1、第十八章 神经系统遗传性疾病,Genetic Diseases of the Nervous System,神经病学(第 5 版),本章重点,1. 神经系统遗传性疾病(遗传方式)分类, 诊断步骤 2. 脊髓小脑性共济失调的共有症状&各亚型特征性症状 3. Friedreich型共济失调的主要临床表现 4. 脊髓小脑性共济失调的主要临床表现 5. 腓骨肌萎缩症的主要临床表现 6. 线粒体肌病&线粒体脑肌病的概念 7. 简述线粒体脑肌病的分型&病理特征 8. 神经皮肤综合征主要包括哪些疾病 9. 神经纤维瘤病的分型&诊断标准,第一节 概述,神经系统遗传病是生殖细胞&受精卵遗传物质数量结构&功能改变
2、, 发育个体出现神经系统功能缺损表现,概念,非遗传性与胎儿在母体受到风疹病毒感染, 引起先天性心脏病不同与环境因子引起家族性疾病不同(如家族性甲状腺功能减退症),出生后-半乳糖血症&先天愚型婴儿期-婴儿型脊肌萎缩症儿童期-假肥大型肌营养不良少年期-肝豆状核变性少年型脊肌萎缩症青年期-腓骨肌萎缩症成年期-强直性肌营养不良成年后期-遗传性共济失调老年期-橄榄脑桥小脑萎缩大多数神经遗传病在30岁前发病出现症状,概念,神经系统遗传病可在不同时期发病,已发现人类遗传性疾病7 004种 半数以上累及神经系统,流行病学,我国神经系统单基因遗传病 患病率109.3/10万,遗传性共济失调&进行性肌营养不良最常
3、见 遗传代谢性疾病种类多发病率低,许多神经系统遗传病病因&发病机制未明致残致畸致愚率高, 危害极大, 治疗困难,流行病学,近10年分子遗传学迅速发展&人类基因组计划完成弄清了人类3109个核酸排序随着神经系统遗传病基因定位克隆基因产物&基因诊断治疗的突破, 将推动神经遗传学发展,神经系统遗传病分为四大类,1. 单基因遗传病,分类,单个基因发生碱基替代插入缺失重复动态突变引起的疾病,常染色体显性常染色体隐性X连锁隐性X连锁显性动态突变性遗传,遗传方式,肝豆状核变性13q14.3-q21.1染色体ATP7B基因突变所致(编码铜转运ATP酶多肽)导致铜代谢性障碍,分类,常见的单基因遗传病假肥大型肌营
4、养不良脊髓小脑性共济失调腓骨肌萎缩症肝豆状核变性,植烷酸贮积病(Refsum病)植烷酸-CoA-羟化酶基因 突变所致,神经系统遗传病分为四大类,1. 单基因遗传病,一个以上基因突变的累加效应, 与环境因素相互作用所致,分类,癫痫偏头痛脑动脉硬化症等常见的神经系统多基因遗传病,神经系统遗传病分为四大类,2. 多基因遗传病,线粒体DNA突变所致, 为母系遗传,分类,3. 线粒体遗传病,线粒体肌病线粒体脑肌病,神经系统遗传病分为四大类,染色体数目&结构异常所致,分类,4. 染色体病,先天愚型体细胞中多一个21号染色体(21三体),神经系统遗传病分为四大类,1. 神经系统遗传病症状体征多样包括共同性&
5、特征性症状,智能发育不全痴呆&行为异常 语言障碍痫性发作&眼球震颤 不自主运动共济失调&行动笨拙 瘫痪肌张力增高肌萎缩&感觉异常 面容异常五官畸形脊柱裂&弓形足 指趾畸形皮肤毛发异常&肝脾肿大,症状体征&诊断,共同性症状&体征,(2) 特征性症状&体征,肝豆状核变性 -K-F环,黑矇性痴呆 -眼底樱桃红斑,共济失调毛细血管扩张症 -结合膜毛细血管扩张,结节性硬化症 -面部血管纤维瘤,1. 神经系统遗传病症状体征多样,症状体征&诊断,根据病史症状体征常规辅助检查等遗传学诊断可提供重要证据系谱分析染色体检查DNA分析,2. 神经系统遗传病诊断,症状体征&诊断,是否为遗传病?为单基因多基因线粒体遗传
6、病?根据有无遗传早现现象推测是否为动态突变病,(1) 搜集临床资料,(2) 系谱分析,发病年龄性别独特的症状&体征, 如K-F环眼底樱桃红斑皮肤牛奶咖啡斑(神经纤维瘤病)等,2. 神经系统遗传病诊断,症状体征&诊断,假肥大型肌营养不良: 血清肌酸激酶肝豆状核变性: 血清铜铜蓝蛋白(CP)水平, 尿铜排泄遗传性肌阵挛性癫痫: EEG & EMG特征结节性硬化症脊髓小脑性共济失调OPCA: 头部MRI腓骨肌萎缩症: 神经活检等,(3) 常规辅助检查 (生化电生理影像学病理),2. 神经系统遗传病诊断,症状体征&诊断,(4) 遗传物质&基因产物检测,1) 染色体检查: 数目异常&结构畸变染色体&23
7、对染色体断裂后导致缺失倒位重复易位等畸变检查: 先天愚型患儿&双亲精神发育迟滞伴体态异常多次流产的妇女&丈夫生过先天畸形病儿的双亲,染色体数量&结构 DNA分析 基因产物检测,常用的检测方法,2. 神经系统遗传病诊断,症状体征&诊断,2) 基因诊断: 用于单基因遗传病检测假肥大型肌营养不良家族性ALS等基因突变&连锁分析. 采用:Southern杂交法聚合酶链反应(PCR)法限制性酶切片段长度多态性分析(RFLP),(4) 遗传物质&基因产物检测,常用的检测方法,可检出DNA缺失重复点突变是否带致病基因诊断对象有症状患者症状前患者隐性遗传病基因携带者高危胎儿(产前诊断)等,症状体征&诊断,2.
