1、眼部给药新剂型赵玲 0743085096摘要：由于眼部生理结构复杂和诸多屏障的存在，许多药物对眼部疾病的治疗作用甚微。为了更好地使治疗药物进入眼内发挥疗效，眼部给药的途径也是药剂学研究的热点之一 。本文就近年来凝胶系统、胶粒系统、微粒系统、植入剂等眼用给药途径的研究进展作一综述。 关键词：眼部、给药、制剂、剂型、进展眼睛是人体最敏感的器官之一，因此，制剂学上对眼用制剂的要求并不亚于注射剂。现临床应用的剂型中以滴眼液为主，占上市产品的 70左右，其中 624为溶液型，87为混悬型；还有少量的软膏剂，占 174。与其它给药途径相比，眼部给药系统的研究进展十分缓慢，主要原因在于眼部高度的敏感性和独特
2、的生理功能，限制了很多眼部给药剂型的临床应用。综合近年来的文献报道，在胶粒系统、微粒系统、凝胶系统、眼部插入剂和植入剂、给药装置等领域的研究有较大进展，但亦存在很多问题，现简述如下。一、 眼部的给药屏障11 眼部结构眼部的生理结构可以分为前段和后段，眼的前段主要包括角膜、结膜、虹膜、房水、睫状体等结构，后段主要包括玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜等结构(图 1)。图 1 眼部结构和药 物分 布代谢途径 的示意图 1.2 给药屏障（1）泪液屏障眼部的生理屏障包括角膜和结膜屏障，血房水屏障，血视网膜屏障，其中角膜和视网膜为药物不易透过的屏障。泪液更新速率仅有 1 IxL min-1，多余的药液在数分钟
3、之内流人鼻泪管。 此外另一种药物清除方式为全身吸收 ，可直接通过结膜囊经局部毛细血管吸收或在溶液流人鼻腔后吸收。 一般而言 ，大部分小分子药物在数分钟内快速吸收进入全身循环。因此，药物在眼部的生物利用度往往小于 5 。（2）角膜和结膜屏障角膜屏障是由成熟的上皮细胞组成 ，它们由角膜的边缘向中心迁移 ，并到达角膜顶端。最顶端的角膜上皮细胞形成紧密连接，限制了细胞间的药物渗透。非角膜途径 中药物主要通过结膜和巩膜渗透进入眼内组织，结膜的上皮细胞较角膜易渗漏，表面积也较角膜大得多。但是此途径中药物较易从脉络膜的血流中快速消除。因此这一吸收机制曾被认为是无效的。（3）血眼屏障血眼屏障可以保护眼部免受血
4、管中异物的干扰 。 这一屏障有两部分 ：血房水屏障和血视网膜屏障。 血房水屏障由色素层中的上皮细胞组成。这一屏障阻止 了血浆蛋白进入房水 ，也限制了水溶性药物从血浆进入房水。但局部炎症可能破坏屏障的完整性，导致部分药物不受限制地分布到前房。 二、眼部给药新剂型2.1 胶粒系统和微粒系统胶粒载药系统主要包括乳剂、脂质体和纳米粒，它们能与角膜中的糖蛋白结合或反应形成药物储库，从而延缓释药；能增加药物的靶向作用，免受酶的降解，提高药物 的眼部生物利用度。其低粘度特性可以滴眼液的形式给药，病人易接受。（1） 乳剂主要是 O/W 型乳剂。O/W 型乳剂有缓释作用，对水溶性和水不溶性药物都有较高的载药能力
5、。现对微乳和亚微乳的研究较多，这类乳剂对将水溶性差的非甾体抗炎药制备成眼用制剂十分有利。Klang 等发现，将吲哚美辛制备成亚微乳，在眼内使用后，带正电荷的亚微乳比带负电荷的亚微乳浓度高，两者的铺展系数之比为 4：1。但乳剂的主要问题是无菌化标准、乳滴大小难以控制、长期稳定性差以及大量使用表面活性剂导致的毒性等。 （2） 脂质体脂质体的组成材料为磷脂双分子层膜 ，类似于生物膜，易与生物融合，促进药物对生物膜的穿透性，作为眼部给药系统时，跨角膜转运效率较高。通过不同的制备方法制成的脂质体粒径在 0.025.00um 之间，滴入眼部无异物感，不影响眼睛的正常生理功能。 闪烁技术显示，阳离子型脂质体
6、能与带负电的角膜上皮相结合，显著提高眼前房的药物浓度。这对于治疗眼部的感染如虹膜炎、脉络膜炎等有很好的疗效，亦可应用于局部麻醉药的包裹，能明显延长麻醉时间，有利于手术的进行。为提高制剂在角膜的滞留时间，可采用具有生物粘附性天然高分子材料作为载体(如壳聚糖、环糊精等) ；也可用粘附性材料对 脂质体进行包衣 (如 Carbopol 934P)。 但脂质体的最大问题在于载药量低,稳定性差工业化大生产成本高，无菌化困难。且单纯的脂质体在眼部的滞留时间仍然很短。 (3) 纳米粒用生物粘附性材料制备药物的纳米粒或纳米囊(101000nm)用于眼部后，其粒子滞留于眼穹窿处，被包封的药物可以合适的速度释放，极
7、大地提高了药物在眼内的滞留时间。Roberta 等发现与市售的滴眼液 Tobral 相比，妥布霉素与豆磷脂(Epiku ton 200)制备成的固体脂质纳米粒，Cmax 增加了 1.5 倍，Tmax 增加 8 倍 ，AUC 增加 4 倍，其药效维持时间也从 1 h 增加到 6 h。Angela 等用凝聚法制备了壳聚糖与环孢菌素 (CyA) 的纳米粒(293 啪 )混悬液，给药 48 h 后依然能在眼球内部检测到有效治疗的药物浓度。有人认为药物包裹纳米囊在油核中，更易渗透进入眼组织，因而效果优于纳米粒。纳米粒的应用与脂质体一样，也依然存在稳定性差和无菌化难以及成本高等难点，此外，还存在粒径和药物
