1、生物制药从第一家生物技术制药公司的成立(1971)到2004年，生物技术制造工业已走完 33年的路程，全球研制中的生物技术药物共有多种，进入临床试 验的余种，已投放市场的约种，预计年内投放市场的药物将达到种以上。生物药品已广泛应用于治疗癌症、多发性硬化症、贫血、发育不 良、糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、囊性纤维变性和一些罕见的遗传性疾病。已经上市的生物药品一般分为三大类：即：重组的治疗用蛋白质，重组疫苗和诊断 或治疗用的单克隆抗体(Mabs)。 2000年以来，我国相继出台了一系列相关政策，对医药行业未来几年的发展指出了明确的战略性发展方向，生物制药业面临良好的发展机遇，真正立足于生 物制药
2、业并有一定高技术产品支持的医药企业已表现出良好的增长趋势。预计在今后几年，我国生物制药业将会保持20-30% 的年增长率，到2005年生物制 药业的市场销售额将达到 130-150亿元，利润将达到40-48亿元。与发达国家相比，虽然国内生物医药技术仍存在明显的差距，但生物医药业无疑正处在 加速上升阶段，市场潜力巨大。目前，中国国内已将生物医药产业作为经济中的重点建设行业和高新技术中的支柱产业来发展，在一些科技发达或经济发达的地区建立了国家级生物医药产业基 地，比如上海浦东生物医药开发基地，广东中山健康产业基地等，在深圳、上海、长春、厦门、杭州等地，一些生物技术骨干企业已经迅速崛起。我国生物制药
3、产业 虽然发展较快，但也存在严重的问题，如资金投入少，研制开发力量薄弱，技术创新落后；在药品开发与生产上重复建设现象严重；力量分散，企业规模小，整体生 产现代化水平不高，设备落后；市场开发理念失常，缺乏品牌意识；企业管理相对滞后，技术兼经营性人才匮乏；企业相互之间缺乏交流和合作。 为了帮助大家比较全面地了解这一领域，我们编辑、整理了一组材料，供大家学习、参考。第一课、 知识融合推动生物医药产业发展被誉为 “朝阳工业” 的生物医药产业，已成为众多投资者与企业家特别关注的热门领域之一。有识之士竞相投资兴办药厂，通过采取购买具有知识产权的高附加值产品、参 与生物医药产品的前期科学研究等举措，以求获取
4、企业的持续快速发展。然而面对竞争强手的挑战，其经营者必须具有战略家的眼光，将企业的发展与当前科学技术 的发展相融合，探索企业长期稳定发展的道路。融合五大新技术近年来高新技术的迅猛发展与应用，给医药研究与生产领域带来了一系列近乎革命的变化，传统的研究思想与技术已远远难以满足企业的需求，高新技术已成为日常科研、生产的常规手段。与计算机技术的融合。在药物分子设计、分子结构优化等方面，应用计算机分子模拟技术和理论化学计算方法研究药物的作用机理，进而采用计算机辅助药物设计方 法设计新的高效、低毒药物分子，极大地提高了科研速度与成功率。在有效化学成分的发现过程中，应用计算机辅助筛选新技术、已知结构模拟技术
5、、立体结构对接 技术、分子量能量计算、分子相互作用力预测等手段，寻找能与特定药物作用靶点有效结合的分子结构作为研究对象，使科研工作的针对性大大提高。与生物芯片技术的融合。随着人类基因组的研究进展，生物芯片技术在各领域中的应用逐渐成为可能。已有的生物芯片包括基因芯片、蛋白芯片、细胞芯片、组织芯 片以及其他多种由生物材料制成的信息芯片。目前生物芯片主要应用于疾病的分析与基础研究，随着这项技术的不断成熟，在基因药物的研究、疾病预防与治疗等方 面必定具有广泛的应用前景。与组合化学合成技术的融合。组合化学是采用适当的化学方法，在特定的分子母核上加入不同的基团，在同样条件下产生大量的新化合物。组合化学技术
6、的发展为药物的发现提供了大量的化合物，扩大了药物发现的范围，提高了成功的可能性。与纳米技术的融合。纳米技术在生物医药方面的应用可概括为：纳米药物载体、生物学分析、基因工程、矫正技术。其中纳米药物载体在医药研究中的应用最为广 泛，有关技术和临床应用已比较成熟。利用纳米科技将兼备生物降解性和生物相容性的聚合物制成的药物载体和微型器械，为疾病治疗、诊断、组织修复、人造器官 等方面带来了新的突破。采用纳米材料或纳米磁性技术作为载体的靶向药物制剂已经在癌症的治疗中成为现实。纳米技术在生物大分子物质装配中的应用使我们可以 改变细胞表面层的蛋白晶格，在疾病诊断、免疫疫苗、仿生学和分子生物学技术中有重大的应用