8、 神经系统遗传病诊断,3) 基因产物检测: 免疫技术-对已知基因产物的遗传病进行蛋白分析肌活检-假肥大肌营养不良症免疫法-测定肌细胞膜抗肌萎缩蛋白(dystrophin)含量,常用的检测方法,(4) 遗传物质&基因产物检测,症状体征&诊断,2. 神经系统遗传病诊断,避免近亲结婚, 推行遗传咨询携带者基因检测产前诊断选择性人工流产, 防止患儿出生,防治,神经系统遗传病治疗困难, 预防尤为重要,措施,肝豆状核变性铜螯合剂青霉胺, 促进体内铜排除苯丙酮尿症低苯丙氨奶粉&苯丙氨酸降氨酶治疗其他: 神经营养药饮食疗法酶替代(黏多糖型&型),防治,遗传病如早期诊断&及时治疗, 症状可减轻,随着人类基因组计
9、划完成分子遗传学发展神经系统遗传病的病因&发病机制阐明,预期在不久的将来基因治疗会有令人鼓舞的前景,防治,基因治疗(Gene therapy) 应用基因工程技术替换增补校正缺陷基因,用病毒载体将外源正常基因导入靶细胞中 并正常表达,第二节 遗传性共济失调 Hereditary Ataxia,一组慢性进行性小脑性共济失调为特征的遗传变性病,概念,世代相传的遗传背景共济失调表现小脑损害为主的病理改变,本病的三大特征,遗传性共济失调(Hereditary ataxia),病变累及小脑&传导纤维, 脊髓后柱锥体束脑桥核基底节脑神经核脊神经节&自主神经系统,概念,先出现共济失调步态, 逐渐加重, 终使患
10、者卧床临床症状复杂&交错重叠同一家族可高度异质性, 分类困难,ADCA病变-小脑脊髓脑干变性又称脊髓小脑性共济失调(SCA)按临床特点&基因定位分21种亚型,常染色体显性小脑性共济失调(autosomal dominant cerebellar ataxia, ADCA)部分亚型基因已被克隆&测序致病基因三核苷酸CAG重复序列动态突变, 拷贝数逐代增加,根据临床特征遗传方式生化改变分类(表18-1),概念,表18-1 遗传性脊髓小脑性共济失调分类遗传方式&临床特征,(n为正常的三核苷酸重复序列次数，P为病人的重复序列次数),表18-1(续) 遗传性脊髓小脑性共济失调分类遗传方式&临床特征,一、
11、Friedreich型共济失调 Friedreich Ataxia,一、Friedreich型共济失调(Friedreich ataxia),独特的临床特征儿童期发病, 肢体进行性共济失调伴锥体束征发音困难深感觉异常脊柱侧突弓形足&心脏损害等,Friedreich(1863)首先报道常染色体隐性遗传人群患病率2/10万近亲结婚发病率5.6%28%,形成异常螺旋结构可抑制基因转录FRDA基因产物frataxin蛋白存在于脊髓骨骼肌心脏&肝脏细胞线粒体内膜, 导致线粒体功能障碍发病,病因,9号染色体长臂(9q13-12.1)frataxin基因非编码区GAA三核苷酸重复序列异常扩增正常GAA重复扩
12、增42次, 病人661 700次,重复扩增愈多, 发病年龄愈早,一、Friedreich型共济失调(Friedreich ataxia),肉眼: 脊髓变细(胸段明显),镜下: 后索脊髓小脑束&皮质脊髓束变性后根神经节&Clarke柱神经元丢失周围神经胶质增生脑干小脑&大脑受累较轻心肌肥厚, 心脏扩大,一、Friedreich型共济失调(Friedreich ataxia),病理,起病415岁, 偶见婴儿&50岁后起病男女均可受累,临床表现,进展性步态共济失调, 蹒跚左右 摇晃&易跌倒2年内双上肢共济失调, 动作笨拙意向性震颤膝腱&踝反射早期消失小脑性构音障碍&爆发性语言双下肢关节位置觉&振动觉
13、受损,1. 首发症状,一、Friedreich型共济失调(Friedreich ataxia),跖反射伸性足内侧肌无力&萎缩弓形足伴爪型趾严重脊柱后侧凸畸形残疾&慢性限制性肺疾病心肌病(超声心动图检出)充血性心力衰竭(主要死因),临床表现,视神经萎缩水平性眼震感觉异常震颤听力丧失眩晕痉挛下肢疼痛糖尿病等,2. 常见体征,其他异常,跟膝胫试验&闭目难立征(+)上胸段脊柱畸形(75%)视神经萎缩(约25%)伴弓形足(50%)伴心律失常&心脏杂音(85%)伴糖尿病(10%20%),临床表现,3. 体征,X片-脊柱&骨骼畸形MRI-脊髓变细 ECG-常见T波倒置心律失常&传导阻滞超声心动图-心室肥大V
