1、,全程CRP在临床中的应用 万孚生物 CRP 项目组,C-反应蛋白（CRP）的发现与结构,1930年由Tillet和Francis发现 一种能在Ca2+存在时与肺炎链球菌的荚膜C多糖结合的蛋白质 1941年， Avery等先后证实这是一种急性感染时出现的蛋白质（病情恢复后/健康人血清中没有这种物质） 结构对称的盘状五聚体，归于五聚素家族 由5个完全相同的非糖基化单体以非共价键联接形成 每个单体每个含206个氨基酸残基（相对分子质量23017）,C反应蛋白（ c-reactive protein ，CRP）,C-反应蛋白（CRP）的生成,由肝细胞在IL6、IL2、TNF刺激下合成，炎症局部巨噬细
2、胞也可少量产生。 正常合成率1-10mg/d，急性炎症时每天合成1g。 半衰期19h，不耐热，6530min破坏，沉淀系数615715S，等电点4182。 不能通过胎盘，在体内分布甚广，除血液外，胸水、腹水、心包液、关节液中均可测出。,C-反应蛋白（CRP）的生理作用,引发对侵入细胞的免疫调节和吞噬作用，与配体结合，激活补体，调理吞噬功能，促使内源性或外源性配体物质（载有配体的病理物质或病原体）的清除，表现为炎症反应 在Ca2+存在下与磷酸胆碱、DNA、组蛋白等结合 与凋亡坏死细胞膜脂质双层结构破坏时暴露的磷脂或外部侵入的细菌、真菌、寄生虫的细胞壁磷酸胆碱结合,CRP的生物学特点,1.反应快速
3、，增量大，随着恢复下降也快；敏感！,感染、创伤、手术等情况下 快速上升，610hr 明显改变 48hr（2472 hr）到高峰，102103倍的变化 半衰期67hr，较快反映病情的变化 例图：术后CRP等变化,CRP的生物学特点,2.病毒感染没有标志性升高：病毒主要在细胞内进行复制，一般不破坏细胞膜，暴露CRP结合点，所以病毒感染时CRP一般不超过25mg/L。在成人，革兰氏阴性菌感染时CRP可高达500mg/L,革兰氏阳性菌和寄生虫感染时通常可引起CRP中度升高，多为100mg/L左右。,受影响因素少：不受生理活动的影响，不受化疗、放疗和激素治疗的影响（肝脏发育不全或肝功能严重受损则会影响C
4、RP的合成）,4.能关联疾病活动性：CRP 上升速度、幅度及持续时间与病情及组织损伤的严重程度密切相关,常规CRP、hsCRP 、全程CRP的区别,健康人CRP浓度正常参考范围,(A) Frequency distribution of CRP concentrations in sera from 100 healthy adults. (B) Serum CRP concentration in monthly samples over 10 months in 10 healthy subjects.,Wilkins, J. et al. Clinical Chemistry. 1998
5、;44:1358-1361.,正常情况下，CRP浓度很低 儿童和成人10mg/L 新生儿（16月）2mg/L 成人3mg/L即表示存在潜在心血管炎症 CRP一定要使用高敏感的检测方法（ hsCRP ） 常规CRP ： 5160mgL hsCRP： 0.55mg 全程CRP： 0.5200mg = hsCRP +常规CRP 三者检测血中相同的物质,C反应蛋白升高的疾病,呼吸系统：肺部感染（细菌性）、肺肿瘤、肺结核、肺梗塞、 肺脓疡、脓胸等 循环系统：亚急性细菌性心内膜炎、心包炎、心肌梗塞等 消化系统：胆囊炎、肝脓疡、腹膜炎、恶性肿瘤等 泌尿系统：肾盂肾炎、肾盂炎、膀胱炎、肾周围脓肿、癌 血液系统