7、价值。与高通量筛选技术的融合。药物发现是药物研究的基础，药物筛选就是对有可能作为药物使用的物质进行药理学和生理学的价值评价，进而发现药物。增加筛选速度 和规模是提高药物发现数量和质量的前提。高通量筛选技术结合了分子药理学、分子生物学、细胞生物学、人类基因组学和分子病理学的发展，应用分子水平和细胞 水平的研究方法探讨药物的作用，增加了药物筛选的手段，使我们可以不完全依赖动物实验来评价药物。在样品用量和实验体系极大缩小的同时，大规模地进行药物 筛选。 融合知识产权保护面对医药市场日益激烈的竞争，创新是我国医药产业的最终出路，而创新必须与知识产权保护相结合，才能巩固自身市场，保障规模效益再创新的良性
8、循环。技 术壁垒、技术标准壁垒、知识产权保护将是加强产业竞争力的重要手段。知识产权不应该是权宜之计，而应是企业战略的重要组成部分，企业在与知识产权保护手段 的融合中需要注意以下四点： 一是新医药产品的知识产权保护。在新产品的研究过程中，应当根据进展情况，选择适当时机提交专利申请。研制完成后，凡是具备专利申请条件的应及时提交申请，如化合物专利、用途专利等。对已有的化合物专利，应尽量取得相关的从属专利。二是已有药品的知识产权保护。创新不仅限于品种创新，已知产品的新用途、新质量指标、新的外观包装均可申请专利保护。仅从外观专利而言，就可以是药品本身 的色彩、形状、图案或其组合，也可以是直接与药品接触的
9、内包装的色彩、形状、图案或其组合，还可以是外内包装的色彩、形状、图案或其组合。此外，企业还可 以对产品外形的构造依据专利法申请实用新型专利保护。三是充分利用多种手段保护知识产权。如对中药的知识产权保护以国家行政保护为主流措施，但这种保护不具有排他权。由于专利审批耗时长达数年，中药专利很容易在公开阶段被他人模仿并取得行政保护。 最后是必须注意防止企业员工流动对知识产权造成的损失。当然，与国际巨头相比，我国生物医药产业无论资本实力、研发能力还是市场控制力都差距悬殊，更缺乏能够参与国际竞争的重拳品种。因此，我们必须准确定位， 加快进行产业调整。在初始阶段，可通过国企改革和重组实现规模经济，也可考虑发
10、挥自身优势，选择有利项目，积极主动参与跨国公司的结构调整。总之，医药企 业要融合各类先进知识，跟踪科学发展的前沿技术，努力提高企业的竞争力。文献来源：中国科学技术信息研究所第二课、 生物制药技术： “物以稀为贵”生物制药技术因为技术难度大，科技含量高，研发困难，不易仿制和产业 化，技术成果相对较少，所占比例不足技术交易的，但又因其产业成果的高科技含量能带来巨大的社会经济效益，好的生物制药技术项目一直是技术市场不可多 得的“珍宝”，但由于缺乏自主知识产权等因素，交易并不活跃。品种少 交易少 价格高据统计，年月年月，我国共有个批准文号的生物制品进行了补充申请，但涉及的主要品种都是重组人干扰素、重组
11、人红细胞生成 素、重组人粒细胞集落刺激因子、重组人白细胞介素、重组人生长激素等仅有的几种。申报新药临床研究的有个，涉及的主要品种只有以下几个：流行性感冒 病毒裂解疫苗、注射用重组瑞替普酶（） 、重组人干扰素 。拿到申请新药证书及生产批件的有个批准文号，但包含的主要品种只有人神经生长因 子、重组人碱性成纤维细胞生长因子、重组人白介素、重组人白细胞介素和重组人肿瘤坏死因子等几种。可见，目前我国生物制药技术申报貌似 “活跃”，实际上完全创新技术很少。 由于缺乏自主知识产权，受技术条件等各种因素影响，我国生物技术市场交易也不活跃，但由于生物技术新药研发的技术要求较高、研发经费较高，所以，单项生物 技术
12、新药的技术转让价格相对较高。据中国医药科技成果转化中心主任芮国忠介绍，国内一个生物新药临床批件的技术转让价格大约为万万元人 民币，新药证书的转让价格大约为万万元人民币。而欧美一个生物制品在我国的专利许可价格一般为万万美元之间。 产业化与全球差距拉大在我国，生物技术被片面的理解为基因治疗、基因药物或多肽、蛋白质药物等概念，由生命科学和生物技术的发展引起的制药领域经营及科学模式的改变，在我国仍未能得到重视，芮国忠总结了生物技术新药的研发和技术产业化主要的种模式：模式一：政府主导型。这种模式是由政府作为主要力量整合或重组技术、资金和人才 等资源，协助组建生物制药公司，从而对一些有前景的项目进行研发并
