1、胰岛素发展史及临床常用胰岛素制剂提纲 糖尿病流行病学现状 胰岛素发展史 临床常用胰岛素品种介绍 各品种胰岛素制剂在临床方案中的应用糖尿病流行的全球趋势 : 2007-2025 (百万 ) IDF Atlas 200646.580.373%67.099.448%10.418.780%24.544.581%53.264.121%28.340.543%16.232.7102%World2007 = 246 million2025 = 380 millionIncrease 55%07-08全国糖尿病、代谢综合征调查 :不同年龄和性别的 DM患病率 (20y)各权威指南推荐的血糖达标标准IDF(200
2、5)1ACE/AACE(2007)2ADA(2006)3IDF(2007)4中国(2004)5HbA1c目标（） 7.5%时），应开始胰岛素治疗53OHA存在继发失效的问题 继发性失效的定义： 研究药物使用至最大规定或可耐受剂量至少 6周空腹血糖仍然大于 10mmol/L (180mg/dl )。 ADOPT研究显示： 使用文迪雅、二甲双胍、优降糖作为起始治疗，随访平均 4年后，发现药物继发性失效发生率分别是15%， 21%， 34%。Steven E,et al. N Engl J Med 2006;355:2427-43.提纲 糖尿病流行病学现状 胰岛素发展史 临床常用胰岛素品种介绍 各品
3、种胰岛素制剂在临床方案中的应用胰岛素的发展史1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 20001923 动物胰岛素1973 单组分胰岛素1987 人胰岛素1996 胰岛素类似物1938 NPH1953 长效胰岛素胰岛素问世前的糖尿病 胰岛素发现以前糖尿病是一种绝症，尤其是青少年患者 生长发育停顿 常在一次次酮症酸中毒袭击中死亡 “饥饿疗法 ”： 美国糖尿病专家 Frederick Allen提出用 “饥饿疗法 ”来降低血糖及尿糖 绝食间以低卡饮食 (300 800千卡 ) 减少了酮症酸中毒昏迷的次数 ,挽救了一些患者的生命 但患者只是在悲惨无望的生活中延续
4、生命 ,平均存活时间只有两年胰岛素的发现1869年 发现胰腺的细胞团块（ islets of Langerhans）-德国 Paul Langerhans-与外分泌腺管没有联系，但不知其功能1889年 胰腺与糖尿病的关系-德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病1900 1920年 多位科学家曾从事胰腺提取降糖物质研究-但都未继续到确认其临床疗效。1921年 制备出胰岛素，于 1922年在糖尿病人明确了疗效-Banting和 Best1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者上左： Frederick G.Banting(1891-1941)上右： James B.Collip(1892-1965)下
5、左： Charles H Best(1899-1978)下右： J.J.R. Macleod(1876-1935)Ted Ryder首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年 76岁岁胰岛素治疗前 胰岛素治疗后早期胰岛素分离后存在的问题早期胰岛素分离后存在的问题l 数量不足，无法满足临床应用数量不足，无法满足临床应用l 作用时间短暂，需频繁注射作用时间短暂，需频繁注射l 酸性溶液，导致注射疼痛酸性溶液，导致注射疼痛l 制剂不纯，形成脓肿和免疫反应制剂不纯，形成脓肿和免疫反应人胰岛素分子结构sA1B1A21B30s ssss淡蓝色：天然胰岛素的保留残基红色：参与胰岛素受
6、体结合的残基动物胰岛素氨基酸组成上与人胰岛素的差别动物胰岛素氨基酸组成上与人胰岛素的差别及其副作用及其副作用 免疫反应免疫反应 胰岛素胰岛素 耐药耐药 高血糖、低血糖反复发生高血糖、低血糖反复发生 注射部位脂肪萎缩注射部位脂肪萎缩 水肿（水钠潴留）水肿（水钠潴留）B30 A8 A10人胰岛素 苏氨酸 苏氨酸 异亮氨酸猪胰岛素 丙氨酸 苏氨酸 异亮氨酸牛胰岛素 丙氨酸 丙氨酸 缬氨酸动物胰岛素的发展：纯度和作用时间动物胰岛素的发展：纯度和作用时间1926年 重结晶胰岛素-于 40年代开始广泛应用1936年 PZI-与鱼精蛋白、重金属锌结合 ,延长胰岛素作用时间1946年 NPH -N,中性 ;