14、EP-波幅下降 DNA分析: FRDA基因18号内含子GAA66次重复,临床表现,4. 辅助检查,1. 诊断,儿童&少年期起病(下肢上肢)进行性共济失调下肢振动觉位置觉消失腱反射消失,诊断&鉴别诊断,构音障碍脊柱侧凸弓形足心肌病MRI-脊髓萎缩FRDA基因GAA异常扩增,诊断标准,确诊标准,2. 鉴别诊断,腓骨肌萎缩症: 遗传性周围神经病也可出现弓形足,诊断&鉴别诊断,多发性硬化有缓解-复发病史,CNS多数病变体征,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,维生素E缺乏可引起共济失调应查血清维生素E水平,共济失调-毛细血管扩张症儿童期起病小脑性共济失调特征性结合膜毛细血管扩张,治疗,Friedreich
15、型共济失调(FRDA)无特效治疗轻症可支持疗法&功能训练矫形(肌腱切断)术可纠正足畸形,5年内不能独立行走1020年卧床不起平均患病期约25年平均死亡年龄约35岁心肌病是常见死因,预后,二、脊髓小脑性共济失调 Spinocerebellar Ataxia, SCA,二、脊髓小脑性共济失调 (Spinocerebellar ataxia, SCA),遗传性共济失调的主要类型,成年期发病常染色体显性遗传共济失调遗传早现-连续数代发病年龄提前&病情加重,包括SCA1-21,本病共同特征,Harding根据是否伴眼肌麻痹锥体外系症状视网膜色素变性分为三型：ADCA型型型(表18-1)为临床&基因诊断提
16、供线索,SCA发病与种族有关SCA1-2 意大利英国多见SCA3 中国德国葡萄牙常见,脊髓小脑性共济失调(SCA),病因&发病机制,特征性基因缺陷CAG三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道,常染色体显性遗传, 具有遗传异质性,该通道位于功能不明蛋白(ataxins)&神经末梢P/Q型钙通道1A亚单位上,脊髓小脑性共济失调(SCA),CTG三核苷酸(SCA8) &ATTCT五核苷酸(SCA10) 重复序列扩增,其他突变,扩增片断大小与疾病严重性有关 发病年龄愈小, 病情愈重,病因&发病机制,病因&发病机制,影响细胞核的功能,SCAs基因突变改变蛋白性质,病因&发病机制,SCA亚型基因位于不同的染色体
17、,该蛋白位于细胞核 CAG突变在8号外显子 扩增拷贝数4083(正常为638),SCA1基因-染色体6q22-23,基因组跨度450Kb cDNA长11Kb, 含9个外显子 编码816个氨基酸残基的ataxia-1蛋白,基因位于14q24.3-32, 至少含4个外显子, 编码960个氨基酸残基的ataxia-3蛋白CAG突变位于4号外显子, 扩增拷贝数6189(正常1241),病因&发病机制,SCA基因突变机制相同各亚型表现雷同, 但有差异伴眼肌麻痹视网膜色素变性除多聚谷氨酰胺毒性作用, 其他因素可能参与发病,SCA3(MJD)-我国最常见SCA亚型,各亚型特点SCA1-小脑脑干神经元丢失脊髓
18、小脑束&后索受损黑质基底节脊髓前角细胞很少受累SCA2-下橄榄核脑桥小脑损害重SCA3-脑桥脊髓小脑束损害SCA7-视网膜神经细胞变性,病理,SCA共同病理改变-小脑脑干脊髓变性&萎缩,脊髓小脑性共济失调(SCA),脊髓小脑性共济失调是高度遗传异质性疾病各亚型症状相似, 交替重叠SCA典型表现遗传早现现象-同一家系发病年龄逐代提前, 症状逐代加重,SCA临床表现,要点提示,走路摇晃突然跌倒讲话含糊不清双手笨拙意向性震颤眼球震颤痴呆远端肌萎缩,临床表现,1. SCA共同症状体征,3040岁隐袭起病缓慢进展, 也有儿童期& 70岁起病,肌张力障碍腱反射亢进病理征 痉挛步态音叉振动觉&本体觉丧失,通
19、常起病后1020年不能行走,首发症状,检查,眼肌麻痹, 上视不能,临床表现,2. 各亚型特点,上肢腱反射减弱消失眼球慢扫视运动明显,肌萎缩面肌&舌肌纤颤眼睑退缩形成凸眼,发音困难,纯小脑征&癫痫发作,进展极慢, 症状轻,早期大腿肌痉挛下视震颤复视位置性眩晕,视力减退&丧失视网膜色素变性心脏损害,SCA1,SCA3,SCA2,SCA7,SCA10,SCA6,SCA5,SCA8,辅助检查,2. PCR分析可确诊SCA&区分亚型外周血WBC检测基因CAG扩增发现基因缺陷,图18-1 CT显示脊髓 小脑性共济失调患者 小脑&脑干萎缩,1. CT&MRI-小脑明显萎缩或见脑干萎缩(图18-1)脑干诱发电