13、实现产业化。起源技术一般是高校或政府下属的研究院所的技术成果。这些成果以技术转让或 技术入股的方式为企业所拥有，而政府也可以根据需要直接将一些生物技术的研究中心与现代企业管理制度相结合，形成企业与研究所两套机构并存的特殊组织结 构。模式二：自主成长型。这种模式是指产业中的企业从风险企业起步，依靠自有核心技术，经历封闭公司、公众公司等阶段发展起来。在上海市生物制药产业中， “海归”派和科研院所专家的创业是自主成长型模式的典型。这种模式的技术来源一般是创业者通过多年研究获得的技术成果，大多拥有自主知识产权。 模式三：转化型。这种模式是指一些传统制药公司或非制药行业公司，为了寻找新的成长空间，通过投
14、资或技术引进方式进入生物制药行业。其对应的技术来源 呈多样化，可以通过技术模仿、技术引进、并购生物技术公司等多种渠道获得。由于我国医药生物技术成果缺乏自主知识产权，而目前我国生物制药公司中技术和产业发展比较成熟的也仅有北京天坛生物、深圳康泰生物、深圳科兴、长春金 赛等少数几家企业，产业规模较小；而一些传统型的制药企业由于受技术条件等影响而难以迅速进入生物制药领域。研发和技术产业化的种模式到年初为止，全球研制中的生物技术药物共有多种，进入临床试验的余种，已投放市场的约种，预计年内投放市场的药物 种以上。以上多种药物中，与免疫学相关，与肿瘤相关。相比之下，截至目前，我国只有个生物技术药品投入市场，
15、十余种生物技 术新药正处于临床试验阶段，另有多种基因工程药物处于研发阶段。与发达国家相比，我国生物技术实验室技术差距不大，但在产业化方面与世界的差距正在逐 渐加大：当世界有多种畅销生物药时，我国能生产种；而现在世界上有多种时，我国却只能生产多种。芮国忠分析认为，造成如此大差距的原因主要有以下几点：第一，我国生物制药产业链的技术水平发展不够均衡，有些技术产业化所需的工艺和设备达不到标 准；第二，产业内企业决策层的产业化意识还不够强，管理层对生物技术产业化的经验不够丰富；第三，由于缺乏对高投入、高风险的回报机制，所以对生物技术领 域比较陌生的传统制药企业进入制药领域的信心不足；第四，目前我国在生物
16、制药领域内专利的占有量比较低，仍以仿制生产为主，缺乏竞争能力；第五，我国生物 制药技术下游工程技术的发展落后于生物技术的发展，不能满足生物技术产品工业生产的需要。可见，我国国内生物制药产业化还没真正形成气候。文献来源: 中国医药网第三课、 生物制药产业分析报告现代生物技术 (生物工程 )是指对生物有机体在分子、细胞或个体水平上通过一定的技术手段进行设计操作，为达到目的和需要，以改良物种质量和生命大分子特性或生产特殊用 途的生命大分子物质等。包括基因工程、细胞工程、媒工程、发酵工程，其中基因工程为核心技术。由于生物技术将会为解决人类面临的重大问题如粮食、健康、环 境、能源等开辟广阔的前景，它与计
17、算器微电子技术、新材料、新能源、航天技术等被列为高科技，被认为是21世纪科学技术的核心。目前生物技术最活跃的应用 领域是生物医药行业，生物制药被投资者认为是成长性最高的产业之一。世界各大医药企业瞄准目标，纷纷投入巨额资金，开发生物药品，展开了面向21世纪的空 前激烈竞争。一、 生物制药行业特点：（一）行业进入壁垒高：1、高技术：主要表现在高知识层次人才和高新技术方面。生物制药是一种知识密 集，技术含量高，多学科高度综合互相渗透的新兴产业。以基因工程药物为例，上游技术 (即工程菌的构建)涉及到目的基因的合成、纯化、测序；基因的克隆、导入；工程菌的培养及筛选；下游技术涉及到目标蛋白的纯化及工艺放大
