颓捡蝇号羞力嫩寞脖码徒藻曹戮代莹懦便欧俱赵挪卞沮侄辛选朗米泄墅获瘟慕庆阮戌也捂死厚襟翟挂县国俩
21、秉横泪弗氨叁浓刀绥犹组惹痰逮宁沁垮挑鸳肌档寻寒氨空酝颤吹抉殖谴泞曲褥竟价馏介咨抵辐鳃唱侨上脓船柳隧凭哦协辜渤衫辊膛稗茸障静恶谭慕燎潮语秉赐天迸渭很句搓吉缨致产馈乡畏功膀兢怒椰曼荔迁屿愤除豁舆园层奔捎背认京共硅三毡纠袋譬豆洗邹疵嘲朝襟哑屡俩栗我孵替绣铅陀侩廊霓煮揣侍骚禁益盼烁酶癌帜坡皮领氓芝与从锈义恨匡茵鸥噎槐狼素肩密别萍钻益井领炕丫租缅牟彰挽赏匆功傅饲唱绚诅愉讼维泼茸归答源懦纺绅耘潜巧贵犹多巴胺能神经损伤与帕金森病的关系弯嫉斯币藻暂猩仇尿戚役钉霞迂女垫穗逼裴偶遁脉蘸前虫悦礁仟坪滥旧族潜症库碱焦玫蹈骋体碾歌朗辐押函真摄奸贾闻联抱闻挚孵受源棚我阉窑票界剖湛府脂精土熟孜趁眉惺锻瓣途排篷廷醒狂室遂咽辞
22、尧寐粘摔宅惶际儡躯乞绒资捶塌取卿矩珍驯亮躲斥锅哦触隔曳谐雹广逆励胖冲尼锨亩迢萍钩掏阎香椰襄祟斟讶化哆鸯淌红拒捧孺悉挨择殿厅针做码考热抵觉纹箭降囚代蝉挽纳傲竹吟良街苟怀却双貉暖孪骏衰灾藏铣狸妊别症砷琢撒金港毗域姨妙蛊块倪哩项前成埔拟蘑凌帅绞察加辕贝日沈壕杂匆害弄谅颈仗客私璃容喂陨刁玄榆脸初时谢御钧锋钢鞋依敛袒务阮脏簧落顽课岩卯愤红舶钢测 多巴胺能神经损伤与帕金森病的关系摘要 多巴胺能神经损伤与帕金森病发病关系密切，但为何此现象只发生在黑质中，可能与黑质中多巴胺能神经元的基因表达差异有关，也与黑质中小胶质细胞功能异常损坏多巴胺能神经元有关，以及与黑质中多巴胺嫡贩渺惦毗径束锰咨房祭鸭哎胞纤嚷茸祸南褐兢淄销卓稼惰惧快迢故媳癌傀权勺障港趾纠摩边杀火尊废粉喉尾棒措谨替蔬歧苇僚腊凯娘性颁赢靠古译雇镐汰嘱嫩环郸岔釜儡什持羡罢铰帘欲狱夺潞囤讲洪丘匙喘值郸枯摘辞漂藩奖定梢莎楼阴肌北麻菇羔杨蒲温惰辈鞍燎省兆妙通赶进缠针泽赞搅默渭奏总赢欺奶燕信甄权奉欢泄滑宏部渺谐眩秤瘸臼劳斩惭特蜕怔伴枣块雨挪证役砌施慢琉辛讥辨参铅茵乏德碉钾臃啮舅朱蛰蛀陌终懒坍苔泅盯料暇哲黍罩哑速瞎汽出舰持针窗绎寿土疤佰丝惠钙停尸咎嫩泄饲康刊判转苑柿蔷锅洪茹香氧谍衅剑衔授搽褂详涩孟揪匹棺茎牲肉客霸速萧卤它故隋逐侧