6、：恶性淋巴瘤（何杰金氏病最多）、白血病 其他： 胶原病、过敏性及自身免疫性疾病的活动期（风湿热、 SLE、类风湿等）、传染病、败血病及其他恶性肿瘤,不同临床状态时的CRP,不同临床状态时的CRP,全程CRP浓度的解释,CRP检测的临床意义,鉴别细菌或病毒感染（首选指标） 监测病情 监控感染（术后、产后） 抗生素疗效观察，指导和监测治疗 心血管病的风险评估和指导治疗,全程CRP用于感染的鉴别诊断（细菌性与非细菌性）,当机体被细菌感染时,血清中CRP 浓度明显升高,升高的幅度与细菌感染的程度呈正相关 当被病毒感染时,CRP 增高不明显,血清浓度正常或轻度升高 这为疾病早期感染类型的鉴别提供了极其重
7、要的依据,从而判定是否进行抗生素治疗,出生5天后,CRP比WBC在诊断细菌感染能力方面要高,ROC for variables associated with bacterial infection 与细菌感染相关指标的ROC曲线,CRP比WBC、GRA 在诊断细菌感染能力方面要高,单小鸥， 何时军， 钱彩，等. C反应蛋白在预测细菌感染中的作用. 中华急诊医学杂志, 2007，16(3):295298,CRP的临床应用,一. 鉴别细菌或病毒感染的一个首选指标,建议：血常规+CRP,常用感染指标的比较 细菌或病毒感染鉴别的特异性、灵敏性： CRPWBCESR,*林晓.小儿感染性疾病血清crp测
8、定的意义.中国实验诊断学，2005，1：78.,CRP可以辅助细菌与非细菌感染间的鉴别，判断组织炎症或损伤的程度，而且有利于观察患者对治疗的反应及术后监测快速定量测定CRP，可快速指导临床用药，避免对病毒感染或可能自限性表皮细菌感染的病人滥用抗生素,SLE（系统性红斑狼疮）病人单独感染时或者单独处于活动期时的CRP和ESR值 某一SLE病人CRP值大于60mg/l可能由于感染所致。CRP低于30mg/l可排除严重感染。 ESR不能反映感染情况,CRP临床应用，例1 多系统红斑狼疮病人的并发感染,全程CRP的临床应用，例2 手足口病诊疗指南（卫生部 2010年版）,手足口病是由肠道病毒（以柯萨奇
9、A组16型（CoxA16）、肠道病毒71型(EV71)多见）引起的急性传染病，多发生于学龄前儿童，尤以3岁以下年龄组发病率最高。 病人和隐性感染者均为传染源，主要通过消化道、呼吸道和密切接触等途径传播。主要症状表现为手、足、口腔等部位的斑丘疹、疱疹。少数病例可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，多由EV71感染引起，致死原因主要为脑干脑炎及神经源性肺水肿。 潜伏期：多为2-10天，平均3-5天。 实验室检查 血常规 白细胞计数正常或降低，病情危重者白细胞计数可明显升高。 血生化检查 部分病例可有轻度谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高，病情危
10、重者可有肌钙蛋白（cTnI）、血糖升高。 C反应蛋白（CRP）一般不升高。乳酸水平升高。,CRP检测在手足口病使用建议,1. CRP+血常规判断疾病严重程度及辅助诊断，CRP25mg/L 可能合并细菌感染，病情较重。2. 动态治疗检测：个别患者会并发心肌炎.肺水肿.无菌性脑膜炎等致命性并发症，建议在治疗全程加查CRP动态观察病情，及时相应治疗。,全程CRP的应用建议 麻疹合并肺炎病诊疗指南（卫生部 2010年版）,麻疹是麻疹病毒引起的急性呼吸道传染病，临床症状有发热.流涕.咳嗽.眼结膜充血.口腔黏膜有科普利克斑.皮肤出现斑丘疹,易并发支气管肺炎等肺部细菌性感染。 必须检查项目：血常规.尿常规.