18、，产品质量的检测 及保证；药物的申报要求极为严格，包括临床实验及申报文件的编制等。2、高投入：生物制药是一个投入相当大的产业，主要用于新产品的研究开发及医药 厂房和设备仪器方面。美国 93年对生物工程业的开发投资约40亿美元，94年达到77亿美元，96年研究经费为79亿美元，并从股市增资45亿美元，97年风险资本投资者又向美国 新的生物技术公司投入10亿美元以上。通常，一个新药的开发生产，有55%的工时用于研发，10% 用于销售，19%用于生产还有其它。一个基因工程新药的 开发费用平均需要1-3 亿美元，并随新药开发难度的增加而增加(目前有的还高达 6亿美元) 。显然，雄厚的资金是生物制药开发
19、成功的必要保障。另外，生物制 药对医药厂房和设备仪器要求很高，且属于一次性投入，这又需一大笔资金。在中国国内，由于大多生物药物都属仿制，因此研发费用就很低。3、政府直接干预：药品作为一类直接涉及人民健康的特殊商品，其开发、生产、定价、销售、进出口等均受到严格的特殊法律的规范、控制和管理，没有药证和生产许可证、 GMP 等规范认证的药品和企业不能合法进入医药市场。（二）长周期：生物药品从开始研制到最终转化为产品要经过很多环节：试验室研究阶 段、中试生产阶段、临床试验阶段 (I、II 、III 期) 、规模化生产阶段、市场商品化阶段以及监督每个环节的严格复杂的药政审批程序，而且产品培养和市场培养较
20、难；所以开发一种新药周期 较长，一般需要8-10年、甚至10-12年的时间。（三）高风险：生物医药产品的开发孕育着较大的不确定风险。产品开发风险：研制开 发的任何一个环节都很关键，一节败下将前功尽弃，并且某些药物具有 “两重性 “，可能会在使用过程中出现不良反应而需要评价；一般来讲，一个生物工程药品的成功率仅有5-10%。 市场竞争风险：“抢注新药证书、抢占市场占有率 “是开发技术转化为产品时的关键，也是不同开发商激烈竞争的目标，若被别人优先拿到药证或抢占市场，则全盘 落空，尤其是国外产品的冲击长期来看在所难免。（四）高收益：生物工程药物的利润回报率很高。一种新生物药品一般上市后 2-3年即可
21、收回所有投资，尤其是拥有新产品、专利产品的企业，一旦开发成功便会形成技术垄断优势，利润回报能高达10倍以上。美国 Amgen 公司 1989年推出的促红细胞生成素(EPO)和1991年推出的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在1997年的销售额已分别超过和接近20亿美元。仅仅是 一个人体肥胖相关基因的克隆，便可以2千万美元的身价卖给 Amgen 公司，且随该基因的临床应用，Amgen 将为之继续投资8千万美元；一旦开发成功投放 市场，将获暴利。二、中国国内生物制药业的发展现状与前景：1983年国家科委建立了生物工程开发中心，“七五“ 期间又投资成 立了基因工程药物、生物制品和疫苗等3个研究开发中
22、心，专门从事生物工程产品的研究开发，并有计划地实施产业化；1993年生物工程学会的建立和中国国内 最大的基因工程生产企业-深圳科兴生物制品有限公司在深圳的落成，标志着中国国内已具有一定的生物技术产品研究开发和生产能力，已掌握了最新的基因工程 技术和下游生产纯化技术等。国家科委“九五“ 期间特别制定了“1035计划 “，用以切实推动新药的研制与开发： “10“即研究开发出10个创新药物、10 个首次上市的新药、10个基因工程药物；“35“即5个新药筛选中心、 5个 GLP(实验室质量规范)中心以及5个 GCP(临床试验质量规范)中心。据不完 全统计，中国国内目前有 300多家单位从事生物工程研究
23、，有200余家现代生物医药企业，50多家生物工程技术开发公司，其中有30余家已投入生产。目前，中国国内已将生物医药产业作为经济中的重点建设行业和高新技 术中的支柱产业来发展，在一些科技发达或经济发达的地区建立了国家级生物医药产业基地，比如上海浦东生物医药开发基地，广东中山健康产业基地等，在深圳、 上海、长春、厦门、杭州等地，一些生物技术骨干企业已经迅速崛起。中国国内生物医药产值 “八五“ 期间每年保持15.8%的增长速度，几乎是每四年翻一番。在未来的若干年内，中国国内生物医药的年平均增长率也将不低于12%，高于国家8% 的经济增长速度。中国生物工程产业的崛起必将成为21世纪国民经济的增长点。三
