1、单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式* 1儿科临床抗生素的选择武汉市儿童医院武汉市儿童医院 董宗祈董宗祈抗生素讲述的回顾l 药效学 /药动学 = PD/PK=Pharmacodynamics / l Pharmacokinetic l Tmax/h：平均达峰时间 /小时l Cmax：平均血药浓度l AUC24： 24小时药时曲线下面积（表观面积）l MIC50和 MIC90最小抑菌浓度l MBC最小杀菌浓度l AUC24/MIC75 ，（ 100-125）l Cmax/MIC8 ，（ 8-10）l l l 浓度依赖型抗生素 l 时间依赖型抗生素 l 抗生素持效时间 l 超过 MI
2、C的时间 (TMIC) l 抗生素后效应（ Post Antibiotic Effect, PAE）l 交叉过敏反应 l 给药安全性l 药品不良反应 (Adverse Drug Reaction,ADR) l 药品不良事件 (Adverse Drug Event,ADE) l 不良反应的预防l MPC=在接种细菌量为 1010CFU/ml的琼脂平板上用稀释法进行药敏试验，不出现菌落生长的抗菌素浓度即为 MPC；以 MPC为上限， MIC为下界，这一浓度范围为MSWl 抗菌药物的防突变浓度 ：血药浓度 MPC时可限制突变耐药株的产生，临床疗效好l 细菌突变选择窗 ：血药浓度在 MSW范围内时，敏
3、感菌株受抑制，突变耐药株仍可繁殖。血药浓度 MIC时，整体细菌继续生长繁殖，同时促进新的突变耐药株产生一、抗生素选择的历史回顾及问题l “ 选择 ” 经历了一个从简到繁的过程l 50年代以及其以前的基本用药几乎都是 磺胺类药物、青霉素、链霉素，没有选择余地l 60 70年代的基本用药是 青霉素、链霉素、庆大霉素（氨基糖苷类）、四环素类 和磺胺类药物，选择余地有限，上述药物几乎用于所有的感染性疾病，造成了 黄牙、耳聋、耐青霉素等副作用l 这个阶段做医生比较简单l 80年代半合成青霉素类增加， 一代头孢菌素和喹诺酮类 抗菌药物在我国问世，氨基糖苷类的品种也大大增加，出现了 耐苯唑西林问题l 90年
4、代 第二、三、四代头孢菌素、酶抑制剂 的应用，尤其是第三代头孢菌素的应用，诱导了耐药菌株，出现了 三大问题l 革兰阴性菌中革兰阴性菌中 ESBLs问题；问题； l 肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题；肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题； l 其他菌耐药问题，如耐红霉素（阿奇霉素）其他菌耐药问题，如耐红霉素（阿奇霉素）l 耐药菌株的存在，已成为治疗成败的关键60年代出现 链球菌和 萄球菌 耐药70年代革兰阴性菌绿浓杆菌 耐药80年代革兰 阳性菌 耐药 革兰革兰 阴性菌阴性菌 中中Seals问题问题 肠球菌、葡萄球菌肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素耐万古霉素 的问题的问题 其他菌其他菌 耐药问题耐药问题细菌
5、耐药的历史90年代后年代后 面临面临的的 三大问题三大问题耐甲氧西林 金葡萄 、肠球菌 和耐甲氧西林肺炎链球菌 的增加细菌对抗生素耐药的 类别 固有耐药 （ intrinsic resistance）由染色体由染色体 基因基因 决定，代代相传的决定，代代相传的 天然耐药天然耐药如：如： 肠道阴性杆菌肠道阴性杆菌 对对 青霉素耐药链球菌属链球菌属 对对 庆大霉素耐药嗜麦芽假单胞菌嗜麦芽假单胞菌 对对 碳青霉烯类耐药肺炎克雷白杆菌肺炎克雷白杆菌 对对 氨苄青霉素耐药 获得耐药 （ acquired resistance）通过通过 质粒 介导或介导或 染色体 介导发生介导发生 变异 获得耐药l 细菌