11、大便常规;CRP;肝肾功能心肌酶谱;血清麻疹病毒IgM抗体；血气分析；X胸片.心电图. 必须复查项目：血常规;CRP.心肌酶谱;胸片。 药物选择 1.抗病毒药物2.抗菌药物建议：CRP43mg/L考虑细菌感染，予以抗生素治疗,全程CRP的应用建议中华医学会临床流行病学分会、儿科学分会 中国0至5岁儿童病因不明的急性发热诊断处理指南（2008年版）,发热为儿童最常见的症状之一，也是最常见的急诊和住院原因。 1周的发热为急性发热,应用建议妇产科,盆腔炎和子宫附件炎. CRP值升高 盆腔肿块和子宫肌瘤通常多为阴性 诊断胎膜早破宫内感染 胎膜早破时，如母亲CRP在产前6-19h超过50mg/L可作为出
12、现AIS的标准 产后第一天出现的AIS的CRP将比正常分娩时高出2-3倍 腺原位癌AIS（adenocarcinoma in situ，AIS) 标准 细胞排列为片状、条状或菊形团样，其核拥挤重叠。成片细胞由于核浆比增加，胞浆减少和胞浆边界不清而失去蜂窝状结构。 呈栅栏状排列的细胞核向细胞团周围伸出。外观似鸡毛弹样，或羽毛状。 细胞核增大、拉长并形成层状结构在多数病例可见。 细胞核形状和大小可能不一致。 胞核深染，染色质颗粒细到中等颗粒状。 核仁小或不明显。 核分裂也可能找到。,应用建议妇产科,CRP检测是女性盆腔包块鉴别诊断的有用手段CRP极显著升高首先考虑炎性包块CRP较显著升高排除感染创
13、伤等因素考虑恶性肿瘤的可能CRP正常炎性包块可能性极小,急性下腹痛妇女就诊时的血清CRP浓度 期望值： 子宫附件炎10mg/l。,CRP临床应用例3， 子宫附件炎,CRP绒毛膜羊膜炎,对于绒（毛）膜羊膜炎来说，比起其他任何的标准实验或临床试验：白血球计数，分类白血球计数，产妇的体温，胎儿的心音等，CRP具有更大的灵敏度 分界值： 对绒（毛）膜羊膜炎来说CRP值20mg/l。,应用建议-感染性疾病,在急性感染性疾病中：一般共性是发热 细菌性感染：一般大于20mg/L，严重感染50mg/L，尤其G阴性菌感染更高 病毒性感染：一般小于20mg/L 支原体感染：小于30mg/L 肺炎 CRP100mg
14、/L，强烈提示细菌感染，如化脓性支气管炎或肺炎 典型的病毒性肺炎不会超过50mg/L 泌尿系统：CRP在区分一般的下尿路感染及较严重的上尿路感染时，是一个可靠的指标 当CRP100140/,提示存在细菌性肾盂肾炎 急性阑尾炎：CRP与WBC均正常者则基本可排除急性阑尾炎（避免泌尿系统结石，泌尿系统感染，卵巢囊肿或蒂扭转，肠梗阻阑尾无炎症的患者被误诊为急性阑尾炎而行切除术者） WBC升高是炎性阑尾的早期现象 （单纯性和化脓性阑尾炎 ） CRP升高多见于炎症扩展期如坏疽穿孔性、周围脓肿性阑尾炎，此时白细胞并不一定升高,临床应用二， 全程CRP用于评估疾病活动性和疗效监控,CRP的水平和持续时间与感
15、染的存在及程度正相关 CRP值越高说明炎性反应越明显，病情越重，预后越差 CRP持续升高或再度升高提示临床应重视病情的变化,动态监视病程,建议：血常规+CRPICU、 CCU,天,CRP mg/L,无并发症(N=38）或有并发症(N=22）的细菌性脑脊髓膜炎的每日所测的CRP平均浓度，对照为无菌性脑脊髓膜炎,细菌性脑脊髓膜炎,全程CRP的应用建议中华医学会风湿病学分会 类风湿关节炎诊断及治疗指南（2010年版）,2009年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出了新的RA分类标准和评分系统。该标准对关节受累情况、血清学指标、滑膜炎持续时间和急性时相反应物4个部分进行评分，总