24、、中国国内当前生物制药产业开发的几大误区：由于受技术水平的限制 (基础研究、试验设备、人才队伍落后) 、投资风险意识的淡薄(资金投入不足、投资前期研究少，科研成果转化过程中存在着资金瓶颈效应) 、科研成果产业化存 在着较大的制度缺陷(尚未建立起适应于知识经济时代的融资体制、对高新技术保护不足等)，使得中国现有的生物医药企业多未形成专业化和规模经济，创造少、 引进多，随着“入关 “的临近，知识产权保护问题和国外产品的冲击将越来越严重。具体表现为：（一）对知识产权、专利制度的认识十分薄弱：主要表现在两个方面：1、不尊重别人的知识产权，仿制过多，创新不够：目前中国国内新药开发一般走 “国外组件、中国
25、国内组装“ 的道路，仿制或直接引进专利保护期外的产品。目前，中国国内已批准上市的基因工程药物中只有重组人 -1b 干扰素(rhu IFN -1b)、重组牛碱性成纤维细胞生长因子(r-bFGF)和重组链激 (r-sk)是国家 I 类新药，其余基因工程药物均仿制而来。2、缺乏对创新成果的知识产权保护意识和专利申报意识：从表面来看， “仿制“ 一改药物 “创新难度大、周期长、投资高、风险大“的“ 不足“，使中国国内“新药的研制 “低投入、低风险、高收益、短周期(国外研究一个新药要花费 8-10年的时间，平均花费3亿美元，而中国国内仿制一个新药仅需要几百万人民币，5-8年的时间) ；但事实上，新药开发
26、是制药产业的生命线，新药专利的 研制只要1-3年，一旦有了高价值的专利，所有投资的回报都可以在新药获准上市前通过出售该项专利获得(或将公司上市获得)而中国国内政府和科研人员对知 识产权保护和专利申报重视不够，使得大量的科研成果和遗传资源发生外流。（二）各自为政、重复现象严重：“投资少、见效快、收益高、风险低“ 的仿制道路，吸引着众多厂家 “ 趋名逐利、一哄而上或一哄而下“，违背了现代生物医药产业特别是创新药物的发展规律。据不完全统计，世界上最为畅销的几种药物在中国国内重复现象严重：干 扰素(IFN)，20多家；重组人生长激素(rhGH)，5家；促红细胞生成素(EPO)，生产企业已有六家，正待申
27、报的10多家并还有不少厂家准备投 入；粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，中国国内现只有杭州九源98年获准正式生产，另有35家正申报同种基因药物(仅此一项就浪费数十亿元) ；与 G- CSF 效果类同的粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)也有8家生产；白细胞介素-2(rhuIL-2)，仅是一种癌症辅助治疗药物，却批准了至 少9家的产品上市，结果导致该产品1997年陷入困境。可见，中国国内的新药开发工作缺乏重点和创新，缺乏综合协调作战的能力，重复开发现象普遍，造成了 资源的巨大浪费，并使同类产品竞相降价竞争、利润趋薄；而且，新药开发后继乏力，企业难以形成专利产品，所能获得的垄断性利润很少，
28、一旦产品更新换代或市 场出现变化，企业的生产将极为被动，根本无法适应竞争。（三）资金投入不足，产业化、规模化较小：目前中国国内各类生物医药公司 200多家，其中取得基因工程药物生产文号的约30家，1997年只有“深圳科兴 “和“沈阳三生“两家企业年销售额超过亿元；全中国所有生物技术药品的生 产规模和总销售额不及美国或日本的一家中等公司。企业小而散，生产水平低，单位成本高、利润摊薄、规模效益差、市场占有率低，因而受国外产品的冲击较大。中国国内在生物技术产品方面重科研轻开发 (研究开发领域中的“ 上游技术“与国际先进水平相比仅落后3-5年，但下游技术却至少相差 15年以上) ，各种环境条件不尽人意
29、，60%的投资用于附属配套工程，公用设施利用率低，固定资产周转率低。 文献来源：数字基因第四课、 我国生物医药产业现状及发展分析目前，生物医药行业发展越来越引人瞩目，再加上中国加入世界贸易组织 2年多来，全球化的市场日益真切地呈现在中国生物制药企业面前。生物制药企业如何有效参与竞争？生物产业能否成为中国经济新的增长点？这些问题已成为人们关注的焦点。 生物技术药品市场现状分析1997年全球生物技术药品市场约为150亿美元，之后每年保持着12%甚至更高的增长速度，2003年达到600亿美元，占同期世界药品市场总 销售额的10%以上。市场占有率较高的品种主要有 EPO(促红细胞生成素 )，占全球整个