6、产生灭活抗生素的 水解酶， 改变抗生素结构使其灭活，该酶类已达 300余种l 细菌对抗生素能 阻止进入 细菌或将其快速 泵出，如 内酰胺类、 氟喹酮类和 氨基苷类靠膜孔蛋白进入 G-细菌，而 绿脓杆菌 缺乏 D2膜孔蛋白，使 亚胺培南、 氟喹酮类 和氨基苷类 耐药l 药物作用的 细菌细胞壁 发生改变， 使细菌对该抗生素不再敏感，但仍 能发挥其正常生理功能l 细菌产生了新的 靶蛋白 (PBP1 5) PBP1A、 1B， PBP2A、 2B、 2X， PBP3A、 3B获得性耐药机理中 “水解酶 ”是重要的选药依据细菌产生的 水解酶 内酰胺酶l 丝氨酸 -内酰胺酶l 金属 -内酰胺酶 B组 -内
7、酰胺酶l （碳青霉 烯 酶 ） IMP-1A组 -内酰胺酶（ 青霉素、超广谱酶 ） ESBLsD组 -内酰胺酶（ 苯唑西林酶 ） 甲氧西林酶 C组 -内酰胺酶（ 头孢菌素酶 ） AmpC了解抗生素的 靶目标 和治疗失败后的 对策 l 青霉素 （无效时，说明可能产青霉素酶）l 广谱青霉素 ： 氨苄青霉素，阿莫西林 （益萨林），海他西林，匹氨西林，美坦西林，酞氨西林，巴坎西林，依匹西林，环己西林，呋脲苄西林（呋新西林）， 氨苄西林 +氯唑西林 （爱罗舒、氨络新、安络新） （耐药菌）l 抗葡萄球菌青霉素 （耐酶青霉素）：苯唑西林， 新青霉素 II， 氯唑西林 ，甲氧西林， 来夫西林 （欣轻三），异恶
8、唑青霉素 （ 无效时，说明可能产耐甲氧西林酶）l 抗假单胞菌青霉素 ：l 哌拉西林 羧苄西林 替卡西林 磺苄西林l 森西林 呋苄西林 呋洛西林 阿帕西林l 阿洛西林（阿乐欣） 福布西林（布伯） l 美洛西林 （诺美、力扬、欣多林）l （ 无效时，说明可能为耐药菌）l 抗 G-菌青霉素 ：l 美西林 匹美西林 替莫西林l （ 无效时，说明可能为产 ESBLs耐药菌）头孢菌素类l 第一代 ： （ 无效时，说明可能为 G+甲氧西林耐药菌）l 头孢氨苄 头孢塞啶 头孢匹林 头孢乙晴l 头孢唑啉 头孢曲秦 头孢沙定 头孢地尼l 头孢拉定 （益他林、赛福定、泛捷复、克必力）l 头孢羟氨苄 （力欣奇）l 头
9、孢硫脒 （仙力素）l 头孢塞吩（锋塞星）l 头孢替唑（特子社复、益替欣、替拉姆）l 头孢菌素（舒复）l 第二代 ： （ 无效时，可能为 G+或 G-耐药菌）l 头孢孟多l 头孢呋新 （西力欣、优乐新、新福欣、天心、l 亚心、嘉诺欣、达力新、信力欣）l 头孢克罗 （希克劳、可福乐、优克诺）l 头孢尼西l 头孢雷特l 头孢替安l 第三代 ： （ 无效时，说明可能为产 Seals或 AmpC酶耐药菌）l 头孢噻肟 （凯福隆、凯帝龙、安塞铭）l 头孢唑肟（法络西）l 头孢甲肟（泛夫伟）l 头孢曲松 （头孢三嗪、菌必治、安塞隆、罗塞嗪、罗氏芬）l 抗假单胞菌三代 ： （ 无效时，说明可能为多重耐药菌）l
10、 头孢他定 （复达欣、头孢塔齐定、头孢噻甲羧肟、益他欣、l 复敌、英贝齐、达力欣）l 头孢他美酯 （力欣美）l 头孢克肟 （力建克、彼优素、世福素、克妥）l 头孢哌酮 头孢米诺 头孢特仓酯 头孢丙烯l 头孢磺啶 头孢咪唑 头孢匹罗 l 头孢匹氨（坦莫希）l 头孢地嗪（高德）l 第四代 ：l 头孢吡肟 （马斯平，信力威） （无效可能为错用）l 头霉素类 （ 无效时，可能为产 Amp酶或其他耐药菌）l 头孢西丁（与二代相似）l 头孢美唑 （与二代相似）l 头孢替坦l 碳氢霉烯类 ： 美罗培南 =美平、倍能； 亚胺倍南l +西司他定 =泰能 (无效时，可能为l 产 IMP-1酶 或其他耐 药 菌）l
11、 单环类 ：l 氨曲南 (无效时，可能为产 ESBLs酶 G-菌或 G+菌）l 卡芦莫南l 氧头孢烯类 ：l 拉氧头孢l 氟氧头孢其 他l 阿奇霉素 (希舒美 、泰力特、因培康、舒美特、抒乐l 康、搏抗、开奇、泰力特 )l 利福霉素 (立复欣、立福定 )l 万古霉素 (稳可信 、万迅 )l 替可拉宁l 克林霉素 (克林美、天方力泰、力深、博士多他、l 益君定、搏乐 )l 伊曲康唑 ； 伏立康唑l 病毒唑 (齐力青针、齐力威林、新博林 )l 更昔洛韦l 氨苄西林舒巴坦 （ 优立新 、先瑞司安、舒氨西林、l 强力安必仙、舒敌、舒氨新、舒他西林、l 青坦威）l 阿莫西林克拉维酸 （ 爱美丁 、力百丁