16、得分6分以上可诊断RA 。 HS-CRP均值8.35mg/L,阳性率97.6%，类风湿因子（RF)阳性率68.3%，ESR阳性率46.3%。,抗环瓜氨酸多肽(CCP),CRP是RA治疗时最合适的一个指标。定量测定CRP可有效地检出疾病的活动期，并且可用于监测疾病的发展。 CRP降至正常是RA长期治疗过程中的一个主要的治疗目标。 期望值： RA： 10mg/l 正常：10mg/l,类风湿性关节炎,临床应用三全程CRP用于感染监控 组织损伤 、手术 、器官移植等,外科损伤患者血中CRP水平810 h可增加10倍，手术后24h达到高峰； 当机体受到强烈刺激后，在细菌感染特别是化脓性感染时， CRP
17、明显升高 若无并发症，术后57恢复正常 如术后57天CRP仍持续高水平，甚至增高，应怀疑吻合口漏或合并感染 ,并配合治疗作随访监测 作动态观察,2天后较快下降者,可基本肯定愈合良好 CRP可作为一项特异感染和手术后并发症的诊断指标，用于早期诊断、外科手术指征及疾病预后的监测 对中、大手术患者,在术前和术后37天各作常规检测一次。,手术病人的CRP值,CRP的临床应用,当手术后伴有细菌感染，高值CRP会持续存在。连续定量地检测CRP比只在某一个时间点测定更有意义 期望值： 术后23天：250350mg/l 术后57天：30mg/L,建议：血常规+CRP-手术科室,CRP用于观察抗生素治疗效果优于
18、WBC、ESR,Turk J Pediatr 2003; 45: 311-314.,24.2%,50.0%,28.8%,抗生素治疗有效时，CRP比 WBC下降更快、幅度更大,CRP临床应用四 hsCRP是评价抗生素治疗效果的独立指标,根据hsCRP水平的变化来决定抗炎药物的剂量对抗菌治疗有良好反应的患者，其hsCRP值下降迅速（24h50%）hsCRP值连续缓慢下降且D440%提示患者预后良好在hsCRP下降至正常时，中断抗菌素治疗 对抗生素治疗患者,在治疗前和治疗后24h、治疗结束前各作常规检测一次（严重感染患者在第4天也检测一次）,hsCRP的临床应用五 心血管风险评估,hsCRP可用于监
19、测他汀类药物的疗效 最为理想的他汀类药物治疗效果被认为是同时将LDL-C和hsCRP分别降至100mg/dL和2mg/L以下 这种“双重目标”的治疗概念已经被引入心血管疾病的临床实践中,把hsCRP纳入常规的胆固醇筛查: 1)、提高对心血管风险预测的水平，而不再单独依赖于LDL-C (低密度胆固醇）的预测 2)、hsCRP浓度的升高可以筛选出胆固醇水平正常，但未来心血管病事件的高风险无症状者,1. 对健康人群首发心血管事件的预测,hsCRP的临床应用,中年男性未来心肌梗死的相对发病率,脂蛋白（a） 高半胱氨酸 胆固醇总量 纤维蛋白原 组织型纤溶酶原激活物抗原 胆固醇总量：高密度脂蛋白胆固醇量
20、超敏C反应蛋白 超敏C反应蛋白+胆固醇总量/高密度脂蛋白胆固醇量,未来心肌梗死的相对发病率,Ridker PM. Ann Intern Med 1999;130:933-937.,引发心血管疾病的危险因素：妇女健康研究,脂蛋白a 高半胱氨酸 白细胞介素6 胆固醇总量 低密度脂蛋白胆固醇 可溶性细胞间粘合分子 血清淀粉样蛋白A 脂蛋白B TC:HDL-C 超敏C反应蛋白 hsCRP+TC:HDL-C,未来冠心病的发病率,Ridker PM et al. N Engl J Med 2000;342:836-843.,hsCRP (mg/L) Risk 3 High,Ridker PM. Circu
21、lation. 2003;107:363-369.,0,2,4,6,8,Follow-up (years),0.95,0.96,0.97,0.98,0.99,1.00,1 mg/L,1 to 3 mg/L,3 mg/L,Probability,hsCRP用于预测心血管事件的生存率,联合hsCRP和LDL-C预测心血管事件的生存率,Ridker PM et al. N Engl J Med 2002;347:1557-1565,心血管事件的生存率,JUPITER AHA November 9, 2008,A Randomized Trial of Rosuvastatin in the Prev