30、生物技术市场的 28%，其次是重组人胰岛素占18% ，干扰素及集落 刺激因子各占15% ，生长激素占 11%，纤维蛋白溶酶原活化剂占4%，其他药品类占9%。目前，国际生物技术产业呈现如下特点：(1)投资热；(2)战略联盟日趋频繁；(3)生物技术新药不断出现；(4)RCetors 公司研制一种 TNF- 抗体用于治疗风湿性关 节炎，有效率达80%。Chiron 公司的 -干扰素用于治疗多发性硬化病。 La Jolla 公司研制的 LJP394用于治疗红斑狼疮已进入，期临床。LJP349是一种具有抗原决定簇基因的 DNA 片段，能与 细胞表面抗体结合。还 有的公司在应用基因疗法治疗糖尿病，如将胰岛
31、素基因导入患者的皮肤细胞，再将细胞注入人体，使工程细胞产生全程胰岛素供应。应用蛋白质工程技术构建融合蛋白，产生多种新型免疫活性分子，如 CH925是 IL-6/IL-2的融合蛋白，除具有 IL-6与 IL-2的活性外，还具 有促红系细胞形成活性。又如PLXY321是 GM-CSF/IL-3的融合蛋白，它对 IL-3受体具有更强亲和力，且具有 EPO 功能。2.4 冠心病美国有100万人死于冠心病，每年治疗费用高于1 170亿美元。今后10年，防治冠心病的药物将是制药工业的重要增长点。Centocors Reopro 公司应用单克隆抗体治疗冠心病的心绞痛和恢复心脏功能取得成功，这标志着一种新型冠
32、心病治疗药物的延生。Michigan 医学中心应用基因疗法去阻止冠脉栓塞也很有特色。基因组科学的建立与基因操作技术的日益成熟，使基因治疗与基因测序技术的商业化成为可能，正在达到未来治疗学的新高度。1995年美国在研的100个 临床研究项目中，有597个课题与基因转移有关。基因治疗用于治疗肿痛、肝炎、艾滋病、老年痴呆、帕金森氏症和遗传性疾病，如囊性纤维变性、镰刀型贫血、 血友病、风湿性关节炎、哮喘和高胆固醇血症等。估计到2000年基因治疗可形成70亿美元的收入，美国已有30多个基因治疗公司，如 NIH 与 Johns Hopkins 大学合作发现 P53肿瘤抑制基因不仅能抑制 DNA 复制，而且
33、也能刺激受损 DNA 修复。今后10年，基因治疗会形成一个大市场。转基因技术用于构造转基因植物和转基因动物，已逐渐进入产业阶段，用转基因绵羊生产蛋白酶抑制剂 ATT，用于治疗肺气肿和囊性纤维变性，已进入， 期临床，预计2001年上市。用转基因绵羊生产人乳铁蛋白，预计2000年可进入市场。将霍乱菌 B 蛋白基因转入马铃薯所得霍乱疫菌，每天食用 100g，7d 即可获得免疫力。大量的研究成果表明转基因动、植物将成为未来制药工业的另一个重要发展领域。3 下一个10年的热门药物生物技术生物技术药物的创新性正在进一步提高，1997年比1996年有关生物制药公司向 FDA申请的新化学实体(NCE)又增加了
34、两倍。在下个10年这些热 门技术可以促进更多新药的诞生，这也是生物技术在制药领域的研究热点。今后10年对生物技术药物的创新与发展具有重大影响的10大关键技术及正在开发的生 物药物品种类型7 ，见表3、表4。表3 10大热门生物技术技 术 新颖性 技 术 新颖性组合化学 成熟领域 前导物综合鉴定技术 新生技术药学基因组科学 发展领域 核糖酶 新生技术蛋白质工程 发展领域 抗体酶 新生技术基因治疗 发展领域 药物设计与人工智能 新生技术糖类治疗剂 发展领域 功能抗原 新生技术表4 正在研究开发的生物技术药物类型领 域 开发药物品种 领 域 开发药物品种单克隆体 78 人生长激素 5疫苗 62 组织
35、纤溶酶原激活剂 4基因治疗 28 凝血因子 3白介素 11 集落细胞刺激因子 3干扰素 10 促红细胞生成素 2生长因子 10 SOD 1重组可溶性受体 6 其他 56反义药物 6 总数 284重组药物的新剂型研究对生物技术制药工业的产业化也具有重大推动作用。尽管已有许多重组药物在临床广泛应用，但对它们的剂型研究却显得很不够。此外，这类药物在口服时存在生物利用度低，物理化学稳定性差，体内半衰期短等缺点，致使它们常常只能采用频繁地注射给药，其使用与保存也十分不便。通 过剂型改良可以克服这些缺点。对提高疗效，减少不良反应十分有效。应用可降解的多聚物将重组蛋白类药物制成缓释放微囊是一种有效的新剂型。
