1、工艺组件的相容性研究思路和策略 恩福（上海）检测技术有限公司 林春鑫 March 2018 Preface 已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿） 工艺 环节 。征求意见稿中提出：“根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。” 上市 包装体系 。征求意见稿中提出：“根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。” 一些输液品种 ，例如氯化钠注射液、葡萄糖注射
2、液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等，相容性研究不可豁免。 Introduction 3 如何解读一份包材相容性研究报告 生产工艺过程耗材组件的相容性研究 NSF上海实验室介绍 第 一 部分 如何解读一份包材相容性研究报告 一份合格的相容性研究报告 需要包括 4个部分 合理的 阈值设定 准确的 提取条件 广谱的 待检物质 专业 的 毒理评估 1 阈值 设定 SCT安全关注阈值 口鼻吸入给药制剂 PQRI-PODP WG Paskiet et al., PDA J. Pharm. Sci Technol., 2013, 67 (5) 430-447 无官方发布 PQRI Workshop 2 准确
3、 的提取条件 提取溶剂 水性 的 生理盐水 水性 的 - pH 7.0 混合 的 异丙醇 /水 有机 的 甲醇 有机 的 正己烷 有机 的 - 二氯甲烷 提取 方法 在密闭容器中超声提取 高温和高压 提取 索 式提取和回流提取 中性溶剂 考虑极性 较强的 从实际出发，提取条件应该较强，但不应太过激烈以至于改变包装材料的质或量的剧烈变化 * 实际 条件 1 条件 2 冷藏 存放 60 烘箱加热 200 酸消解 室温 存放 索氏提取 有机试剂溶解 长期 放置 加速实验 微波消解 *摘自 PDA J Pharm Sci Technology 的 Jenke博士于2003年的发言 3 广谱 的待检物质
4、 溶剂残留（例如聚合过程中使用的溶剂） 多聚 物（单体、寡聚物） 加速 剂 聚合物或橡胶添加剂 抗氧剂 光稳定剂 塑化剂 润滑剂 除酸 剂 色 母粒 澄清剂 交联剂（橡胶中） 加速剂（橡胶中 ） 聚合物添加剂降解产物 聚合物降解产物 粘合剂 其他等 4 专业的毒理学评估过程 人体研究 实验室动物研究 体外试验 计算机软件分析 （例如 QSAR分析） 综合评估（ Cross Read） 相容性研究的整体过程 四、毒理学评估： 对获得的定量和定性结果进行专业分析给出结论。 一、提取实验研究： 对可提取物进行初步的风险评估并明确潜在的目标提取物 二、方法学验证： 针对潜在可迁移的物质按照药典要求完成
5、方法学验证 三、可 溶出物研究： 研究稳定性样品中的相互作用研究，包含迁移物和吸附试验等。 第二部分 生产工艺过程耗材组件的相容性研究 12 生物制药行业中广泛使用一次性使用系统 SUS 一次性使用系统的优势和劣势 减少或免除 清洁验证 无交叉污染 最大限度地减少操作人员接触危险中间产物 安装成本低 降低清洁成本 降低维护成本 降低装配成本 机械强度偏低 可溶出 物复杂（ 特别是塑料制品辐照灭菌后） 优势劣势抗氧剂（ Irgafos） 168的降解物 bDtBPP Hammond, M., et al., A cytotoxic leachable compound from single-u
6、se bioprocess equipment that causes poor cell growth performance. Biotechnol Prog, 2014. 30(2): p. 332-7. 一次性使用系统的优势和劣势 供应链和供应商管理 供应商的选择 生产能力、生产容量 设备工厂的可用性、员工的技能专长等 材料的选择（区分是否是关键步骤、工艺、组成材料、潜在可提取物清单、生物相容性、其他） 供应商的审核 审核和跟踪审核 供应商的日常管理 监控供应商日常供货的质量和稳定性 质量协议 保密性 变更控制 Ball, D.J., Leachables and extractabl
7、es handbook : safety evaluation, qualification, and best practices applied to inhalation drug products. 2012, Hoboken, N.J.: John Wiley & Sons. xvi, 683 p. 工艺耗材组件的材料表征 法规 USP Polymeric Components and Systems Used in the Manufacturing of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Drug Products. USP Plastic
8、 Components and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products. BPOG: Standardized Extractables Testing Protocol for Single-use Systems in Biomanufacturing BPOG: Best Practices Guide for Evaluating Leachables Risk from Polymeric Single-use Systems Used in Biopharmaceutical Manufacturing 国际
