1、二甲双胍临床应用专家共识解读,主要内容,共识制订的背景共识重点内容解读,多数国际指南推荐二甲双胍是2型糖尿病治疗的唯一一线药物,American Diabetes Association. Diabetes Care,2014,37 Suppl 1: S14-80.,2013 中国2型糖尿病防治指南二甲双胍为一线首选用药,二甲双胍为 一线首选取消二/三线的备选路径,2013年版中国2型糖尿病防治指南,GLU/2014/SL06V1 Valid until Apr.2015,然而临床医生、患者存在对二甲双胍使用的误区,因担心胃肠道反应未能发挥二甲双胍的剂量优势因担心二甲双胍损害肝肾功能和引起乳酸
2、酸中毒等，使一些原本可从二甲双胍治疗中获益的患者错失治疗良机在二甲双胍的基础上如何选择二线降糖药物？,为指导临床医生和患者正确认识并合理使用二甲双胍，组织内分泌专家和药学专家共同制订此共识,定稿会,审稿会,启动会,作者：母义明、纪立农、宁 光、李光伟、单忠艳、李 焱、孙子林、李延兵、赵家军、王卫庆、朱大龙、洪天配、童南伟、周智广、邹大进、刘 超、李 强、郭立新、彭永德、陈璐璐、肖新华、余学锋、王佑民、姬秋和、李启富、李春霖、时立新、李益明、石勇铨、赵志刚、杨婉花、纪立伟、赵荣生、吴久鸿,共识共参考106篇国内外著作、指南及研究,重点参考了很多来自中国人群的研究,共识于2014年8月同时发表于中
3、国糖尿病杂志与药品评价,主要内容,共识制订的背景共识重点内容解读,共识中的主要推荐意见,推荐级别：A：强力推荐。证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊；B：推荐。有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊；C：不作为常规推荐。有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比；D：不推荐。证据不足或对健康结局弊大于利。,二甲双胍的临床地位,国内外所有指南推荐二甲双胍作为T2DM患者首选与全程用药,CDS 2010中国指南IDF 2012指南ADA-EASD 2012 共同声明AACE 2013 指南,二甲双胍是否只是超重或肥胖2型糖尿病患者的首选用药？,日本T2DM患者回顾性研究：二甲双胍强效降糖不受BM
4、I影响，同时调节体重,肥胖患者(n=105)非肥胖患者(n=108),一项回顾性研究，213例T2DM患者根据体重指数分为肥胖组(BMI25kg/m2)和非肥胖组(BMI25kg/m2)，接受二甲双胍治疗，观察长期治疗对患者血糖控制及体重的影响,Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12;7:83,与基线(0个月)相比：* P 0.05 ； * P 0.01；与肥胖组相比：$ P 0.01,澳大利亚T2DM患者回顾性研究： 二甲双胍对肥胖和非肥胖患者的血糖控制无差异,HbA1c（%）,持续时间（年）,二甲双胍单药治疗期间，肥胖组与非肥胖组的平均Hb
5、A1c水平无统计学差异,Ong CR, et al. Diabetes Care, 2006, 29(11):2361-2364.,P=0.7,中国新诊断2型糖尿病患者的前瞻性研究：二甲双胍降低HbA1c1.8%，疗效不受BMI影响,基线至16周的校正后的HbA1c变化(LOCF)(%),方差分析显示，三组间HbA1c降幅没有统计学差，P=0.664,Ji L, et al. PLoS One. 2013; 8(2): e57222.,二甲双胍的最佳剂量是多少？使用时应如何调整剂量？,Garber剂量效应研究：二甲双胍最佳降糖效果出现于2000mg/日,HbA1c,FPG,Garber AJ,
6、 et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.,一项关于二甲双胍的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄30岁的2型糖尿病患者，随机分为二甲双胍日剂量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性,GLU/2014/SL05V1 Valid until Mar.2015,剂量在 1000-2000 mg/日时因消化系统紊乱停药率相近 （ 5%）,Garber AJ, et al. Am J Med. 1997;103(6):491-7.,消化
7、系统紊乱包括腹泻、恶心、消化不良、食欲减退,研究结果认为，二甲双胍耐受性好，最常见的不良反应为消化系统紊乱，尤其是腹泻。二甲双胍应用剂量为500 mg/d时，无消化系统紊乱发生， 应用剂量在1000-2000 mg/d范围内时，消化系统紊乱发生率相近，应用剂量达到2500 mg/d时，消化系统紊乱发生率继续增加。,GLU/2014/SL05V1 Valid until Mar.2015,ADOPT研究：二甲双胍2000mg/d单药治疗可在约4年内维持血糖达标（HbA1c 7% 以下）,在新诊断的2型糖尿病患者中，二甲双胍(2000mg/d)单药治疗可以在45个月内使受试者平均HbA1c水平维持
8、在7%以下,Kahn SE, et al. N Engl J Med, 2006, 355(23):2427-2443.,二甲双胍的剂量调整原则为“小剂量起始，逐渐加量”,开始时服用500mg/d或小于1000mg/d；12周后加量至1000mg/d；继续12周加量1次，最佳剂量为2000mg/d (1000mg bid)如果发生胃肠道反应，将剂量降至之前较低的剂量，过一段时间再尝试增大剂量根据患者状况个体化治疗，每日总剂量15002550mg，分23次服用,也可采用简化的剂量方案：起始500mg bid，如无明显胃肠道不良反应，2周后可增加至1000mg bid。,二甲双胍临床应用专家共识.