36、蛋白质稳定剂的 研究也促进了这类剂型的发展，如每月使用一次的人生长素长效制剂已进入临床。这种制剂的优点是剂量小，给药次数少，使原先难于商品化的品种进入工业化。常 见的缓释微囊剂型有固体制剂与液体制剂，见表55 。表5 重组人体治疗蛋白生物可降解制剂的稳定性A.蛋白质微囊液体剂型蛋白质 稳定策略 包封率/% 蛋白质释放-干扰素 蛋白质与海藻糖进行乳化 90 未报道生长激素 蛋白质与海藻糖进行乳化 9298 30d75%促红细胞生成素 羟丙基- 环状右旋糖苷和牛血清白蛋白 84 32d，40%神经生长因子 与羧甲基右旋苷和牛血清白 60 未报道蛋白进行乳化GM-CSF 无 未报道 生物活性蛋白释放
37、神经生长因子 与明胶一起乳化 未报道 免疫反应与生物活性释 放超过30d白间素-1 与牛血清白蛋白一起乳化 未报道 50%生物活性超过20d胰岛素 无 40 未报道大脑神经因子 与多聚物一起乳化 未报道 生物活性释放超过30天B.蛋白质微囊固体剂型蛋白质 稳定策略 包封率/% 蛋白质释放促红细胞生成素 蛋白质与(NH 4)2OS4复合冻干 100 99%神经生长因子 无 94 未报道-干扰素 与锌制成蛋白微囊复合物 未报道 免疫活性蛋白释放生长激素 蛋白与海藻糖、甘露醇 100 未报道生长激素 与锌制成蛋白微囊复合物 97 在28d，98%-干扰素 无 100 在体内5周50%生物活 性释放内
38、皮生长因子 无 100 在21d、93%转化生长因子- 蛋白与去矿物质的骨质和甘 露醇复合冻干 未报道 生物活性释放85%胰岛素 无 90 未报道白介素-2 与人血清白蛋白乳化 未报道 35d，回收生物活力100%总之，综合多学科的努力，通过新技术的创立可以大大拓宽发明新药的空间，增加发明新药的机遇与速度。因为这些手段可以寻找快速鉴定药物作用的靶，更有效地发现更多新的先导物化学实体，从而为发明新药提供更加广阔的前景。文献来源：http:/ 全球生物医药产业回顾与展望基 因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程代表了近年来全球现代生物技术的应用与发展，其中的生物技术成果集中应用于医药工业，用以开发特色
39、新药或对 传统医药进行改良，由此引起了医药工业的重大变革，也日益影响和改变着人们的生产和生活方式。作为生物工程研究开发和应用领域中十分活跃、进展迅速的生物 制药行业由此也成为与电子信息、新型材料、航天航空等并驾齐驱的热门产业。市场稳步增长到2003年10月，全球医药工业 发展中，医药市场年销售总额达430亿美元，成为各行业发展中增长最快的行业。其中生物医药产业在医药工业发展中所占的比例和增长份额越来越突出。上世纪 90年代以后，全球生物药品销售额以年均 30%的速度增长，这个速度大大高于全医药行业年均不到10%的增长速度。生物技术药品目前在全球药品市场中占到9% 。生物医药作为一个产业在发达国
40、家已 呈规模性发展。美国作为现代生物技术的发源地，生物技术市场资本总额超过400亿美元，市场销售逐年增长，1997年的销售额为60多亿美元，2001年 销售额超过100亿美元，2003年在过去基础上保持了平稳增长，年增长率大约在20以上。欧洲在发展生物药品方面也进展较快，据欧洲 Frost Sullivan 公司的最新市场研究报告估计，欧洲由于新产品的不断上市和适应症的增加，EPO、集落刺激因子、干扰素、人体胰岛素和人体生长素等领域的 生物技术派生市场规模由1995年的23.4亿美元增加到2002年的41.5亿美元。英、法、德、俄罗斯等国生物技术药品市场的发展，也显示出了良好的 成长性。产业规
