1、肿瘤与血栓,刘敏涓,肿瘤与血栓,有学者报道：尸检时50%以上的肿瘤病人可见到血栓栓塞的证据；老年人在诊断静脉血栓的同时，发现肿瘤者最高可达20%。临床上以腺癌最为突出，肺、胰、胃肠肿瘤较乳腺、肾肿瘤更易出现静脉血栓栓塞。,肿瘤与血栓,一、肿瘤患者发生VTE的风险二、肿瘤患者血栓栓塞的发病机理三要素三、是否需要实验筛查?四、恶性肿瘤患者VET预防,肿瘤患者VTE风险率与死亡率,肿瘤患者 非肿瘤患者 VTE初发风险 4-6 (倍) 1 VTE复发风险 3(倍) 1 术后VTE风险 2 (倍) 1 死亡率(伴有VTE) 4 (倍) 1,Heit et.al. Arch Int Med 2000;16
2、0:809-815 and 2002;162:1245-1248; Prandoni et.al. Blood 2002;100:3484-3488; White et.al. Thromb Haemost 2003;90:446-455; Sorensen et.al. New Engl J Med 2000;343:1846-1850); Levitan et.al. Medicine 1999;78:285-291; Khorana et.al. J Thromb Haemost 2007;5:632-4,Silver In: The Hematologist - modified fr
3、om Blom et. al. JAMA 2005;293:715,Population-based case-control (MEGA) study N=3220 consecutive patients with 1st VTE vs. n=2131 control subjects CA patients = OR 7x VTE risk vs. non-CA patients,恶性肿瘤静脉血栓栓塞（VTE）的风险,0,10,20,30,40,50,Hematological,Lung,Gastrointestinal,Breast,Distant,metastases,0 to 3
4、months,3 to 12 months,1 to 3 years,5 to 10 years, 15 years,Adjusted odds ratio,Type of cancer,Time since cancer diagnosis,28,22.2,20.3,4.9,19.8,53.5,14.3,2.6,1.1,3.6,各类癌症患者VTE的临床表现,1. 下肢深部静脉血栓形成或肺栓塞 :胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌 (上肢深静脉血栓、游走性血栓浅静脉炎、DIC等) 2. 肝静脉血栓:骨髓增殖性疾病如MPD、肝细胞癌、肾肿瘤3. 高粘综合征 ：骨髓瘤、白血病等（表现为头
5、晕、眩晕、记忆力下降、嗜睡）,肿瘤患者血栓栓塞的发病机理 改良的VIRCHOWS三要素,血液淤滞 ：长期卧床、肿瘤压迫血管 血管受损：肿瘤直接浸入血管、长时间使用中心静脉导管、化疗药物使血管内皮受损、肿瘤细胞因子对血管内皮的作用。 高凝状态：与肿瘤相关的凝血前质、细胞因子（TF、 CP, TNF, IL-1, VEGF, etc.)、内皮细胞防御机制受损（APC 抵抗; AT缺失 Protein C and S缺失) 选择素介导作用增强、肿瘤细胞、血管内皮细胞、血小板及宿主巨噬细胞相互作用,Falanga and Rickles, New Oncology:Thrombosis, 2005;
6、Hematology, 2007,肿瘤的生物学特性,血管内皮生长因子与血管再生 （ VEGF and Angiogenesis）,血管内皮生长因子产生与组织因子尾状物刺激血管再生的调节:1.组织因子调节人类肿瘤细胞上VEGF的表达2.体外实验:高VEGF存在时，人类肿瘤细胞随组织因子增加而血管再生增加，且肿瘤转移更多。3.组织因子尾状物有三个丝氨酸残端，作用是调节人类肿瘤细胞上VEGF的表达，可能介入信号传导4.新的机制：TF作为信使，促使人类肿瘤细胞中合成的VEGF为凝血与肿瘤关系提供了依据。,Abe et.al. Proc Nat Acad Sci 1999;96:8663-8668; R
7、uf et.al. Nature Med 2004;10:502-509,胰腺癌组织因子表达与血管再生,Khorana et.al. Clin CA Res 2007:13:2870,胰腺癌VTE的发生,1/22; 4.5%,5/19; 26.3%,Khorana et.al. Clin CA Res 2007:13:2870,Rate of VTE (%),是否需要实验筛选?,国外学者建议：未明原因的静脉血栓或血栓性静脉炎,常规筛查恶性肿瘤的项目:妇科检查/前列腺检查、大便潜血、痰找瘤细胞、肿瘤标记物测定、腹部和盆腔超声和/或CT、胃镜、结肠镜、乳腺X造影等。国内学者认为：未明原因的静脉血栓
