1、Negishi 偶联反应偶联反应，也写作偶合反应或耦联反应，是两个化学实体（或单位）结合生成一个分子的有机化学反应。狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳-碳键形成反应，根据类型的不同，又可分为交叉偶联和自身偶联反应。 在偶联反应中有一类重要的反应，RM（R = 有机片段, M = 主基团中心）与 RX 的有机卤素化合物反应，形成具有新 碳-碳键的产物 R-R。 1 由于在偶联反应的突出贡献，根岸英一、铃木章与 理查德赫克共同被授予了 2010 年度诺贝尔化学奖。 2偶联反应大体可分为两种类型： 交叉偶联反应：两种不同的片段连接成一个分子，如：溴苯 (PhBr)与氯乙烯形成苯乙烯(PhCH=C
2、H 2)。 自身偶联反应：相同的两个片段形成一个分子，如：碘苯 (PhI)自身形成 联苯 (Ph-Ph)。反应机理偶联反应的反应机理通常起始于有机卤代烃和催化剂的氧化加成。第二步则是另一分子与其发生金属交换，即将两个待偶联的分子接于同一金属中心上。最后一步是还原消除，即两个待偶联的分子结合在一起形成新分子并再生催化剂。不饱和的有机基团通常易于发生偶联，这是由于它们在加合一步速度更快。中间体通常不倾向发生 -氢消除反应。 3在一项计算化学研究中表明，不饱和有机基团更易于在金属中心上发生偶联反应。 4还原消除的速率高低如下：乙烯基乙烯基 苯基苯基 炔基炔基 烷基烷基不对称的 R-R形式偶联反应，其
3、活化能垒与反应能量与相应的对称偶联反应R-R 与 R-R的平均值相近，如：乙烯基乙烯基 乙烯基烷基 烷基烷基。另一种假说认为，在水溶液当中的偶联反应其实是通过自由基机理进行，而不是金属参与机理。催化剂偶联反应中最常用的金属催化剂是钯催化剂，有时也使用镍与铜催化剂。钯催化剂当中常用的如： 四(三苯基膦)钯等。钯催化的有机反应有许多优点，如：官能团的耐受性强，有机钯化合物对于水和空气的低敏感性。如下一些关于钴催化的偶联反应的综述，钯和镍介导的反应以及它们的应用离去基团离去基团 X 在有机偶联反应中，常常为溴、碘或三氟甲磺酰基。较理想的离去基团为氯，因有机氯化合物相对其他的这些离去基团更廉价易得。与
4、之反应的有机金属化合物还有锡、锌或硼。操作条件虽然大多的偶联反应所涉及的试剂都对于水和空气极其敏感，但不可认为所有的有机偶联反应需要绝对的无水无氧条件。有些有机钯介导的反应就可在水溶液中，使用三苯基膦和硫酸制备的磺化膦试剂进行反应。 15 总体来讲，空气中的氧气能够影响偶联反应，这是因为大多这类反应都是通过不饱和金属络合物发生反应，而这些络合物都不满足 18 共价电子的稳定结构。根岸偶联反应（Negishi coupling）是一个有机反应。反应中，有机锌试剂与卤代烃在镍或钯的配合物的催化下发生偶联，生成一根新的碳碳键 12：其中， 卤素 X 可以是氯、溴或碘，也可以是其它的基团，如三氟甲磺酰
5、基或乙酰氧基，而基团 R 则可以是烯基、芳基、烯丙基、炔基或炔丙基（英语：propargyl）； 卤素 X同样可以是氯、溴或碘，R则可以是烯基、芳基、烯丙基或者烷基； 催化剂中的金属 M 可以是镍或者钯； 配体 L 可以是三苯基膦，dppe，BINAP 或者 双(二苯基膦)丁烷（英语：chiraphos）。用含钯催化剂时，通常产率较高，对官能团的耐受性也比较好。反应以日本化学家根岸英一命名，根岸凭借此贡献得到了 2010 年诺贝尔化学奖反应机理在这个反应中具有催化活性的是零价的金属（M 0）。反应整体上经过了卤代烃对金属的氧化加成、金属转移（英语：transmetalation）与还原消除这三
6、步：卤化烃基锌与二烃基锌都可以作为反应物。对模型化合物的研究发现，在金属转移一步中，前者会生成顺式的络合物从而能很快地发生还原消除的后续步骤，生成产物。而后者则会生成反式的络合物，必须经过缓慢的顺反异构体异构化过程 3。编辑 最新进展Negishi 偶联反应在最近的多个合成中有应用，包括从 2-溴吡啶合成 2,2-联吡啶（所用的催化剂为 四(三苯基膦)合钯(0)（英语：tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)） 4，从邻甲苯基氯化锌和邻位取代的碘苯（仍以四(三苯基膦)合钯(0)作催化剂）合成联苯衍生物 5，以及从 1-癸炔与(Z)-1-碘-1-己烯合成