41、模化发展目前，美国共有生物制药公司约1400家，其中形成规模生 产的有20 多家公司。日本在生物技术的开发上仅次于美国，目前共有生物制药公司约600家，而且不断加强世界市场的开拓，进入欧洲和亚洲市场。欧洲在生物技术的开发 上稍落后于日本，虽然近两年来欧洲在生物技术的投入和新公司成立的数量上急速增长，目前欧洲的生物制药公司约有 300 家，但还处于发展的初级阶段。R&D 投入呈集中态势目前，国际生物药品市场已呈现出投资热、战略联盟日趋频繁、新药不断出 现等特点。从 1992年至2002年的10年间，生物医药领域已经成为资本比拼的竞技场。从 R&D 费用来看，其所占销售收入的比例一直居高不下，保持
42、在15% 至20% 之间。费用则从1992年的11.5亿美元猛增到32.1亿美元，如果以广义的新药研发上市来统计，则单个新药研发上市的费用已从1976年的 0.54亿美元猛增到8.02亿美元，增长了将近40倍！其中2001年欧美在药物研发方面的投入高达451.84亿美元。日本目前已有65%的生物技术 公司从事于生物医药研究，日本麒麟公司生物医药方面的实践已走在了世界前列，新加坡政府开始巨资启动世界性生物医药科技园。医药产品研发呈现出区域性和研 发领域等方面的动态集中企业并购带来市场的重新洗牌根据美国著名咨询研究机构厄恩斯特扬公司发表的全球生物技术产业报告 分析表明，2002年，在世界股市不振的
43、情况下，全球生物技术产业仍然从风险投资公司、私人和股市募集了多亿美元资金，2003年，生物技术产业仍成为投资者 关注的热点，并通过跨国合作、兼并和剥离等方式，使全球范围内的生物技术公司得以成长壮大。促进全球医药生物技术公司之间的合作，这种发展架构出了生物 技术和医药两大产业之间有机结合的均势。2002年，全球最大的生物制药企业 AMGEN 宣布，拟将以160亿美元收购IMMUNEX 公司，这宗全球最具竞 争力的两家生物技术公司合并案，大大刺激了大型化学药品制造企业经营策略边缘化和与生物制药企业的结盟与战略重组。产业发展趋势展望基因工程、组织工程、干细胞工程、基因芯片、基因治疗等，任何一个新技术
44、的诞生均为生物医药的发展带来一场新的革命。并引起投资者、全球业界和各国政府的高度关注。展望未来，全球生物医药产业将呈现以下发展趋势。1.全球化发展趋势目前，大型生物技术公司和大型制药公司都将向全球扩张，目的是最大程度开发其产品市场和在全球范围内寻求最佳的研发伙伴。同时希望在不同的国家上市，以获得最大的投资。风险资本将在全球寻找新机遇。技术的研发通过互联网共享数据库和最新的生物技术信息。2.政府支持力度加大政府支持是生物技术发展的最重要因素之一。许多国家的政府都将 21世纪国家经济的发展希望寄托在生物技术。如新加坡政府，将计划在5年内投入17亿美元用于行业的建设，这一举措吸引了许多西方的生物和制
45、药公司重新部 署了研发和生产实施计划。在美国，国家卫生研究所(NIH)用于生物技术基础研究的预算在今后5年内要翻一番，达230亿美元，全国超过40个州政府颁布 新政策以鼓励科学研究的商业价值的实现。在欧洲，许多国家如法国、爱尔兰、芬兰和丹麦都调拨专款以扶持生物技术产业。3.市场前景十分广阔虽然生物技术药品目前在全球 1500亿美元的药品市场中仅占9%，但由于其能弥补化学药品的根本缺陷，具有成本低、成功率高、安全可靠等优点，使之有极强的生命力和成长性。未来市场前景广阔的药品将集中在以下 5个类别中：单克隆抗体、反义药物、基因治疗药物、可溶性蛋白质类药物和疫苗。其中单克隆抗体的市场需求最令人注目，
46、当前处于临床试验的各类单克隆抗体约 100个，大致占所有正在研制的生物技术药品数目的25%，目前全球单克隆抗体市场销售额已达到40亿美元。4.技术研究领域趋于集中国外生物医药的最新发展动向突出表现在克隆技术、用于治疗癌症的血管发生抑制因子技术、艾滋病疫苗、药物基因组学、人类基因组计划、基因治疗以及利用生物分子、细胞和遗传学过程生产药物和动植物变种的技术等方面。 从未来生物医药研究的热点来看，疫苗、单克隆抗体、重组人体蛋白、基因 治疗、细胞疗法和干扰素是研究与开发最为集中的领域。国际权威机构统计数据表明， 2002年全球治疗与诊断用抗体市场达到73亿美元，预计将以16.6%的速度增长，到2007年可达157亿美元。文献来源：生命经纬