8、释放速度难控制的问题。 （4）微粒系统当药物微球滴入眼内后，若粒子能滞留在眼穹隆中则更适于缓、控释。制剂学上对粒径控制要求较高 ，否则会有异物感、沙砾感。制备微球要求所用的聚合物应具备生物可降解、生物黏附和生物相容等特性，常用的有聚乳酸(P )、聚乳酸乙交酯丙交酯共聚物(P H ) 、壳聚糖、海藻酸、明胶、白蛋白等。已有甲泼尼龙与透明质酸乙酯、毛果芸香碱白蛋白、阿昔洛韦壳聚糖等眼用药物微球的报道。悬浮于甲基纤维素中的胶原和鲸蜡基醇(Lacrisomes)及加入抗生素或环孢菌素的类似微粒系统(CoUasomes)可用来代替胶原蛋白罩以及玻璃体内注射剂，能有效传递水溶性药物分子，病人耐受性好。微粒
9、可混悬在介质中，也可用作滴眼液或眼内注射。但无菌微球的大生产较困难，成本高。美国的抗青光眼产品Betoptics(离子交换树脂型的微粒制剂) 已上市，国内环丙沙星缓释微粒制剂已进入临床试验。2.2 凝胶系统（1）生物粘附型凝胶 一般以生物粘附性高分子材料为载体，此类高分子材料一般含有大量亲水基团，能增加制剂的粘度，延长药物的滞留时间，提高生物利用度。使用的高分子材料通常有羟丙纤维素(H PC)、聚丙烯酸类(PAA)、聚乙烯醇(PVA)、高分子量 PEG、聚半乳糖醛酸(PLA)、木质葡聚糖(xyloglucan)、葡聚糖(Dextrans)等。实验证实，PVA 凝胶与眼膏剂相比，能够明显提高托吡
10、卡胺(tropicam ide)的生物利用度；但是由于它的粘度大，可引起眼部不适，并且水溶性药物很容易扩散出，剂量不易掌握。0echsner 等将两种或多种聚合物联合应用，提高了药物的粘附性而降低粘度。目前，聚丙烯酸与聚乙烯吡咯烷酮(PAAPVP)联合制成的凝胶已用于治疗干眼症。 （2）在位形成凝胶 以滴眼液形式滴入眼穹隆，在生理条件下凝胶转变为粘弹性胶体。大致分为温度敏感型、pH 敏感型、离子敏感型和混合型。 温度敏感型： 温度敏感形凝胶的形成机制有多种，一般是由于温度改变后氢键或疏水作用的改变而导致聚合物的物理状态发生改变。 冷藏或室温下为溶液状态，当温度升到 33 37 即形成凝胶。pH
11、 敏感型溶液：在 pH005) ，而组 3 艾叶和苦参复方制剂组杀虫时间明显高于平均杀虫时间(P001) 。结论：丁香、苍耳子；蒲公英、荆芥；黄柏、佛手柑等复方制剂对眼部蠕形螨的体外杀虫效果与单味药相比并无增效作用。艾叶、苦参复方制剂配伍对眼部蠕形螨体外杀虫有拮抗作用。2.6 一种眼部氧雾化给药法一般常规滴眼治疗时药物在结膜囊分布浓度低，作用时间不长、而且吸收较慢，渗透性差。根据氧气雾化原理，采用雾化仪，将 10ml 药液放人雾化仪中特定的容器中，利用氧气的压力，使药物形成雾化分子，经眼罩输送人眼。治疗时，患者睁开双眼，雾化药物可与眼结膜、角膜、皮肤直接接触持续 15min，使药物不断雾化渗入
12、眼部，每日 1- 2 次，57 天为 l 疗程，也可根据病情适当延长。药物的选择根据病种而定，如生理盐水或高渗葡萄糖加安妥碘、地塞米松；血栓通；鱼庭草、庆大毒素；维生素 C，润舒等。多采用三联用药。氧雾化眼罩治疗时， 氧气的输人加速眼部新陈代谢，改善组织营养。同时氧雾化眼罩的保湿作用，可以保护角膜营养，促进组织修复。氧雾化眼罩治疗具有改善眼组织低氧状态和血液循环，抑制细菌生长，促进溃疡愈合作用。 三、展望制备稳定、高效、方便的眼用制剂一直是临床所追求的目标，虽然在实验室研究阶段，很多材料和制剂都表现出很好的效果，但最终能应用于临床并为临床所接受的很少。其主要原因是制剂的稳定性差、无菌化困难，不
13、利于工业化生产；且有些剂型应用不便，不易为病人所接受(如插入剂和植入剂 )。综合近年来眼部给药的研究状况，还有很多问题有待解决：(1)在保证眼组织不受损害的前提下如何增加药物的吸收；(2) 如何在常规剂量下促进药物于眼后段的输送；(3)如何有效地制备大分子和多肽类药物的眼用制剂； (4)如何在不损伤眼组织的前提下监测药物在眼内的转运和消除的模式。因此，对结合型技术、辅料、给药装置、眼部药动学以及促进蛋白多肽类药物的眼内给药等方面尚待进一步的探索。参考文献：1、 吕慧侠 周建平 眼部给药系统的研究进展 中国现代药物应用2009.6;2、 芦山 肖学成 眼部给药研究进展 亚太传统医药2009.5（
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