9、 中国糖尿病杂志. 2014;22(8):673-681.,二甲双胍单药及联合治疗的疗效如何？,2013中国2型糖尿病防治指南.,二甲双胍是最强效的口服降糖药,针对病理生理机制互补的药物联合更佳,HbA1c,纠正胰岛素抵抗,改善胰岛素分泌缺陷,磺脲类: 胰腺 格列奈类： 胰腺 DPP-4 抑制剂 ：胰腺 GLP-1类似物： 胰腺 胃肠道 脑,二甲双胍: 噻唑烷二酮类：,其他：不针对病理生理机制 -葡萄糖苷酶抑制剂,消化道,肌肉,肝脏,脂肪,脂肪,肝脏,肌肉,胰腺,小肠,对磺脲血糖控制不佳的患者，联合二甲双胍显著降低HbA1c达1.7%,Mean Changes in HbA1c（%）,Ralp
10、h A, et al. New England Journal of Medicine. 1995; 333:541-549.,随机、双盲、对照研究，单用磺脲类血糖控制不佳的2型糖尿病患者，格列本脲联合二甲双胍治疗，与格列本脲单药治疗比较，29周后观察HbA1c的变化情况,基线HbA1c,8.5%,8.8%,二甲双胍联合米格列奈：更好控制空腹和餐后血糖，提高达标率，而不良事件的发生率无显著性差异,Cho YM, et al. J Diabetes Investig. 2010;1(4):143-148.,研究设计：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究，在单用二甲双胍后血糖仍控制不佳的
11、2型糖尿病患者中，评估加用米格列奈的疗效与安全性。研究共纳入138名30-70岁的2型糖尿病患者，这些患者单用二甲双胍后血糖仍控制不佳（HbA1c 7.5-11%）。研究包括8周导入期和16周治疗期，导入期前4周患者接受二甲双胍500mg bid治疗，后4周接受二甲双胍500mg tid治疗，然后随机分为两组，70名患者加用米格列奈10mg tid、68名加用安慰剂治疗16周。主要终点为HbA1c较基线的变化。,P0.05,而二组不良事件的发生率无显著差异,一项104周研究表明：二甲双胍2000mg/d 联合 西格列汀治疗长期维持HbA1c60mL/min/1.73m2主要终点：eGFR自基线
12、持续下降25%，终末期肾病(ESRD)或死亡的复合终点,二甲双胍不会导致肾脏损害,各国指南关于二甲双胍在不同肾功能时的使用推荐,中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.Managing older people with type 2 diabetes. Global guideline. 2013.Canadian J Diabetes.2013,37(sup 1):s1-196.Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,COSMIC研究：二甲双胍治疗未观察到乳酸酸中毒发生,COSMIC研究：二甲双胍在老年及非老年患者中不良事件发生率与其它降糖
13、药方案均无差异,Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005; 28(3): 539-43.,Authors Conclusions,“没有来自前瞻性对照研究或观察性队列研究的证据表明，二甲双胍治疗与其他降糖治疗相比，会增加乳酸酸中毒的发生率。”,Cochrane协作组权威综述2010年荟萃分析,Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev, 2010, 4:CD002967.,针对65岁以上老年患者如何使用二甲双胍？,2013 IDF老年糖尿病管理指南：二甲双胍为一线首选用药,2013年IDF老年糖尿病指南把二甲双胍
14、作为一线首选用药对二甲双胍的使用没有具体年龄限制老年患者需要定期监测肾功能 如果eGFR 在30-45 ml/min/1.73m2，二甲双胍需减量 eGFR 30 ml/min/1.73m2，二甲双胍禁用,2013年版IDF老年糖尿病管理指南,中国老年糖尿病诊疗措施专家共识（2013年版）二甲双胍为一线首选用药,中华内科杂志 2014;53(3):243,eGFR60ml/(min1.73m2)，二甲双胍可安全使用;eGFR 4560 mlmin之间，二甲双胍应该减量;eGFR45 mlmin，二甲双胍则不能使用,二甲双胍是否具有心血管保护作用？,1998年 UKPDS 34证明二甲双胍具有明
15、确心血管保护作用,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854865.,39,UKPDS：二甲双胍治疗组 心肌梗死下降39%，全因死亡下降36%,2008年UKPDS试验后10年随访再次明确：二甲双胍强化治疗组患者大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应,32%,39%,36%,任何糖尿病相关终点,心肌梗死,全因死亡,21%,33%,27%,P=0.0023,P=0.010,P=0.011,P=0.01,P=0.005,P=0.002,1997年,2007年,中位试验后随访8.8年：复合终点的相
16、对风险下降幅度,Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-89.,40,UKPDS 10年随访：二甲双胍对 心血管并发症与存活率的改善长期保持,REACH注册研究：二甲双胍比其他降糖药治疗组 全因死亡相对风险下降24%,Roussel R, et al. Arch Intern Med. 2010;170(21): 1892-9.,* 经性别、年龄、用药倾向和其他影响因素校正后,9.83 (8.4011.23),6.33 (5.247.41),P0.001,累积死亡率(%),24%,HR*：0.76(0.650.89),其它降糖药治疗组(
17、n=12156）二甲双胍治疗组(n=7397),随访时间(月),二甲双胍与较低的全因死亡率相关，HR, 0.76; 95% CI, 0.65-0.89; P0.001二甲双胍与较低的心血管死亡率相关，HR, 0.79; 95% CI, 0.65-0.96; P=0.02,一项评估二甲双胍对伴动脉粥样硬化的糖尿病患者死亡率影响的研究,HOME 研究：胰岛素+二甲双胍 vs. 胰岛素+安慰剂治疗4.3年，大血管事件相对风险降低近40%,无终点事件发生患者比率(%),50,60,70,80,90,100,治疗时间（年）,1,2,3,4,5,主要终点事件,次要终点事件：大血管事件,HR:0.61(0.
