1、2017 版 ENETS 神经内分泌肿瘤诊治规范更新简介欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumor Society ，ENETS）成立后于 2005 年 4 月推出了第一版胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治共识指南，即“Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine gastroenteropancreatic Tumours”，并在 2006-2007 年、2012 年、2016 年分别进行了更新，ENETS NET 诊治共识指南主要按不同部位的 NET 分 别阐述诊治
2、原则。其内容尽管十分详尽，但 “临 床医生更需要的是在 Consensus guidelines for the Diagnosis and Treatment 的原则下能简洁明了地指导他们日常临床实践的标准和规范”。因此 2009 年，ENETS 在第一版诊治共识指南的基础上推出了第一版 ENETS 神经内分泌肿瘤诊治规范共识指南，即“ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors ”，简称 NET诊治规范。但该版诊治规范自 2009 年后一直没有更新，而2009 年以后 NET 领
3、域先后发布了一系列高质量的新药临床研究结果，许多诊治观念也都在不断地更新，为此，2015 年末 ENETS 顾问委员 （Advisory Board）在法国小城 Antibes 召开会议，55 名成员分为 8 个小组，讨论更新 2009 版诊治规范，之后在 2016-2017 年再次经过反复讨论与修订，更新版的 ENETS 神经内分泌 肿瘤诊治规范分为 10 部分内容，包括规范制定简介、病理学、生物标记物、放射与核素影像诊断、小肠与胰腺 NET 手术、术前与围手术期治疗、系统治疗（化疗、靶向药物与生物治疗）、PRRT 治疗、NET 患者的登记与随访，于 2017 年 7 月发表于 ENETS
4、官方杂志Neuroendocrinology。作为 ENETS 顾问 委员会的一员，笔者本人主要参与了其中系统内科治疗（化疗、靶向与生物治疗）诊治规范的讨论与制定，在此将这部分诊治规范的更新内容做一简介。在此需要特别说明的是，ENETS 的“Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of NET”与“Consensus Guidelines for the Standards of Care in NET”是“道”与“ 术 ”的关系，前者是按照 NET 不同部位，阐述其流行病学、临床特点及诊疗的原则；而后者则详尽地说明 NET 不
5、同诊疗手段如何在临床具体实施与应用，例如适应症、药物剂量、不良反应监控、疗效评估等，因此在临床工作中需要将二者结合起来阅读与参考。2017 版 ENETS 诊治规范生物治疗和靶向药物部分更新 2009 版的诊治规范里只有生物治疗章节，介绍的药物包括生长抑素类似物与干扰素，彼时 NET 领域两大靶向新药依维莫司与舒尼替尼的三期临床研究（RADIANT-3 和 NCT00428597）和生长抑素类似物抗肿瘤生长的两大三期临床研究（PROMID 和 CLARINET）结果也尚未发布。2017 版的诊治规范系统治疗部分最大的更新即是增加了靶向药物相关内容；而生长抑素类似物也增加了其抗肿瘤生长相关适应症
6、的介绍。具体更新点：1.生长抑素类似物: 适应症方面，抗分泌作用的适应症进一步细化到了不同的功能性肿瘤，特别指出对于恶性胰岛素瘤，使用时要非常谨慎，因为生长抑素类似物对于胰高血糖素与胰岛素均有抑制作用，而对于前者的抑制可以导致患者出现更加严重的低血糖。增加了抗肿瘤生长的适应症，但指出用于抗肿瘤生长的治疗时，需要通过生长抑素受体显像确定生长抑素受体的阳性表达。药物剂量方面最重要的更新是关于生长抑素类似物增量的内容。在激素分泌控制不佳时，建议缩短长效生长抑素类似物的使用频率，从每 4 周一次到每 2-3 周一次，甚至可以临时加用短效生长抑素类似物进行“挽救” 治疗。而在肿瘤生长控制方面，也提出可以
7、通过生长抑素类似物增量的方式对于常规剂量治疗进展后生长缓慢的 NET 进行治疗，具体推荐长效奥曲肽可以从常规 30mg/4 周的标准剂量增加到60mg/4 周，或者 30mg/4 周增加为 30mg/2-3 周。疗效评估方面，在常规影像学检查如 CT 和 MRI 外增加了对于生长抑素受体显像（包括普通奥曲肽扫描和 68Ga-SR-PET-CT 扫描）的推荐。2.依维莫司与舒尼替尼：此两大靶向药物自 2011 年开始用于 NET 的治疗 ，因此本版诊治规范专门新增章节对于两大靶向药物的临床适应症、药物剂量及相关调整、不良反应的监测与处理、疗效评估进行了详尽介绍，特别强调了对于两大靶向药物不良反应
8、的管理。a.依维莫司：适应症为进展期胰腺 NET，以及进 展期 G1/G2 无功能胃 肠或肺 NET；特别指出依维莫司可能改善转移性胰岛素瘤患者的低血糖症状。不良反应包括口腔炎、皮疹、非感染性肺炎、各种机会感染、高血糖、高血脂等，药物剂量调整方面指出 17-27%患者可能因为药物不良反应而中止治疗，60%患者可能因此而将药物剂量从标准 10mg/d 减量为 5mg/d 甚至 5mg q.o.d。外科手术前至少停用 2 周依维莫司，最好能停药 3-4 周，以减少因药物抑制免疫导致的感染风险。b.舒尼替尼：适应症为进展期分化良好的胰腺 NET；不良反应包括高血压、中性粒细胞减少、胃肠道反应、疲乏、
9、甲状腺功能低下、心血管事件等；药物剂量调整方面指出 15%患者可能因为药物不良反应而中止治疗，31%患者可能因不良反应而将药物剂量从标准 37.5mg/d减量为 25mg/d 甚至 12.5mg qd。外科手术前需要停药 3-4 周，术后需要停药 2 周，以降低药物导致的出血风险以及伤口愈合不良。2017 版 ENETS 诊治规范共识指南化疗部分更新2009 版的诊治规范里对于化疗方案仅介绍了以链脲霉素为基础的联合化疗方案（链脲霉素+多柔比星或链脲霉素+5-Fu）、顺铂 +依托泊苷（ EP 方案）和达卡巴 嗪单药。由于神经内分泌肿瘤领域近年在化疗方面并无突破性的进展，缺乏新药和 3 期临床研究
10、结果，因此 2017 版最主要的更新是细化了化疗的适应症，增加介绍了近年回顾性研究较多的以替莫唑胺为基础的联合化疗方案。化疗适应症方面的推荐：系统化疗主要用于快速进展、肿瘤负荷高的进展期胰腺 NET，以及所有部位的 G3 NEN。其他部位的 NET（肺、胸腺、胃肠），如果 Ki-67 指数在 G2 的上限，或者肿瘤进展迅速、其他治疗手段失败、或者生长抑素受体表达阴性者也可以考虑化疗。药物适应症方面：链脲霉素为基础的联合化疗方案推荐用于G1/G2 pNET；替莫唑胺为基础的联合化 疗方案推荐用于G1/G2/G3 pNET，其他部位 NET 如肺 NET 也可考虑使用；EP 方案依旧推荐用于 G3 NEC 的治疗。