7、5,7-十六碳二烯 6。Negishi 偶联还用于 六(二茂铁)苯的合成，如下式所示 7：这个反应用六碘苯与双(二茂铁)锌为原料，以 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（英语：tris(dibenzylideneactone)dipalladium(0)）作催化剂，在四氢呋喃中反应。产率仅为 4%，这与芳环周围的位阻有关。Negishi 反应的一种最新的变化形式是先用 2-氯-2-苯基苯乙酮 1 来氧化钯，生成含有 OPdCl 基团的钯配合物。该化合物随后发生双金属转移反应，接受分别来自有机锌试剂 2 和有机锡试剂 3 的两个烃基，如下式所示 8：Heck 反 应Heck 反应也被叫做 Mizoro
8、ki-Heck 反应，是由一个不饱和卤代烃（或三氟甲磺酸盐）和一个烯烃在强碱和钯催化下生成取代烯烃的一个反应。其命名是因为其发现者、美国化学家 RichardF.Heck。Heck 反应图示Heck 反应所用的催化剂主要是含钯类化合物。所用的卤化物和三氟基甲磺酸盐是一类芳基化合物，甲苯基化合物和乙烯基化合物等。催化剂主要有氯化钯，醋酸钯，三苯基膦钯等。载体主要有三苯基膦，BINAP 等。所用的碱主要有三乙胺，碳酸钾，醋酸钠等。heck 反应 - 反应机理从反应机理图示可以看出，Heck 反应实质上是一系列围绕着催化剂钯的循环反应。 Heck 反应机理图示第一步：醋酸钯（）被三苯基膦还原为零价钯
9、，而三苯基膦被氧化为三苯基氧化物；第二步：零价钯通过氧化加成反应插入到芳溴键间；第三步：钯与烯烃形成键；第四步：烯烃化合物通过顺式加成反应插入到钯碳键间；第五步：化合物发生构象转变；第六步：通过 氢消去形成新的烯钯配合物；第七步：烯钯配合物分解；第八步：二价钯通过还原消去反应重新成为零价钯。 heck 反应 - 工业应用由于该反应在肉桂酸酯类衍生物、某些医药中间体的合成总有着广泛的应用，受到了人们的极大关注。近年来人们又利用分子内 Heck 反应合成了很多复杂化合物，也有不少学者用 Heck 反应合成高分子化合物。 工业生产的萘普生和防晒油中的主要成分桂皮酸盐都是通过 Heck 反应生产的。h
10、eck 反应Suzuki反应铃木反应 - 简介Suzuki 反应（铃木反应） ，也称作 Suzuki 偶联反应、Suzuki-Miyaura 反应（铃木宫浦反应） ，是一个较新的有机偶联反应，零价钯配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联。该反应由铃木章在 1979 年首先报道，在有机合成中的用途很广，具强的底物适应性及官能团容忍性，常用于合成多烯烃、苯乙烯和联苯的衍生物，从而应用于众多天然产物、有机材料的合成中。铃木反应示意图铃木反应 - 概述Suzuki 反应对官能团的耐受性非常好，反应物可以带着-CHO 、-COCH3、-COOC2H5、-OCH3、-CN
11、、-NO2、-F 等官能团进行反应而不受影响。反应有选择性，不同 卤素、以及不同位置的相同卤素进行反应的活性可能有差别，三氟甲磺酸酯、重氮盐、碘鎓盐或芳基锍盐和芳基硼酸也可以进行反应，活性顺序如下： R2-I R2-OTf R2-Br R2-Cl 另一个底物一般是芳基硼酸，由芳基锂或格氏试剂与烷基硼酸酯反应制备。这些化合物对空气和水蒸气比较稳定，容易储存。Suzuki 反应靠一个四配位的钯催化剂催化，广泛使用的催化剂为四(三苯基膦)钯(0)，其他的配体还有：AsPh3 、n-Bu3P、(MeO)3P，以及双齿配体 Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp
12、)等。 Suzuki 反应中的碱也有很多选择，最常用的是碳酸钠。碱金属碳酸盐中，活性顺序为： Cs2CO3 K2CO3 Na2CO3 Li2CO3 而且，加入氟离子（F）会与芳基硼酸形成氟硼酸盐负离子，可以促进硼酸盐中间体与钯中心的反应。因此，氟化四丁基铵、氟化铯、氟化钾等化合物都会使反应速率加快，甚至可以代替反应中使用的碱。 铃木反应 - 机理首先卤代烃 2 与零价钯进行氧化加成，与碱作用生成强亲电性的有机钯中间体 4。同时芳基硼酸与碱作用生成酸根型配合物四价硼酸盐中间体 6，具亲核性，与 4 作用生成 8。最后 8 经还原消除，得到目标产物 9 以及催化剂 1。 氧化加成一步，用乙烯基卤反
13、应时生成构型保持的产物，但用烯丙基和苄基卤反应则生成构型翻转的产物。 这一步首先生成的是顺式的钯配合物，而后立即转变为反式的异构体。还原消除得到的是构型保持的产物。铃木反应 - 基本因素SUZUKI cross coupling reaction 的基本因素总的来说可以分为下面几个部分， 底物的活性 简单的分类可以是： ArN2+X-ArIArBrArClArOTfArOTs,ArOMe 这里面常用的是卤代物，其中尤其是碘代和溴代最为常见，也是反应效果较好的。但是，ArN2+X 在有些情况下，是个很好的选择。它的制备我可以给出一个常用的方法，这里我们的重氮盐，是氟硼盐. 碱的参与2.SUZUK
14、I cross coupling reaction 在没有碱的参与下，是很难反应的，甚至不反应！反应中碱的影响不仅取决于碱（负离子）的强弱，而且要兼顾阳离子的性质。 阳离子如果太小不利于生成中间的过渡态 ylide(Pd)中间体，如果要弄清楚这个问题简单的机理介绍是必不可少的，下面化学式可以明了的解释这个原理。 通常来说，大的阳离子的碱，如 Ba,Cs，会加速反应，当阳离子太小而被屏蔽反应的速率和效率将显著下降。 溶剂选择 常用的溶剂分为质子，非质子，极性和非极性，当然他们是互相交叉的，我这里再一次强调一下，溶剂和碱要综合考虑选择，这里只简单的给出一些常用的二者间的配合： Ba(OH)2/95
15、%EtOH, Na2CO3,K2CO3,CsCO3/dioxane,DMF,CsF,K3PO4/toluene 当然，具体到实际的应用上还要考虑你底物在这些溶剂中的溶解性。 底物芳基硼酸及酯 Suzuki 偶联反应的优势就是形成了这个过渡的中间体，让反应更容易进行。 （有点类似催化剂，严格说这不准确的）芳基硼酸及酯是一个对水和空气稳定的物质，因此它的储存将不是问题，而同时又具备好的反应活性。它是一个弱酸 PKa=12 左右，因此，可以在反应的后处理中利用这一点，用氢氧化钠与它成盐，有机溶剂提杂纯化它。另外还有一点要特别注意的芳基硼酸在加热干燥过程中自身会脱水形成酸酐，所以如果你要测它的熔点时，
16、你会发现这是很困难的。 芳基硼酸的合成一般的来说，有两个方法，一个用有机锂盐，另外一个用格式试剂，后面一个很常用，自己也做过，前面没用过，有谁用的可以分享一下。 现在大家更常用的是芳基硼酯，这里面以频那醇硼酸酯最普遍，这个方法是由 Miyanra 小组对 Suzuki 偶联反应改良产生的感兴趣的可以看看这个文献：JOC.60, 7508 芳基频那醇硼酸酯制备方法中，用 Pd(dppf)作为催化剂适用碘代物，和溴代物以及三氟甲磺酰基物。用 Pd(dba)3/PCy3,和 Pd(OAc)做为不活泼的氯化物的制备。 特别说一点，这里的用的碱不能用太强的，一般用醋酸钾就可以了，太强的碱会造成同分子的双
17、分子偶合，这是我们不愿意看到的。 催化剂和配体 这是这个反应最精髓的地方，也是最新最有挑战性的一个领域。 这里我只简单的介绍一下，Suzuki 偶联反应的催化剂主要有两大类 Pd 类,Ni 类，前者可用于含水体系，耐受很多的官能团，后者在反应中必需是无水无氧的。 Suzuki 偶联反应的催化剂的发展经历过三个过程： (1) 简单的零价 Pd(0)和 Ni(0)的盐和磷的配合物，反应活性较低如 PdCl2,Pd/C 等 (2) 高活性的钯催化剂 (3) 高活性，可反复利用的催化剂 我们日常用的多的是第一和第二类，第一类中以 Pd(PPh3)4 为最常见，最广谱，用于底物是溴化物和碘化物最好，如果