20、位-可异常EMG-周围神经损害CSF-正常,脊髓小脑性共济失调(SCA),1. 诊断,临床确诊根据典型共同症状(共济失调构音障碍锥体束征)伴眼肌麻痹锥体外系症状视网膜色素变性MRI-小脑脑干萎缩排除累及小脑&脑干变性病,诊断&鉴别诊断,仅根据各亚型特征性 症状体征确诊不准确 (SCA7除外) 用PCR基因诊断 判定亚型& CAG扩增次数,脊髓小脑性共济失调(SCA),2. 鉴别诊断,不典型病例需与多发性硬化&CJD引起的共济失调鉴别,诊断&鉴别诊断,脊髓小脑性共济失调(SCA),治疗,本病无特异疗法 对症治疗, 缓解症状,药物左旋多巴-缓解强直毒扁豆碱&胞二磷胆碱促进乙酰胆碱合成氯苯胺丁酸(b
21、aclofen)-减轻痉挛金刚烷胺-改善共济失调氯硝安定-共济失调伴肌阵挛可试用ATP辅酶A肌苷V.B族,手术治疗: 视丘毁损术,康复训练物理治疗 &辅助行走器械,遗传咨询,脊髓小脑性共济失调(SCA),第三节 腓骨肌萎缩症 Charcot-Marie-Tooth Disease,根据基因定位CMT1型分1A, 1B, 1C三个亚型CMT2型分2A, 2B, 2C, 2D, 2E五个亚型(CMT1A型最常见),一组临床表型相同的遗传异质性疾病 CharcotMarie & Tooth(1886)首先报道,遗传性周围神经病最常见类型, 发病率1/2 500,根据神经传导速度(NCV)分为脱髓鞘(
22、CMT1)型(NCV38cm/s)神经元(CMT2)型(NCV正常),概念,CMT1型CMT2型-常染色体显性遗传 可有散发病例, CMT1A致病基因: 17p11.2-12, 编码周围神经髓鞘蛋白22(PMP22)PMP22基因重复突变过度表达PMP22蛋白增加PMP22基因点突变异常PMP22蛋白致病,病因&发病机制, CMT2型CMT2A基因-1p35-36CMT2B-3q13-22CMT2C-5qCMT2D-7p14CMT2E-8p21,CMT也有 X-连锁显性(CMTX)& 常染色体隐性(CMT4),病因&发病机制,CMT1型CMT2型-常染色体显性遗传 可有散发病例,CMT 1型神
23、经纤维对称性节段性脱髓鞘, 部分髓鞘再生, Schwann细胞增生“洋葱头”样结构运动感觉NCV,周围神经轴索&髓鞘受累, 远端重于近端,病理,CMT 2型 轴突变性不损伤感觉神经元 MCV, SCV改变不明显 肌肉簇状萎缩,病理,病程缓慢, 病情长期稳定部分病人虽有基因突变但不出现肌无力肌萎缩仅有弓形足NCV, 甚至 无临床症状,1. CMT 1(脱髓鞘)型, 10岁以内发病 慢性进展性病程,周围神经对称进行性变性足&下肢远端肌无力肌萎缩数字X线(CX)检查: 内翻马蹄足&爪形足畸形数月数年波及手肌前臂肌, 伴不伴感觉缺失常伴脊柱侧弯垂足跨阈步态,临床表现,深浅感觉减退, 手套袜子样分布自主
24、神经功能障碍&营养障碍半数病例可触及神经变粗脑神经通常不受累, 检查小腿&大腿下1/3肌萎缩形似“鹤腿”倒立香槟酒瓶手肌萎缩爪形手腱反射减低消失,临床表现,CSF-Pr正常轻度增高, 运动NCV38m/s以下(正常50m/s),肌活检-神经源性肌萎缩,神经活检-周围神经脱髓鞘& Schwann细胞增生“洋葱头”样结构,临床表现,症状&部位类似CMT 1型程度较轻,临床表现,2. CMT 2(轴索)型, 发病晚成年始出现肌萎缩, 运动NCV正常CSF-Pr正常轻度增高神经活检-轴突变性,1. 诊断,常有家族史儿童&青春期缓慢进展的对称性双下肢肌无力, “鹤腿”垂足弓形足&脊柱侧弯腱反射减弱&消失
25、伴感觉障碍运动NCV,神经活检脱髓鞘& Schwann细胞增生检测PMP22基因重复,诊断&鉴别诊断, CMT1型约12岁发病MCV显著基因诊断17号染色体短臂(17p11.2-12)1.5Mb长片段(包含PMP22基因重复)或PMP22基因点突变(1A), CMT2型约25岁发病MCV正常1号染色体短臂(1p35-36)基因突变(2A),1. 诊断,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断, 远端型肌营养不良四肢远端逐渐向上发展的肌无力&肌萎缩成年起病肌源性损害EMGMCV正常, 远端型脊肌萎缩症肌萎缩分布&病程颇似CMT2EMG证实前角损害,诊断&鉴别诊断,儿童期起病, 缓慢进展腓骨肌萎缩弓形足脊柱