9、制药：一次性使用系统应用及技术指南 风险评估方法 19 失败模型影响分析 Failure Mode Effects Analysis, FMEA 鱼骨 图 故障树 Fault Tree Analysis, FTA 危害分析及重要控制点 Hazard Analysis and Critical Control Points, HACCP 风险排序及过滤 Risk Ranking and Filtering 国际制药：一次性使用系统应用及技术指南 BPOG建议的规范操作 考虑要点 分数 评判标准 权重 工艺流程 1 上游 0.4 3 纯化 5 原液 9 制剂 暴露温度 1 30 暴露时长 1 60
10、分钟 0.15 3 24小时 5 7天 9 1周 提取能力 1 水基溶液 0.15 3 中性溶液 5 含表面活性剂或者 pH偏离中性但没有有机相 9 高提取效力的溶液 接触面积 1 1 10-1m2/L 迁移风险评分（ leachables risk rating LRP） =工艺流程分数 0.4+暴露温度分数 0.15+暴露时长分数 0.15+提取能力分数 0.15+接触面积分数 0.15 上述分数， 6.39.0为高风险（需完成提取和迁移两部分） 3.76.2为中等风险（完成提取实验研究 extractables即可） 1.03.6为低风险（完成材质的药典测试即可） 选择合适的限度值 品种
11、 XXXX注射液5ml:500mg XXXX注射液4ml:400mg XXXX注射液8ml:800mg XXXX注射液12ml:300mg 最小批量 50000支 50000支 50000支 30000瓶 每日最大用量 6支 8支 4支 2瓶 AET： g/套 12500 9375 18750 22500 同一个系统用在不同药品生产中时，选择 AET最低（即风险最高）的品种作为标准 一般可设定 1ppm作为提取试验的报告限值 按照风险评级进行对应检测 部件 316L不锈钢 硅胶管 密封垫 风险要素 评判标准等级 分数 权重 评判标准等级 分数 权重 评判标准等级 分数 权重 工艺流程 制剂 9
12、 0.4 制剂 9 0.4 制剂 9 0.4 暴露温度 30 9 0.15 30 9 0.15 30 9 0.15 暴露时长 24小时 3 0.15 24小时 3 0.15 24小时 3 0.15 提取能力 水基溶液 1 0.15 水基溶液 1 0.15 水基溶液 1 0.15 接触面积 m2/L 0.010.001 3 0.15 0.010.001 3 0.15 0.001 1 0.15 评分 6.0 6.0 5.7 风险评级 中等风险 中等风险 中等风险 标准化提取物研究流程 标准化流程： 自 2016年的 USP661.3开始， USP的 思路是将流程标准化（ standardized）
13、，并参考了 BPOG的 standardized extracbles testing protocol for single-use systems in biomanufacturing的一些建议和条件。 提取液的选择： 选择 酸液（ pH3）、碱液（ pH10）、有机相（ 50： 50的乙醇水溶液）进行提取 提取条件的确定： 动态提取过程 提取比例： 6cm2:1ml 提取温度和时间： 生物相容性 按照 USP87/88进行判定。 可提取的重金属 至少要保证报告限不高于 0.01mg/L（ ppm），如果有必要，可以按照材料的质量或者面积换算为 ug/g或者ug/cm2。 可提取的有机物
14、 可提取的有机物需要换算到使用者的接触剂量，按照AET的概念进行潜在毒理风险评估。 结果判定 案例分享 US FDA发补文 “you failed to provide the extractables/leachables studies for the silica pipes and ceramic pumps. In order to ensure the purity of the drug product during the manufacturing process, please provide the extratables/leachables studies for t
15、he silica pipes and ceramic pumps.” 316L不锈钢管 陶瓷料罐 PVC低温贮存袋 橡胶垫圈、硅胶管道等 过滤器及组件 第三部分 NSF Capabilities & Services 27 NSF helps people live safer. We carry out this human health and safety mission by: STANDARDS CERTIFICATION CONSULTING TRAINING AUDITING Writing standards to promote food, drinking water,
16、indoor air, dietary supplements, consumer products and environmental safety Certifying products to these standards Conducting safety audits for the food, water and consumer goods industries Providing strategic and technical consulting for the dietary supplement, pharmaceutical, medical device, food and beverage industries Developing training and education programs 28 TESTING Testing products to these and other standards NSF International NSF中国实验室