18、用于不活泼的氯化物反应的条件要苛刻一点。一般的配体就是 PPh3,PCy3. Suzuki 偶联反应的催化剂都是怕氧的所以反应进行中脱氧是必备的一步，这里很有意思的是第三代的催化剂，它具有高活性，高效率，它是固态的不溶于溶剂中的因此反应后处理通过过滤出去，回收反复利用，这样的体系，要加点季铵盐提高催化剂的稳定性（同时是不是还有相转移催化剂的功能？） 。 2铃木反应 - 2010 诺贝尔化学奖美国科学家理查德-海克和日本科学家根岸英一、 铃木彰因在研发“有机合成中的钯催化的交叉偶联”而获得 2010 年度诺贝尔化学奖。这一成果广泛应用于制药、电子工业和先进材料等领域，可以使人类造出复杂的有机分子
19、。 瑞典皇家科学院诺贝尔颁奖委员会在颁奖状中称，钯催化的交叉偶联是今天的化学家所拥有的最为先进的工具。这种化学工具极大地提高了化学家们创造先进化学物质的可能性，例如，创造和自然本身一样复杂程度的碳基分子。碳基(有机) 化学是生命的基础，它是无数令人惊叹的自然现象的原因：花朵的颜色、蛇的毒性、诸如青霉素这样的能杀死细菌的物质。有机化学使人们能够模仿大自然的化学，利用碳能力来为能发挥作用的分子提供一个稳定的框架，这使人类获得了新的药物和诸如塑料这样的革命性材料。2010 年诺贝尔化学奖获得者sonogashire 反应由 Pd/Cu 混合催化剂催化的末端炔烃与 sp2 型碳的 卤化物之间的交叉偶联
20、反应通常被称之为 Sonogashira 反应(Eq. 1). 这一反应最早在 1975 年由 Heck, Cassar 以及 Sonogashira 等独立发现. 经过近三十年的发展, 它已 逐渐为人们所熟知, 并成为了一个重要的人名反应. 目 前, Sonogashira 反应在取代炔烃以及大共轭炔烃的合成 中得到了广泛的应用, 从而在很多天然化合物,农药医 药,新兴材料以及纳米分子器件的合成中起着关键的作用。在 通 常 条 件 下 Sonogashira 反 应 对 于 活 泼 卤 代 烃 (如 碘 代 烃 和 溴 代 烃 )具 有 较 好 的 反 应 活性 ; 但 对 于 氯 代 烃
21、其 活 性 通 常 较 低 , 从 而 要 求 的 反 应 条 件 较 为 苛 刻 . 而 且 , 当 炔 烃 上 取代 基 为 强 吸 电 子 基 团 (如 CF3)时 , 即 使 对 于 活 泼 卤 代 烃 Sonogashira 反 应 活 性 也 将 明 显降 低 5. 其 次 , Sonogashira 反 应 通 常 要 求 严 格 除 氧 , 以 防 止 炔 烃 化 合 物 自 身 氧 化 偶 联 反应 的 发 生 , 从 而 有 利 于 反 应 向 所 期 待 的 方 向 进 行 6. 此 外 , Sonogashira 反 应 复 合 催 化 剂中 的 Pd 化 合 物 价
22、格 通 常 较 为 昂 贵 , 限 制 了 该 反 应 在 一 些 较 大 规 模 合 成 中 的 应 用 . 鉴 于 以 上 的 种 种 问 题 , 最 近 几 年 来 人 们 对 Sonogashira 反 应 做 了 多 方 面 的 探 索 与 研究 , 并 取 得 了 一 些 重 要 进 展 , 其 中 主 要 包 括 了 Sonogashira 反 应 的 进 一 步 优 化 ,联 串 化 ,绿 色 化 以 及 非 Pd 催 化 的 Sonogashira 反 应 等 . 由 于 这 些 进 展 对 于 许 多 实 验 室 乃 至 工 业合 成 有 着 重 要 的 科 学 和 经 济