26、侧凸四肢腱反射减弱&消失MCV 共济失调(站立不稳步态蹒跚手震颤), 遗传性共济失调伴肌萎缩(hereditary ataxia with muscular atrophy)又称Roussy-Lvy综合征,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,进展相对较快CSF-Pr泼尼松治疗有效,慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,预防-基因诊断确定先证者基因型胎儿绒毛羊水脐带血分析胎儿基因型产前诊断&终止妊娠,治疗&预防,本病无特殊疗法, 对症&支持疗法垂足&足畸形-穿矫型鞋病程进展缓慢, 大多数患者存活数十年,第四节 线粒体病 Mitochondrial Disorders,线粒体
27、病(Mitochondrial disorders),遗传缺损线粒体代谢酶缺陷ATP合成障碍&能量来源不足导致的一组异质性病变,概念,Anderson(1981)测定人类线粒体DNA(mtDNA)全长序列Holt(1988)首次在线粒体病患者发现mtDNA缺失, 证实mtDNA突变是人类疾病的重要病因建立了有别于传统孟德尔遗传的线粒体遗传新概念,Luft等(1962)首次报道一例线粒体肌病生化研究证实, 氧化磷酸化脱偶联引起,概念,根据线粒体病变部位不同分为：,概念,线粒体脑病: 病变主要侵犯CNS,线粒体脑肌病: 病变侵犯骨骼肌& CNS,线粒体肌病: 线粒体病变主要侵犯骨骼肌,人类mtDN
28、A-长16 569bp的环状双链分子分轻链&重链, 含37个基因编码呼吸链&能量代谢有关蛋白,线粒体细胞内细胞器提供能量,mtDNA缺失&点突变线粒体氧化代谢必需的酶&载体发生障碍糖原&脂肪酸不能进入线粒体利用&产生足够ATP能量代谢障碍复杂临床症状,病因&发病机制,受精卵线粒体均来自卵子线粒体病是母系遗传方式, 与孟德尔遗传不同,与常染色体遗传病类似但每代发病个体多于常染色体遗传病母亲将mtDNA传递给子代只有女儿可将mtDNA传递给下一代,因每个细胞的mtDNA有多重拷贝线粒体编码基因表现型与细胞内突变型&野生型 mtDNA相对比例有关只有突变型达到某一阈值, 患者才出现症状,病因&发病机
29、制,病理,光镜: 异常线粒体聚集的蓬毛样红纤维(ragged red fiber, RRF),电镜: 大量异常线粒体糖原&脂滴堆积线粒体嵴排列紊乱,MGT染色,肌肉冰冻切片改良的Gomori三色染色活检,多在20岁起病, 也有儿童&中年起病, 男女均受累,1. 线粒体肌病(mitochondrial myopathy),临床特征骨骼肌极度不耐疲劳轻度活动即感疲乏伴肌肉酸痛&压痛肌萎缩少见,易误诊多发性肌炎重症肌无力进行性肌营养不良,临床表现,2. 线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy),多在儿童期起病首发症状-眼睑下垂, 缓慢进展为全眼外肌瘫痪双侧对称受
30、累眼球运动障碍复视不常见部分病人咽肌&四肢肌无力,(1) 慢性进行性眼外肌瘫痪(CPEO),临床表现,20岁前起病, 进展较快表现CPEO &视网膜色素变性常伴心脏传导阻滞小脑性共济失调CSF-Pr神经性耳聋&智能减退,(2) Kearns-Sayre综合征(KSS),2. 线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy),临床表现,40岁前起病, 儿童期发病较多突发卒中样发作(偏瘫偏盲皮质盲)反复癫痫发作偏头痛&呕吐CTMRI-枕叶脑软化灶, 与主要脑血管分布不一致常见脑萎缩脑室扩大&基底节钙化血&CSF乳酸,2. 线粒体脑肌病(mitochondrial en
31、cephalomyopathy),(3) 线粒体脑肌病伴高乳酸血症&卒中样发作 (MELAS)综合征,临床表现,2. 线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy),(4) 肌阵挛性癫痫伴肌肉蓬毛样红纤维(MERRF)综合征,多在儿童期发病肌阵挛性癫痫小脑性共济失调四肢近端无力可伴多发性对称性脂肪瘤,临床表现,临床表现,3. 线粒体脑病(mitochondrial encephalopathy),包括: Leber遗传性视神经病(LHON)亚急性坏死性脑脊髓病(Leigh病)Alpers病Menkes病, 血乳酸丙酮酸最小运动量试验:约80%的病人运动后10mi