18、40-0.94)P=0.02,HR:0.92 ( 0.72-1.18) P=0.33,胰岛素+二甲双胍组,胰岛素+安慰剂组,用二甲双胍每治疗16个患者，可预防1起大血管事件,纳入390例胰岛素治疗的2型糖尿病患者，随机分配至二甲双胍+胰岛素治疗组和安慰剂+胰岛素治疗组，治疗4.3年，平均糖尿病病程分别为14年和12年，尽量保持两组血糖控制水平相当,Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009 Mar 23; 169(6): 616-25.,中国SPREAD研究： 二甲双胍和格列吡嗪对T2DM伴冠状动脉疾病患者 心血管结局的影响,Hong J, et al. Diab
19、etes Care. 2013;36(5):1304-11.,Hong J, et al. Diabetes Care. 2013;36(5):1304-11.,校正基线糖尿病病程、CAD病程、年龄、性别、吸烟史后，经中位数5年的随访， 二甲双胍组患者心血管事件复合终点发生风险显著低于格列吡嗪组,二甲双胍治疗对T2DM伴冠状动脉疾病患者的心血管结局具有长期获益,中国SPREAD研究：与格列吡嗪相比，二甲双胍组心血管事件发生风险降低46%,与格列吡嗪相比，二甲双胍复合心血管事件风险比为0.54,二甲双胍是2013AACE指南唯一认可的具有心血管获益的降糖药物,Garber AJ, et al.
20、Endocr Pract. 2013; 19(2): 327-36.,二甲双胍是否降低T2DM患者发生肿瘤的风险？,Meta分析：糖尿病与癌症发生风险增加相关,二甲双胍降低T2DM患者发生肿瘤和死亡的风险,对11项研究进行荟萃分析，共发生4042例肿瘤及529例肿瘤相关死亡与其他降糖药物治疗比较，二甲双胍治疗组肿瘤风险降低31%（95%CI 0.61-0.79）,Decensi A, et al. Cancer Prev Res2012 ;3(11); 145161.,二甲双胍治疗与T2DM患者发生癌症危险性下降相关随着使用时间延长，二甲双胍保护效应具有逐渐增强的趋势,英国一项大型病例对照研究
21、， 接受二甲双胍与未接受二甲双胍治疗的T2DM患者癌症比数比,Evans JM, et al. Br Med J, 2005,330(7503):1304-1305.,总结 1,无论对于超重、肥胖的患者还是体重正常的患者，除非存在禁忌证或 不耐受，否则二甲双胍应作为2型糖尿病患者的一线首选用药二甲双胍的最佳有效剂量为2000mg/d, 不但可以使血糖控制尽早达标，并且可使血糖得到更长时间的良好控制二甲双胍单药/在二甲双胍基础上的联合治疗都具有充分的疗效和安全性的临床证据二甲双胍是目前唯一被广泛认可带来心血管获益的降糖药,总结 2,二甲双胍不经肝脏代谢，无肝脏毒性；血清转氨酶超过3倍正常上限时避免使用二甲双胍不损伤肾脏，eGFR60ml/(min1.73m2)可安全使用，eGFR4560ml/(min1.73m2)减量使用， eGFR45ml/(min1.73m2)停用无证据表明二甲双胍的使用与乳酸酸中毒有关二甲双胍是老年2型糖尿病患者的一线首选用药，二甲双胍的使用没有年龄限制，老年患者需要定期监测肾功能二甲双胍的治疗可能与T2DM患者发生肿瘤的风险下降相关无论是口服降糖药物间的联合治疗还是口服药物与胰岛素的联合治疗，除非存在禁忌证或不耐受，否则二甲双胍应该一直保留在2型糖尿病的治疗方案中,谢 谢！,