23、 价 值 , 本 文 对 这 些 最 新 的 研 究 结 果 进 行 了 综 述 . Pd 催 化 的 Sonogashira 反 应Sonogashira 反 应 自 发 现 以 来 , Pd 化 合 物 是 应 用 最 多 的 催 化 剂 . 在 对 原 始 反 应 条 件进 行 了 改 进 的 基 础 上 , 人 们 最 近 还 实 现 了 由 Pd 催 化 剂 单 独 催 化 完 成 Sonogashira 反 应 . 此 外 , 还 发 现 了 一 些 由 Sonogashira 反 应 诱 导 的 联 串 反 应 , 使 得 该 反 应 在 有 机 合 成 中 有了 更 为 广 泛
24、 的 应 用 . Pd 催 化 Sonogashira 反 应 工 序 的 改 进 早 期 的 Sonogashira 反 应 通 常 在 胺 类 溶 剂 中 进 行 , Sonogashira 偶 联 反 应 和 醇 氧 化 反 应这 不 仅 需 要 较 高 的 反 应 温 度 , 反 应 物 也 必 须 经 过 仔 细 地 纯 化 并 严 格 地 除 氧 . 尽 管 这样 , 在 很 多 Sonogashira 反 应 中 人 们 仍 然 能 够 得 到 可 观 量 的 炔 烃 氧 化 偶 联 7(Glaser 偶联 )产 物 . 为 此 人 们 常 常 需 要 在 反 应 中 使 用 过
25、 量 的 炔 烃 . 这 种 作 法 不 仅 不 够 经 济 , 而 且 导致 了 分 离 上 的 困 难 . 经 过 多 年 的 完 善 , 至 今 Sonogashira 反 应 已 得 到 了 多 方 面 的 改 进 . 以 下 我 们 将 以 溶 剂 的 变 化 为 主 线 辅 以 催 化 剂 ,配 体 以 及 碱 的 变 化 , 来 概 述 这 一 发 展 过 程 . 1997 年 , Miller 等 8在 合 成 过 程 中 使 用 Pd(PPh3)Cl2/ CuI 为 催 化 剂 , 以 THF 代 替胺 作 为 溶 剂 , 在 0 即 可 完 成 Sonogashira 反
26、应 . 对 于 其 给 出 的 底 物 反 应 只 需 25 5 min, 产 率 最 高 可 达 97% (Eq. 2). 1998 年 , Krause 等 9也 以 THF 为 溶 剂 ,稀 Pd(PPh3)- Cl2/CuI 为 催 化 剂 ,Et3N 为 碱完 成 了 Sonogashira 反 应 . 使 用 这 一 改 进 后 反 应 条 件 , 反 应 的 底 物 可 以 为 普 通 试 剂 级 化合 物 , 除 氧 的 工 序 也 得 到 了 简 化 , 而 炔 烃 氧 化 偶 联 的 产 物 则 大 为 减 少 . 很 多 不 活 泼 的 底物 在 改 进 后 的 反 应
27、中 也 能 够 顺 利 地 给 出 产 物 (Eq. 3). 后 来 Karpov 等 10报 道 , 使 用 Krause 的 方 法 也 可 以 完 成 苯 乙 炔 与 溴 代 杂 环 化 合 物的 偶 联 (Eq. 4). 同 样 在 1998 年 , Ecker 等 11又 对 Krause 的 方 法 作 了 改 进 , 仍 以 THF 为 溶 剂 , Pd(PPh3)Cl2/CuI 为 催 化 剂 , 而 改 用 K2CO3 作 为 碱 , 在 较 为 温 和 的 条 件 下 完 成 了 带 有吸 电 子 基 团 的 炔 烃 与 碘 代 芳 香 化 合 物 的 偶 联 (Eq. 5
28、). 此 外 在 1998 年 , Shultz 等 12在 合 成 共 轭 炔 烃 的 过 程 中 , 以 乙 醚 为 溶 剂 , 使 用 零 价的 金 属 Pd 为 催 化 剂 , PPh3 为 配 体 , 在 室 温 下 短 时 间 内 完 成 了 底 物 的 Sonogashira 偶 联 , 产 率 可 达 92% (Eq. 6). 2001 年 , Buchmeiser 等 13合 成 出 了 新 型 Pd 催 化 剂 1, 在 THF 溶 剂 中 , 以 Bu3N为 碱 , 在 CuI 的 共 同 作 用 下 , 除 碘 代 ,溴 代 芳 烃 外 , 氯 代 芳 烃 亦 能 顺