32、n, 血乳酸&丙酮酸仍不能恢复正常(+)线粒体脑肌病患者CSF乳酸也,1. 血生化检查, 线粒体呼吸链复合酶活性,辅助检查,可为肌源性 神经源性损害,辅助检查,2. 肌肉冰冻切片,3. CTMRI检查,4. EMG检查,白质脑病 基底节钙化 脑软化 脑萎缩 脑室扩大等,Gomori染色活检:肌细胞内线粒体堆积RRF&糖原脂肪增多, CPEO & KSSmtDNA片断缺失, 可能发生在卵子或胚胎形成期,辅助检查,5. mtDNA分析, 80%的MELAS-mtDNA tRNA基因3243点突变MERRF综合征-tRNA基因位点8344点突变,四肢近端极度疲劳身体矮小神经性耳聋等伴各亚型临床特征血
33、乳酸丙酮酸肌活检发现RRFmtDNA缺失点突变,1. 诊断,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,多发性肌炎重症肌无力周期性瘫痪眼咽型进行性肌营养不良,诊断&鉴别诊断,目前无特效治疗可给予ATP, 辅酶Q10, 大量B族维生素等丙酮酸羧化酶缺少的患者推荐高蛋白高碳水化物&低脂肪饮食,治疗,第五节 遗传性痉挛性截痪 Hereditary Spastic Paraplegia, HSP,概念,以双下肢进行性肌张力增高肌无力剪刀步态为特征的综合征,Seeligmuller(1874)首先报道,人群患病率210/10万,遗传性痉挛性截痪(HSP),1. 病因,病因&病理,HSP具有高度遗传异质性, 已发现2
34、0个基因位点依次命名SPG1SPG20, 有5个基因已被克隆,1. 病因, 常染色体显性遗传与染色体2p8q14q15q有关SPG4致病基因-2p21-24是CAG重复动态突变蛋白产物spastin蛋白引起长轴微管细胞骨架调控受损最常见与痴呆有关,病因&病理,1. 病因, 常染色体隐性遗传与8p15q和16q有关, 15q最常见SPG5SPG7和Sjgren-Larsson 综合征分别定位于8p12-1316q24.317p11.2SPG5基因产物-parapleginSjgren-Larsson 综合征基因产物-FALDHSPG5为基因缺失&插入突变,病因&病理,1. 病因,X连锁隐性遗传少
35、见SPG1致病基因-Xq28基因产物-细胞粘附分子L1(CAM-L1)致病突变-点突变& 32628号外显子小缺失SPG2致病基因-Xq21-22基因产物-含脂质蛋白(PLP)5种致病点突变(His139Tyr, Trp144Term, Ser169Phe, Ile186Thr, Phe236Ser),病因&病理,2. 病理,仅有少量病理研究皮质脊髓侧束变性, 胸髓较重皮质脊髓前束脊髓小脑束薄束不同程度病变脊髓前角基底节小脑脑干视神经受累肌活检可见SPG7患者(paraplegin基因突变)蓬毛样红纤维(RRF),病因&病理,临床表现,多见, 仅有痉挛性截瘫病初双下肢僵硬易跌倒上楼困难剪刀步态
36、双下肢肌张力增高腱反射亢进病理征(+)儿童期起病可见弓形足, 伴腓肠肌缩短(假性挛缩)患儿只能用足尖走路, 双腿发育落后而细随病情进展, 双上肢出现锥体束征, 双手笨拙, 感觉自主神经功能正常,儿童&青春期发病, 男性略多主要特征: 缓慢进行性双下肢痉挛性无力. 分两型:,1.单纯型,临床表现,痉挛性截瘫伴其他损害构成各种综合征,3040岁出现脊髓小脑共济失调双腿痉挛性肌无力 可有双下肢远端深感觉减退 伴视神经萎缩复视水平性眼震侧向&垂直注视受限构音障碍等 颇似MS, 可在一个家族几代中出现 可伴锥体外系症状, 如四肢僵硬面无表情前冲步态不自主运动等,HSP伴脊髓小脑&眼部症状(Ferguso
37、n-Critchley综合征),2. 变异型,静止性震颤帕金森样肌强直肌张力减低性舌运动手足徐动症,临床表现,(2) HSP伴锥体外系体征,帕金森综合征伴痉挛性无力&锥体束征最常见,2. 变异型,完全型常于20岁前死亡 顿挫型寿命可正常, 仅视力轻度下降,临床表现,(3) HSP伴视神经萎缩(Behr综合征),常合并小脑体征, 称视神经萎缩-共济失调综合征常染色体隐性遗传10岁前视力逐渐下降, 眼底视乳头颞侧苍白, 乳头黄斑束萎缩合并双下肢痉挛腭裂言语不清远端肌萎缩畸形足共济失调&脑积水等,2. 变异型,约25岁发病痉挛性无力, 伴双手&腿部小肌肉进行性萎缩精神发育迟滞中心性视网膜变性,临床表