12、、安奇、安灭l 菌、艾克儿、奥格门丁、元欣、博美欣）l 阿莫西林舒巴坦 （ 威奇达）威奇达）l 头孢塞肟舒巴坦 （ 卓立佳 ）l 头孢曲松舒巴坦 （ 可塞舒 、冷生舒复）加酶抑制剂的抗生素l 替卡西林克拉维酸 （ 特美丁 、泰美丁）、泰美丁）l 头孢哌酮舒巴坦 （ 舒普深 、铃兰欣、利君哌舒、铃兰欣、利君哌舒、l 先强、可倍、锋派新、先普、冷生复、先强、可倍、锋派新、先普、冷生复、l 可塞舒）可塞舒）l 哌拉西林舒巴坦 （ 特灭 、白丁）、白丁）l 美洛西林舒巴坦 （ 凯唯可 、英力）l 哌拉西林他唑巴坦 （ 特智欣 ,可与马斯评比美）l 酶抑制剂对 -内烯胺酶的抑制作用l 遗传学基础 新 老
13、 分 类 病 原 菌 克拉维酸 / 舒巴坦 他唑巴坦l Richmond and Sykes Ambler Buch-Jacoby Bunch l 1973 1990 1995 l 染色体 AmpC I 肠杆菌属 绿 l 染色体 B III 变形杆菌 l 质 粒 A （ TEM II 大肠杆菌 l 质 粒 A （ SHV II 克雷伯杆菌 l 染色体 A II 克雷伯杆菌 l 质 粒 D II 大肠杆菌 l 质 粒 D II 绿脓杆菌 l 染色体 IV 类杆菌 l 质 粒 IV 链球菌 二、门诊抗生素的选择面对患者的思考l 患者的 基础疾病？l 体检的发现？咽部、面色、心肺、皮疹 l 感染性疾
14、病的 “ 微生物环境 ” 状况l 病毒？血象、 CRPl 细菌？ G+菌？ G-菌？l 对抗生素 敏感菌？门诊敏感菌l 对抗生素 耐药菌？发达国家 病毒感染多见， 发展中国家 细菌感染多见患病早期，婴幼儿 单纯病毒感染 占 CAP病原的 14 35， 随年龄的增长而下降，病毒感染要警惕 新病毒 或 病毒变异株社区有什麼疾病在流行？病毒感染后，是否继发 细菌 感染？病毒感染可否暂时不用抗生素？关于 “ 姑息养凶 ” 和 “ 截变而安 ” 的讨论了解社区与家庭的基本规律了解 感染部位 ，局限细菌范围了解社区感染的 常见细菌社区感染也会有 耐药菌株社区感染也会有 混合感染社区感染也会有 新细菌感染
15、的可能性社区 G 菌、 G 菌感染的不同情况社区感染中 G 菌 多见于：年长儿、营养好、急性、呼吸道、轻、中症感染社区感染中 G 菌 多见于：新生儿、营养不良、慢性、泌尿系统感染、久治不愈的重症感染记住 CAP呼吸道感染病原中的 主要细菌不同部位的感染情况l 咽炎的 病原依次为 流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、-溶血链球菌 l 扁桃体炎的 病原依次为 金葡菌 MSSA 、肺炎链球菌 、流感嗜血杆菌 l 中耳炎的 病原依次为 金葡菌 MSSA 、肺炎链球菌 、流感嗜血杆菌 综合分析后选用抗生素应明确针对针对 病原菌 选用选用 抗生素、抗生素、 确定确定 剂量和疗程剂量和疗程达到达到 控制感染 的目的的
16、目的防止 不良反应的发生支持支持 和免疫治疗和免疫治疗l 把握病情，对症治疗 l 目前上市的有 ： 青霉素 V、 氨苄、 羟氨苄、 阿莫 /棒酸、 头孢氨苄、 头孢羟氨苄（力欣奇）、 头孢拉定、 头孢克罗（希刻劳）、 头孢博肟、 头孢呋新酯（西力欣）、 头孢克肟（四福素）、 盐酸头孢他美酯胶囊（力欣美）、 氯碳头孢、 头孢地尼、 头孢妥仑酯、 磷霉素钙 等 10数种l 如果要 静脉点滴 可在青霉素族及头孢一、二代中选择， 尽量不用三代头孢菌素l 新开发的口服抗生素的特点：l 增强了抗革兰阴性菌和阳性菌的 抗菌活性 ，尤其对金葡菌敏感株l 增强了对 -内酰胺 酶的稳定性l 口服吸收非常快，空腹口
17、服可 提高吸收率l 组织渗透性好 、半衰期有所延长、达峰时间缩短0 1.5 2.0 3.0h第一折点第一折点第二折点第二折点MICmg/L876 543210 在容许范围内加大剂量， 抬高 MIC的折点在容许范围内加大在容许范围内加大内酰胺类抗生内酰胺类抗生素素 的剂量，这样可的剂量，这样可以尽可能地消耗掉以尽可能地消耗掉内酰胺酶，以内酰胺酶，以保证抗生素的作用保证抗生素的作用许多口服抗生素 对肺炎链球菌 折点改变了l 临床实践证明，许多口服抗生素临床实践证明，许多口服抗生素 对中度耐青霉素对中度耐青霉素的肺炎链球菌是有效的的肺炎链球菌是有效的 ，将它们对肺炎链球菌的折点，将它们对肺炎链球菌的折点值升高了，值升高了， 即敏感率升高一个档次即敏感率升高一个档次