29、利 得 到 偶 联 产 品 (Eq. 7). Krause 的 方 法 适 用 于 溴 代 以 及 碘 代 芳 烃 的 Sonogashira 偶 联 . 针 对 更 为 活 泼 的 碘 代芳 烃 , Yamagu-chi 等 14在 1999 年 优 化 出 了 一 种 在 DMF 溶 剂 中 完 成 的 低 温 下 的Sonogashira 偶 联 方 法 . 该 方 法 以 Pd2(dba)3/CuI (dba: 二 亚 苄 基 丙 酮 )为 催 化 剂 , (i-Pr)2NEt 为 碱 , 此 外 还 需 加 入 (n-Bu)4NI 作 为 活 化 剂 . 比 较 于 Krause 的
30、 方 法 , Yamaguchi的 方 法 需 要 严 格 除 氧 . 然 而 , 使 用 这 一 方 法 能 够 在 -20 下 实 现 Sonogashira 偶 联 , 并 且对 于 部 分 取 代 基 团 其 底 物 可 以 完 成 定 量 反 应 . 在 这 样 的 反 应 条 件 下 , 很 多 活 泼 的 有 机 基团 不 会 被 破 坏 . 因 此 , Yamaguchi 提 出 的 反 应 方 法 能 够 适 用 于 一 些 脆 弱 的 天 然 化 合 物 的合 成 (Eq. 8). 2002 年 Batey15合 成 出 了 钯 的 碘 化 物 催 化 剂 2, 同 样 在
31、 DMF 溶 剂 中 , 以 Et3N 或Cs2CO3 为 碱 , 这 一 新 型 催 化 剂 与 CuI 共 同 作 用 , 可 以 高 效 催 化 溴 代 芳 烃 与 炔 烃 的Sonogashira 偶 联 反 应 , 对 于 一 些 底 物 产 率 高 达 99% Eq. 9). Hunckttmark 等 16在 2000 年 , 以 Pd(PhCN)2Cl2/CuI 为 催 化 剂 , i-Pr2NH 为 碱 , 在 二 氧 六 环 溶 剂 中 , 也 完 成 了 活 性 较 低 的 溴 代 芳 烃 与 炔 烃 的 Sonogashira 偶 联 (Eq. 10). 2001 年
32、Chow 等 17报 道 , 以 甲 苯 为 溶 剂 , 在 Pd(PPh3)Cl2/CuI 的 共 同 催 化 作 用 下 , 可 使 用 NaOH 作 为 碱 , 在 加 入 活 化 剂 Bu4NI 的 情 况 下 , 同 样 可 以 完 成 溴 代 芳 烃 的Sonogashira 偶 联 (Eq. 11). 同 年 , Dai 等 18在 合 成 过 程 中 使 用 乙 腈 /三 乙 胺 作 为 混 合 溶 剂 , Pd(PPh3)4/CuI 为 催化 剂 , 加 入 (n-Bu)4NI 作 为 活 化 剂 , 顺 利 地 得 到 了 底 物 的 偶 联 产 物 (Eq. 12). 从
33、 表 1 中 我们 可 以 看 出 (n-Bu)4NI 对 于 该 反 应 显 著 的 活 化 作 用 , 产 率 较 不 加 时 提 高 了 两 倍 多 . 近 来 , Elangovan 等 20也 以 乙 腈 为 溶 剂 完 成 了 溴 代 表 1 改 进 的 Sonogashira 反 应中 (n-Bu)4NI 的 活 化 作 用 Table1 Activation effects of (n-Bu)4NI on Sonogashira reaction developed No. (n-Bu)4NI/mol% t/h 产 率 /% 1 0 17 29 2 50 24 56 3 100