22、ention of Cardiovascular Events Among 17,802 Apparently Healthy Men and Women With Elevated Levels of C-Reactive Protein (hsCRP): The JUPITER Trial,JUPITER试验为心血管一级预防领域带来了具有震撼性的研究结果。研究的结果提示：对于hsCRP2 mg/L的健康人群，即使血脂水平正常或达标，仍应积极给予他汀药物控制hsCRP水平以预防冠心病、脑卒中等心脑血管事件,hsCRP用于他汀类药物治疗,安慰剂,瑞舒伐他汀,心血管疾病的相对发生率,Ridker
23、 PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-2207.,血脂正常而hsCRP升高人群早期使用他汀类药物治疗可使发生心血管事件的风险几乎减半, 44%,1,2,3,4,0,1,2,3,4,安慰剂,hsCRP 四个水平浓度,3. 监测药物疗效,hsCRP升高（2.1mg/L）的健康男子，服用阿司匹林可使未来心梗危险降低60%,心肌梗死相对发生率,阿司匹林,hsCRP的临床应用,研究报道患者在入院时hsCRP浓度5 mg/L，则任何原因导致的死亡率均升高50至330不等 如入院时患者hsCRP浓度10 mg/L，死亡危险性成倍增加,2. 预测所有因素的死亡率,作为一项
24、独一无二的死亡危险性分选标志物， hsCRP应在患者入院时进行常规检测，并根据检测结果来分选出需要特别监护的高危患者,Marsik C et al. Clin Chem 2008;54:343-349.,建议：CRP到心内科、急诊科,hsCRP的临床应用,hsCRP的检测费用远小于其他心血管疾病检查项目的费用，hsCRP筛查是高度有效的 美国一些临床医师已将hsCRP检测作为每年健康体检的内容之一,hsCRP的临床应用,美国hsCRP的测试量逐年提高,在一级预防中，将hsCRP与HDL-C、 LDL-C（高低密度胆固醇）、Tc（总胆固醇）一起检测，特别是结合LDL-C或TC/HDL-C进行分析
25、 在二级预防中，将hsCRP同cTnT一起检测。特别适合急诊有胸痛症状、但cTnT正常的患者，此时hsCRP升高预示着短期和长期的发病危险增加,hsCRP的临床应用,美国心脏学会(AHA)和美国心脏病学会(ACC)关于冠脉和其他动脉粥样硬化性血管疾病的二级预防指南更新版提出，对于所有CHD（ 冠心病）以及其他动脉粥样硬化性疾病患者，应该将LDL-C降至2.6 mmol/L(100 mg/dl)，并且将LDL-C水平进一步降至1.8 mmol/L(70 mg/dl)最为理想,美国疾病控制预防中心（CDC）与美国心脏协会（AHA）建议，可根据hs-CRP水平对患者进行心血管病危险分类：即3.0mg
26、/L为高度危险,hsCRP的临床应用,hsCRP的临床应用,小 结,hs-CRP是健康人群或心绞痛（或心梗）患者发生心血管事件的有效预测指标，是独立于脂类之外的危险因子 hs-CRP应与脂类指标共同检测，在一级预防中，对脂类检查正常的人群有预测价值 hs-CRP有助于评价阿司匹林、他汀类药物等的治疗效果 由于CRP为非特异炎症指标，对CRP结果分析时要注意复习病史，排除近期组织损伤、炎症、感染等情况，如果有这些情况应在2周后或损伤、炎症治疗后方能检测hs-CRP，用以评价心血管事件的危险,总结：CRP与疾病的活动性及检测的临床意义,鉴别细菌或病毒感染（首选指标） 监测病情（CRP升高的程度反映炎症组织和感染的范围.严重程度和活动性）。 监控感染（术后.产后） 抗生素疗效观察，指导和监测治疗（急性感染性疾病时抗生素治疗的最适化，避免抗生素滥用和耐药性） 心血管疾病的风险评估和指导治疗（独立于脂类之外的危险因子，广泛应用于临床）,感谢您的关注！, 报告结束 谢谢大家,