8、或血栓性静脉炎撒网式筛查不符合国情（费用、假阳性、有创检查等问题），不建议使用。,肿瘤患者VTE实验筛选,纤维蛋白原、凝血因子、和纤维蛋白降解产物（FDP）升高以及血小板增多。 影像学: 超声可以用于近端下肢静脉的血栓诊断， X线静脉造影可用于远端下肢静脉和盆腔静脉的血栓诊断， 核磁成像适用于腹腔静脉的血栓诊断， 采用造影剂的CT扫描技术也可用于盆腔静脉的血栓诊断。,肿瘤VTE的一级预防,1.住院患者2.外科患者3.放疗患者4.中心静脉置管者,表1 肿瘤患者的VTE危险因素,NCCN指南2010版,一般危险因素 治疗相关危险因素 活动期肿瘤 大手术 高危肿瘤类型：膀胱、妇科、肺、淋巴瘤 中心静
9、脉导管/IV导管 骨髓增生性肿瘤、胰腺、胃、睾丸 化疗,尤其是采用: 局部巨大淋巴结的血管外压迫 贝伐单抗 家族性和/或获得性高凝倾向（包括妊娠） 沙利度胺/雷利度胺+大剂量 地塞米松 并发症：感染、肾脏疾病、肺部疾病、 外源性雌激素 充血性心衰、动脉血栓栓塞 激素替代疗法、避孕药 体能状况差 他莫昔芬（tamoxifen） 年龄大 /taloxifen 已烯雌酚 合并以下因素的化疗患者，具高风险: Modifiable危险因素 VTE高发率的活动期肿瘤：胃、胰腺、肺 吸烟 淋巴结、妇科、膀胱、睾丸 肥胖 化疗前血小板计数300109/L 活动程度/锻炼 化疗前白细胞11109/L 血红蛋白1
10、.6g/dl 体重指数35kg/m2 进展期 有VTE史 高粘滞,VTE风险与肿瘤类型,Stein PD, et al. Am J Med 2006; 119: 60-68,Relative Risk of VTE in Cancer Patients,Pancreas Brain Myeloprol Stomach Lymphoma Uterus Lung Esophagus Prostate Rectal Kidney Colon Ovary Liver Leukemia Breast Cervix Bladder,4.5 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5,VTE的相关风险范
11、围 从1.02 到 4.34,住院患者的VTE预防,成年人确诊或怀疑为肿瘤的患者，经询问病史及常规凝血试验（PT、APTT），血清肌酐检测后， 患者无抗凝禁忌症时，建议预防性抗凝（1类）、间接气囊静脉压迫（）、弹力袜（）； 患者如有抗凝禁忌症，则建议选用机械性预防，IPCGCS。,药物 (预防和治疗),非药物性 (预防),抗栓治疗的选择,间断式气囊静脉压迫(IPC),弹力袜,Inferior 腔静脉过滤器,口服抗凝剂,普通肝素(UH),低分子量肝素 (LMWH),New Agents: e.g. Fondaparinux, (磺达肝素) Direct anti-Xa inhibitors, D
12、irect anti-IIa, etc.?,Coagulation Cascade and Tumor Biology,TF,Thrombin,Clotting-dependent,Clotting-dependent,Clotting-independent,Clotting-dependent,Clotting-independent,Fernandez, Patierno and Rickles. Sem Hem Thromb 2004;30:31; Ruf. J Thromb Haemost 2007; 5:1584,VIIa,Xa,Angiogenesis, Tumor Growth
13、 and Metastasis,?,LMWH (e.g. dalteparin),住院患者的预防研究,Francis, NEJM, 2007,Placebo EnoxaparinMEDENOX Trial,Placebo DalteparinPREVENT,Placebo FondaparinuxARTEMIS,Rate of VTE (%),Relative risk reduction 63%,Relative risk reduction 44%,Relative risk reduction 47%,表2 抗凝禁忌症,近期CNS出血或具出血高风险象的颅内或脊髓损伤 活动性大出血：24小
14、时内输血超过2个单位 慢性出血：临床上可测量的出血48小时 血小板减少 严重血小板功能异常(尿毒症、药物、造血不良) 近期具出血的高风险大手术 有基础凝血病 脊髓麻醉/腰椎穿刺 有跌倒（头外伤）的高风险,NCCN指南2010版,手术患者VTE的预防,癌症患者术后VTE(DVT/PE)风险增加2倍，致死性PE3倍。,LMWH vs. UFH 腹部或盆腔手术的癌症（主要是大肠癌） 术后:LMWH 一次/天.或UFH 三次/天 710 天 DVT on venography at day 710 and symptomatic VTE,1. ENOXACAN Study Group. Br J Su