34、 24 84 4 150 24 91 吡 啶 与 炔 烃 的 Sonogashira 偶 联 (Eq. 13). 其 独 特 之 处 在 于 , 反 应 过 程 中 使 用 氢 气 与氮 气 的 混 合 气 体 取 代 了 以 往 单 纯 的 氮 气 作 为 保 护 氛 围 , 使 该 反 应 的 主 要 副 产 品 炔 烃自 身 氧 化 偶 联 产 物 , 得 到 了 大 幅 度 的 降 低 (比 较 情 况 见 表 2). 在 反 应 过 程 中 , 如 果 单 纯 的通 入 氧 气 , 其 产 品 主 要 为 炔 烃 的 自 身 偶 联 产 物 , 高 达 92%左 右 , 并 且 在
35、增 加 催 化 剂 量 的条 件 下 , 这 一 副 产 品 也 会 相 应 增 加 . 鉴 于 这 两 个 现 象 , 他 们 提 出 了 该 条 件 下 反 应 可 能 的机 理 (图 1), 认 为 在 有 氢 气 存 在 的 条 件 下 , H2 与 反 应 体 系 中 的 氧 作 用 , 从 而 抑 制 了 Pd 催化 剂 的 氧 化 , 使 得 反 应 更 有 利 于 向 期 待 的 方 向 进 行 . 表 2 改 进 前 后 反 应 产 率 对 比 Table 2 Changes of yields due to the improvement No. R N2 氛 产 率 /%
36、 N2+H2 氛 产 率 /% 1 2,4-Me2 59 (33) 89 (1.90) 2 4-OMe 64 (28) 91 (1.88) 3 4-NMe2 63 (25) 94 (1.78) 4 4-NEt2 5 (30) 95 (2) 5 4-H 45 (45) 88 (2) 6 4-Me 58 (31) 85 (1.85) a 括 号 中 为 主 要 副 产 品 炔 烃 自 身 氧 化 偶 联 产 物 的 产 率 . No. 1 王 晔 峰 等 :Sonogashira 反 应 研 究 的 最 新 进 展 11 图 1 Elangovan 条 件 下 的 反 应 机 理 Figure 1
37、 Reaction mechanism under Elangovans conditions 2002 年 , Yang 等 19报 道 在 溶 剂 DMAc (N, N-二 甲 基 乙 酰 胺 )中 也 可 完 成 溴 代芳 烃 的 Sonogashira 偶 联 . 在 这 一 条 件 下 , 选 择 Pd(OAc)2/CuI 作 为 催 化 剂 , Cs2CO3 作为 碱 , 氮 杂 卡 宾 化 合 物 3 作 为 催 化 剂 配 体 , 其 产 率 一 般 达 到 了 94%以 上 , 对 于 部 分 底 物可 完 成 定 量 反 应 . 值 得 一 提 的 是 活 性 较 低 的
38、氯 代 芳 烃 在 这 一 条 件 下 也 有 50%左 右 的 偶联 产 品 生 成 (Eq. 14).Stille 反 应Stille 反应，也称 Stille 偶联反应、Stille 偶合反应，是有机锡化合物和不含 -氢的卤代烃（或三氟甲磺酸酯）在钯催化下发生的交叉偶联反应X 通常是卤素, 比如氯, 溴, 碘. 另外，X 可以是类卤素比如 三氟甲磺酰基。该反应由 John Kenneth Stille 和 David Milstein 于 20 世纪 70 年代首先发现，是有机合成中很重要的一个偶联反应，在 1992 年的偶连发表文献当中占到一半以上。反应同时还被工业合成大量应用，尤其是
39、药物合成反应一般在除水除氧溶剂及惰性环境中进行。等计量的 Cu(I)或 Mn(II)盐可以提高反应的专一性及反应速率。 101112氧气会使钯催化剂发生氧化，并导致有机锡化合物发生自身偶联。 四(三苯基膦)合钯(0)是最常用的钯催化剂，其他催化剂还有：PdCl 2(PPh3)2、PdCl 2(MeCN)2等。使用的卤代烃一般为乙烯基或芳基三氟甲磺酸酯或氯、溴、碘代烃。用三氟甲磺酸酯时，加入少量的氯化锂可以活化氧化加成一步的产物，使反应速率加快。烃基三丁基锡是最常用的有机锡原料。虽然烃基三甲基锡的反应性更强，但较大的毒性（约前者的 1000 倍）限制了其应用。强极性溶剂（如六甲基磷酰胺、二甲基甲