7、P,鱼精蛋白 ; H,Hagedorn-发明者1961年 中性胰岛素1970年 单峰胰岛素-胰岛素原被发现 ,引发胰岛素提纯技术的发展 (层析技术 )1973年 单组份胰岛素-离子交换技术、分子筛技术人胰岛素生产的历史人胰岛素生产的历史生产年代 技术 发明的科学家1963年 从人尸体胰腺中提取 Mirdky等1974年 从氨基酸中化学合成 Sieber等1980年 通过猪胰岛素的酶置换 Markussen1981年 通过 DNA技术生物合成 Goeddel等及 Chance等人胰岛素的特点 与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母或细菌为宿主基因合成 免疫原性低 副反应少 使用剂量少： 由动
8、物胰岛素转换为人胰岛素，平均剂量减少 15 -30 安全，不具有动物传媒感染的危险性生理胰岛素作用模式常规人胰岛素皮下注射常规人胰岛素与 生理性胰岛素作用比较快而高的早期时相胰岛素分泌起效慢，峰值低且延迟。餐后血糖控制不佳低血糖发生风险增大餐前 30分钟注射，依从性差 *Overmann H, et al. Diabetes Res Clin Prac 1999; 43: 137-142.为什么要研发胰岛素类似物？ 皮下注射人胰岛素的时间作用曲线不能匹配生理需要 人胰岛素制剂不能理想地满足基础和餐时胰岛素的需要人胰岛素吸收加速速效胰岛素类似物（门冬胰岛素 ,赖脯胰岛素）化学修饰、突变普通人胰岛
9、素基础与餐时胰岛素的结合双相胰岛素类似物（诺和锐 30,优泌乐 25）长效胰岛素类似物（地特胰岛素 ,甘精胰岛素）胰岛素类似物的分类吸收减缓人胰岛素分子结构sA1B1A21B30s ssss淡蓝色：天然胰岛素的保留残基红色：参与胰岛素受体结合的残基速效胰岛素类似物的设计：门冬胰岛素（诺和锐 ， Aspart ）sA1B1A21B30s ssssD淡蓝色：天然胰岛素的保留残基红色：参与胰岛素受体结合的残基人胰岛素 B28的脯氨酸被门冬氨酸替代速效胰岛素类似物 的设计：赖脯胰岛素（优泌乐 ）sA1B1A21B30s ssssK P人胰岛素 B28、 29位脯氨酸和赖氨酸位置互换淡蓝色：天然胰岛素的
10、保留残基红色：参与胰岛素受体结合的残基常规人胰岛素速效胰岛素类似物皮下注射后迅速解离速效胰岛素类似物达峰时间 : 90150 分钟达峰时间 : 4060 分钟毛细血管壁皮下组织诺和锐 产品说明书诺和灵 R产品说明书血浆胰岛素（pmol/L）5004003000100200500 10050150250350450150 200 250 300 350 400 450 500 550 6005004003000100200500600700100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600葡萄糖输注率（mg/min）时间（分钟） 时间（分钟）门冬胰岛素人胰岛素
11、速效胰岛素类似物 和人胰岛素：药代动力学和药效学Mudaliar SR et al. Diabetes Care 1999;22:1501-6速效胰岛素类似物较人胰岛素Home et al. Diabetic Med 2000;17: 762-770 Raskin et al. Diabetes Care 2000;23: 583-588 餐后血糖增幅显著降低 低血糖事件发生减少 餐前立即注射，加餐更方便，依从性更好生理性胰岛素分泌模式Adapted from Polonsky et al. 1988胰岛素(mU/l)1020304050607000600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600正常游离胰岛素 (平均 ) 基础胰岛素分泌 24小时内持续平稳胰岛素分泌 餐时胰岛素分泌 进餐刺激内源性胰岛素分泌