38、现,(4) HSP伴黄斑变性(Kjellin综合征),合并眼肌麻痹称为Barnard-Scholz综合征,2. 变异型,幼儿期或生后发病颈腋窝肘窝下腹部腹股沟皮肤弥漫性潮红&增厚角化脱屑暗红色鳞廯痉挛性截瘫四肢瘫(下肢重),临床表现,(5) HSP伴精神发育迟滞或痴呆,又称鱼鳞廯样红皮症-痉挛性截瘫-精神发育迟滞(Sjgren-Larsson)综合征 (常染色体隐性遗传),2. 变异型,常伴假性球麻痹癫痫大发作&小发作, 手足徐动轻重度精神发育迟滞1/3的病例视网膜黄斑色素变性视力障碍,视神经萎缩&视神经炎(但不失明)身材矮小牙釉质发育不全指(趾)生长不整齐,临床表现,(5) HSP伴精神发育
39、迟滞或痴呆,Sjgren-Larsson综合征,预后不良, 多在发病不久死亡, 罕有存活至儿童期,2. 变异型,感觉运动性多发性神经病, 伴皮质脊髓束体征儿童&青少年期起病成年早期不能行走时病变停止进展,临床表现,(6) HSP伴多发性神经病,腓肠神经活检-典型增生性多发性神经病,2. 变异型,常染色体隐性遗传儿童早期发病手部肌萎缩, 继之下肢痉挛&挛缩身材短小, 轻度小脑症状, 手指徐动&耳聋等,临床表现,(7) HSP伴远端肌萎缩 (Tyorer综合征),部分病例不自主苦笑, 构音障碍2030岁仍不能走路,2. 变异型,1120岁发病. 症状: 爆发性语言面具脸手足徐动共济失调等,临床表现
40、,(8) HSP伴早老性痴呆(Mast综合征),2. 变异型,多在幼儿发病, 表现:痉挛性截瘫共济失调智力低下二尖瓣脱垂双手肌萎缩尿失禁等,临床表现,(9) Charlevoix-Sageunay 综合征,2. 变异型,1. 诊断,根据家族史儿童期(少数2030岁)发病缓慢进行性痉挛性截瘫, 剪刀步态伴视神经萎缩锥体外系症状共济失调肌萎缩痴呆皮肤病变等,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,本病须与下列疾病鉴别Arnold-Chiari 畸形颈椎病多发性硬化脑性瘫痪遗传性运动神经元病等,诊断&鉴别诊断,本病主要采取对症治疗, 可减轻症状左旋多巴巴氯芬理疗&适当运动也有帮助,治疗,第六节 神经皮肤综合
41、征 Nerve Skin Syndrome,外胚层的器官发育异常所致病变累及神经系统皮肤眼, 也累及中胚层内胚层器官, 如心肺骨肾胃肠等,概念,临床特点 多系统多器官受损,常见神经纤维瘤病脑面血管瘤病结节性硬化症,神经皮肤综合征(Nerve Skin Syndrome),一、神经纤维瘤病 Neurofibromatosis, NF,一、神经纤维瘤病(Neurofibromatosis, NF),常染色体显性遗传 基因缺陷使神经嵴细胞发育异常, 导致多系统损害,根据临床表现&基因定位分为 神经纤维瘤病型(NF) &型(NF),概念,von Recklinghausen(1882)首次描述 主要特
42、征皮肤牛奶咖啡斑周围神经多发性神经纤维瘤外显率高, 基因17q11.2患病率3/10万,又称中枢神经纤维瘤或双侧听神经瘤病基因-22q,NF,NF,一、神经纤维瘤病(NF),1. 病因,NF基因组跨度350Kb cDNA长11Kb, 含59个外显子,病因&病理,NF基因缺失突变引起 Schwann细胞瘤&脑膜瘤,编码2 818个氨基酸, 组成327kD的神经纤维瘤蛋白(neutofibronin), 分布在神经元NF基因-肿瘤抑制基因, 发生易位缺失重排点突变时, 肿瘤抑制功能丧失而致病,2. 病理,好发于周围神经远端脊神经根(马尾)脑神经多见-听N视N三叉N脊髓内肿瘤包括室管膜瘤和星型胶质细