40、酰胺或二恶烷）可以提高有机锡原料的活性。反应机理该反应的机理与其他钯催化的偶联反应机理类似。其催化循环如下：活性零价钯与卤代烃发生氧化加成反应，生成顺式的中间体，并很快异构化生成反式的异构体。后者与有机锡化合物发生金属交换反应，然后发生还原消除反应，生成零价钯和反应产物，完成一个催化循环。锡所连基团发生金属交换一步时的速率有如下顺序：炔基 烯基 芳基 烯丙基 = 苄基 -烷氧基烃基 烃基零价钯（Pd(0)(PPh 3)2）和-Pd(II)-X-Sn-C 环状中间体的存在于 2007 年通过质谱分析得到证实。编辑 反应改进为了改进反应进程，氯化锂经常被加入参与反应. 这个试剂的作用能够稳定氧化加
41、成形成的反应中间体从而加速反应进程。反应活性和选择性能够通过加入等当量的 Cu(I)或者 Mn(II)盐来获得改善. 16 1718偶连反应能够被高供电子数的配位剂所抑制。在 Cu(I)盐的催化下,钯碳被证明是一个非常高效的催化剂.在绿色化学领域，Stille 反应被报道可以在一个特定的条件下反应： 低熔点高极性混合物：糖比如甘露糖, 脲比如二甲基脲和一个盐，比如氯化铵 21 22. 催化体系是 Pd 2(dba)3 和 三苯砷:Buchwald-Hartwig 反应BuchwaldHartwig 偶联反应（布赫瓦尔德-哈特维希反应），又称 BuchwaldHartwig 反应；Buchwal
42、dHartwig 交叉偶联反应；BuchwaldHartwig 胺化反应钯催化和碱存在下胺与芳卤的交叉偶联反应，产生 CN 键，生成胺的 N-芳基化产物。此反应是合成芳胺的重要方法。反应中的芳卤也可为拟芳卤三氟甲磺酸的酚酯所代替。胺可为伯胺或仲胺，胺上的取代基可以为任何有机基团。钯催化剂常为钯磷配合物，如 四(三苯基膦)钯(0)，也可为 三(双亚苄基丙酮)二钯(0) 1 等其他钯配合物。反应用碱一般为 双(三甲硅基)氨基钠或叔丁醇盐。类似的反应为 Stille 反应和 Heck 反应。反应也可扩展到碳亲核试剂，如丙二酸酯；以及扩展到氧亲核试剂如酚，用于合成二芳醚，由此提供了铜介导的 Ullma
43、nn 二芳醚合成和 Goldberg 反应以外的选择。BuchwaldHartwig 这一类型的反应最早是由乌克兰的 Lev M. Yagupolskii 等在 1986 年发现的。他们用多取代的活化氯代芳烃与苯胺衍生物在 1mol% 的 PdPh(PPh 3)2I 催化之下进行反应，得到了偶联产物，产率中等。此后美国的 Buchwald 和 Hartwig 两个团队又分别在 1994 年重新发现这个反应。耶鲁大学的 Hartwig 等用的是对溴甲苯与三丁基锡基胺之间的偶联。麻省理工学院的 Buchwald 等用的则是间溴苯甲醚与另一三丁基锡胺之间的偶联，见下。后来又发展了第二代的 Buchw
44、aldHartwig 反应，即用游离胺和强碱，代替最早使用的氨基锡烷。反应机理反应的催化循环如下。首先 Pd II 催化剂 (1)被还原为活性的 Pd 0 物种 (2)，(2) 脱去一个配体形成 (3)，进入催化循环。芳卤 (4)与 (3) 发生氧化加成形成中间体 (5)，(5) 与自身二聚物 (5b) 形成平衡。接下来，(5b) 中的一个卤原子被胺取代，形成中间体 (7)，(7) 被强碱 (8) 去质子化，生成 (9)。然后 (9) 有两种可能的转化方式，一是发生还原消除生成需要的产物芳胺 (10)，二是发生 -氢消除生成副产物芳烃 (11)和亚胺 (12)。两种情况下 Pd-L 物种都获得再生，进入下一个催化循环。展望对反应所用溶剂的研究发现，对于某些底物来说，甲基吡咯烷酮和二甲基乙酰胺等非质子溶剂可以促进 -氢消除一步发生。以及非质子非极性溶剂（如间二甲苯）虽不能很好地溶解反应用碱叔丁醇盐，此类溶剂仍是此反应最好的溶剂。 6Tsuji-trostTsuji-trost 反应是一个以钯为催化剂，以亲核取代反应物种进行的烯丙基化反应。亲核物种可能是醇、烯醇、苯酚或烯胺。离去基可以是卤素或乙酰氧基。