15、rg 1997;84:1099103 2. McLeod R, et al. Ann Surg 2001;233:438-444,手术患者VTE的预防,ASCO 指南：VTE 的预防,癌症患者在住院期间 是否应该用抗凝剂预防VTE?YES! 只要无出血、无其他禁忌症Lyman GH et al. J Clin Oncol (25) 2007; 34: 5490-5505.,Major Abdominal Surgery: FAME InvestigatorsDalteparin Extended,Rasmussen, J Thromb Haemost. 2006 Nov;4(11):2384-
16、90. Epub 2006 Aug 1.,多中心、前瞻性、双盲、开放性、随机试验: 腹部手术后用Dalteparin （达肝素钠:5000 IU 1次/天）28天与用7天的比较。 结果：累计VTE的发生率从16.3% (29/178 patients)（短疗程）下降到7.3% (12/165)（延长疗程至28天） 。 (相关风险降低55%; 95% 置信区间 15-76; P=0.012)。 结论：腹部手术后 用dalteparin, 5000 IU 1次/天，持续4周，能降低VTE的发生率，与用dalteparin 1周相比，不增加出血的风险。,ASCO 指南: VTE 的预防,所有恶性疾病
17、患者手术治疗后，应考虑预防。患者行剖腹术，腹腔镜术，开胸手术持续30分钟以上应该接受药物预防。预防至少持续至术后710天, 伴随有高风险的癌症患者接受大型手术后需延长预防期至4周。,Lyman GH et al. J Clin Oncol (25) 2007; 34: 5490-5505.,接受放疗的肿瘤患者初级预防,ACCP不推荐预防治疗 无随机试验的数据证实需要预防性治疗 高风险的肿瘤观测研究（如脑肿瘤，粘液分泌腺癌：大肠癌，胰腺癌，肺癌，肾癌，卵巢）数据弱 如果额外的风险因素存在（如脑肿瘤，偏瘫等）建议预防VTE,中心静脉导管,中心静脉导管置管患者，有血栓形成的潜在风险，主要包括如下几点
18、：纤维蛋白鞘的形成 浅静脉炎 球阀血块 深静脉血栓形成（DVT）,Geerts W, et al. Chest Jun 2008: 381S453S,安慰剂对照试验,静脉导管VTE预防,Reichardt P, et al. Proc ASCO 2002;21:369a; Couban S, et al, Blood 2002;100:703a; Agnelli G, et al. Proc ASCO 2004;23:730,Young AM et al. Lancet 2009;373:567,WARP:预防性用华法林不能降低癌症患者与导管相关的血栓形成,Young AM et al. La
19、ncet 2009;373:567,WARP: 预防性用华法林不能降低癌症患者与导管相关的血栓形成,肿瘤患者的VTE预防 ACCP,肿瘤患者 不主张为了改善生存期进行一级血栓预防预防(Grade 1B) 肿瘤患者接受手术治疗时 常规预防,根据手术类型选择预防方法 肿瘤患者因急性内科疾病而卧床者 同其它高危内科患者常规性预防(Grade 1A) 肿瘤患者安置CVCS 不推荐预防剂量的LMWH (Grade 1B)和微剂量华法林(Grade 1B) 肿瘤患者接受化疗和雌激素治疗 常规一级VTE预防(Grade 1C),Geerts WH, et al. Chest 2008; 133; 381-4
20、53,出院后和有危险因素的 非卧床患者的VTE预防,成年人确诊肿瘤的患者，住院期间接受VTE预防者，手术后的肿瘤患者出院后建议用一级预防性抗凝至术后四周（特别是高危腹腔或盆腔肿瘤手术的患者），对于内科肿瘤患者，建议高危者行VTE预防，有危险因素的其他患者酌情行VTE预防。,肿瘤VTE的二级预防,肿瘤患者伴DVT，LMWH3-6个月，华法林（INR2-3），无定期。如患者无抗凝禁忌症，抗凝药物是治疗的首选。对于DVT及PE的治疗可选用低分子量肝素抗凝，巨大DVT者酌情导管引导下药物溶栓。低分子量肝素建议5000U/次，每日2-3次。急性期治疗用肝素使APTT达到对照的1.5-2.5倍，或根据体重
21、调整低分子量肝素用量。肝素后应用口服抗凝药维持，并注意出血倾向。肝素治疗失败，唯一选择是下腔静脉滤网的植入。,肿瘤VTE的二级预防,用抗血小板药物可影响纤维蛋白沉积和溶解，选择阿司匹林，前列环素，钙拮抗剂如尼莫地平等可以抑制肿瘤细胞-血小板-内皮相互作用。 抗纤溶药物氨甲环酸，尿激酶型纤溶酶原激活剂可以保护正常细胞免受肿瘤破坏，减少肿瘤转移。 葡糖胺聚糖是有效的抗凝新药。,ACCP DVT二级预防的建议,初次发作的DVT，一过性危险因素：华法林（INR2-3）, 3个月(1A) 初次发作的DVT,特发性:华法林（INR2-3）,6-12月(1A)或华法林（INR2-3）,无定期(2A) 肿瘤患者伴DVT:LMWH 3-6个月(1A) 华法林（INR2-3）, 无定期(1C) DVT发作2次的患者:华法林（INR2-3）,无定期(2A),Buller HR, et al. Chest, 2004; 126:401S-428S,THANKS !,