43、胞瘤颅内肿瘤常见胶质细胞瘤, 肿瘤大小不等梭性细胞排列, 胞核似栅栏状皮肤皮下神经纤维瘤,病因&病理,主要特点: 外胚层神经组织发育不良过度增生&肿瘤形成,NF神经纤维瘤,2. 病理,病因&病理,主要特点 外胚层神经组织发育不良过度增生&肿瘤形成,多见双侧听神经瘤多发性脑膜瘤 瘤细胞排列松散, 常见巨核细胞,NF神经纤维瘤,多数出生时可见形状大小不一边缘不整不凸出皮面好发躯干非暴露部位,临床表现,1. 皮肤症状,皮肤牛奶咖啡斑,颇有诊断价值青春期前5mm(6个)青春期后15mm,全身&腋窝雀斑也是特征,大而黑的色素沉着提示簇状神经纤维瘤位于中线提示脊髓肿瘤,临床表现,1. 皮肤症状,色素沉着,
44、软瘤固定有蒂, 柔软有弹性, 皮神经的神经纤维瘤似珠样结节,可移动, 引起疼痛压痛放射痛感觉异常.,临床表现,1. 皮肤症状,儿童期发病分布躯干&面部皮肤, 也见于四肢, 粉红色数目不定(可达数千), 大小不等(多芝麻绿豆至柑桔大)质软, 皮肤纤维瘤&纤维软瘤,丛状神经纤维瘤位于神经干&分支, 常伴皮肤&皮下组织增生局部&肢体弥漫性肥大(神经纤维瘤性象皮病),听神经瘤最常见, 双侧听神经瘤-NF主要特征常合并脑膜脊膜瘤多发性脑膜瘤神经胶质瘤脑室管膜瘤脑膜膨出&脑积水脊神经后根神经鞘瘤,临床表现,2. 神经症状,约50%的患者发生中枢&周围神经肿瘤压迫胶质细胞增生血管增生骨骼畸形, 颅内肿瘤,视
45、神经三叉神经后组脑神经均可发生少数病例智能减退记忆障碍&痫性发作等,脊髓任何平面均可发生单个&多个神经纤维瘤脊膜瘤可合并脊柱畸形脊髓膨出脊髓空洞症等,临床表现,2. 神经症状, 椎管内肿瘤,周围神经均可累及, 马尾好发肿瘤呈串珠状沿神经干分布一般无明显症状, 如突然长大&剧烈疼痛可能为恶变,临床表现, 周围神经肿瘤,2. 神经症状,眼底可见灰白色肿瘤, 视乳头前凸视神经胶质瘤可致突眼&视力丧失,临床表现,3. 眼部症状,裂隙灯可见虹膜粟粒状橙黄色圆形小结节-错构瘤, 也称Lisch结节可随年龄增大而增多, 是NF特有表现,上睑可见纤维软瘤&丛状神经纤维瘤眼眶可扪及肿块&突眼搏动,常见脊柱侧突前
46、突后凸畸形颅骨不对称缺损凹陷肿瘤直接压迫骨骼改变听神经瘤内听道扩大脊神经瘤椎间孔扩大骨质破坏长骨面骨胸骨过度生长, 长骨骨质增生常见骨干弯曲&假关节形成,临床表现,4. 先天性骨发育异常,肾上腺心肺消化道纵隔等均可发生肿瘤,BAEP诊断听神经瘤,辅助检查,X线平片可见骨骼畸形,椎管造影CTMRI发现CNS肿瘤,基因分析确定NF& NF突变类型,1. 诊断,6个或6个牛奶咖啡斑青春期前最大直径5mm, 青春期后15mm腋窝&腹股沟区雀斑,诊断&鉴别诊断, NF诊断标准(美国NIH, 1987),2个&2个神经纤维瘤丛状神经纤维瘤一级亲属中有NF患者, 2 & 2个Lisch结节, 骨损害,1.
47、诊断,影像学确诊双侧听神经瘤一级亲属患NF伴一侧听神经瘤或伴神经纤维瘤脑脊膜瘤胶质瘤& Schwann细胞瘤中的2种青少年后囊下晶状体混浊, NF诊断标准(美国NIH, 1987),诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,结节性硬化脊髓空洞症骨纤维结构不良综合征局部软组织蔓状血管瘤,诊断&鉴别诊断,目前无特效治疗颅内&椎管内肿瘤可手术治疗(听神经瘤视神经瘤)部分患者可放疗癫痫发作须用抗痫药,治疗,二、结节性硬化症 Tuberous Sclerosis,二、结节性硬化症(Tuberous Sclerosis),又称Bourneville病 临床特征-面部皮肤血管痣癫痫发作智能减退,发病率为1/10万患病
48、率为5/10万男女之比约为 2:1,1. 病因,常染色体显性遗传常见散发病例基因-9q34 16p13.3,病因&病理,为肿瘤抑制基因基因产物分别为Hamartin和tuberin, 均调节细胞生长,2. 病理,皮脂腺瘤由皮肤神经末梢增生结缔组织&血管组成视网膜可发生胶质瘤神经节细胞瘤心肾肺&肝脏等也可发生肿瘤,病因&病理,大脑皮质白质基底节室管膜下神经胶质增生性硬化结节, 常伴钙质沉积可出现异位症&血管增生硬化结节突入脑室内, 形成 “烛泪”影像征阻塞室间孔第三脑室脑积水& ICP,85%患者生后有(3个)1mm树叶形色素脱失斑沿躯干四肢分布,临床表现,1. 皮肤损害,特征症状: 口鼻三角区对称的蝶形分布皮脂腺瘤,淡红红褐色, 针尖蚕豆大, 坚硬蜡样丘疹约90% 4岁前出现, 随年龄而增大,青春期后融合成片, 前额多见, 上唇很少,约20%患者10岁后腰骶区灰褐色粗糙鲨鱼皮斑, 略高于皮肤(结缔组织增生)可见牛奶咖啡斑甲床下纤维瘤神经纤维瘤等,
