1、,细菌耐药的临床对策-谈耐药时代的个体化治疗与抗菌药物的临床管理,抗感染药物发展简史,19291939,Alexander Fleming 发现青霉素Howard Florey 和 Ernst Chain分离获得青霉素，用于动物试验。,1942,青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了 许多人的生命,1950s,大量抗生素用于临床。,Aposter from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in t
2、he country to aid the health of the soldiers at,war.,临床关注的耐药问题Resistances of Clinical Concerns革兰阳性细菌, 金匍菌,MRSA, VISA, VRSA, VRE (地理上差别) 肺炎链球菌 青霉素和大环内酯耐药革兰阴性细菌 肠杆菌科ESBLs喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类碳青霉烯酶（KPC, NDM-1?）-碳青酶烯耐药 非发酵菌(假单孢菌,不动杆菌),喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷,碳青霉烯类,寻找新的抗感染药物限制人以外(畜牧业)使用,-新药越来越少-减少对人类的影响,优化抗感染药物
3、预防,VS,治疗,加强医院感染的控制,-减少耐药菌传播,细菌耐药的临床对策-Measures to Resistance,-减少抗生素选择性压力优化抗感染药物临床管理,几个问题,经验性抗感染治疗的基本原则,-ESBLs介导多重耐药肠杆菌科治疗中哌拉西林/他唑巴坦地位-从指南看哌拉西林/他唑巴坦在经验性治疗中的地位,抗菌药物临床管理与细菌耐药控制,-ESBL肠杆菌科细菌,-碳青酶烯耐药铜绿假单胞菌,Fighting Infection In The First hours,SamplingIncluding invasiveprocedureswhen needed(BAL)Rapid test
4、sWhen available. Gram stain!Start adequate antibiotic coverage(within 1 hour?)TillouAet al.Am Surg 2004;70:841-4,经验性治疗和目标治疗的统一留取标本进行微生物学检查开始经验性抗感染治疗,Drain purulent collection 目标治疗,选择哪种抗菌药物感染部位的常见病原学选择能够覆盖病原体的抗感染药物-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学考虑病人生理和病理生理状态高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功不全/肝功不全/肝肾功能联合不全其它因素杀菌/抑菌/单
5、药/联合/静脉/口服/疗程,经验性抗感染治疗药物选择-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,评估病原体-有的而放矢评估耐药性-到位不越位减少/避免随意使用广 谱/超广谱抗菌药物/联合多种药物联合,Mouth Peptococcus Peptostreptococcus ActinomycesAbdomen E. coli, Proteus Klebsiella Enterococcus Bacteroides sp.Lower Respiratory Community S. pneumoniae H. influe
6、nzae K. pneumoniae Legionella pneumophila Mycoplasma, Chlamydia,Skin/Soft Tissue S. aureus S. pyogenes S. epidermidis PasteurellaUrinary Tract E. coli, Proteus Klebsiella Enterococcus Staph saprophyticusLower Respiratory Hospital K. pneumoniae P. aeruginosa Enterobacter sp. Serratia sp. S. aureus,Bo
7、ne and Joint S. aureus S. epidermidis Streptococci N. gonorrhoeae Gram-negative rodsUpper Respiratory S. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis S. pyogenesMeningitis S. pneumoniae N. meningitidis H. influenza Group B Strep E. coli Listeria,注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细菌学的影响,不同感染部位的常见感染性病原体Possible pathogens
8、 on site of infection,评价病原体耐药可能？,是否耐药菌？,-了解耐药病原体流行状况,参考代表性治疗/依靠当地资料,-个体化用药,病人来源：社区、养老院、医院,高龄、基础疾病、近期抗菌药物、近期住院、侵袭性操作、晚发医院感染,中国大陆ESBL的发生率,45.7,54.6,57.8,60.2,28.625.7,34.9,5947.7,36.6,40.4,6051.5,38,60.245.7,3020100,40,6050,70,2001,2002,2003,2004,2005,2006,2007,2008,E.coli,K.pneumoniae,%,Wang H, Chen
9、M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208CMSS/SEANIR/CARES.,year,细菌耐药监测结果如何解读？,实验室药物敏感性监测的意义及缺陷,意义-反映了耐药趋势-告诫我们要合理用药/遏制耐药-提示我们选择抗菌药物时要考虑耐药性对治疗的影响缺陷-实验室收集到的菌株/大型教学医院/ICU抗生素选择压力导致耐药性高估！-没有临床背景资料/不利用于个体化用药(年龄、基础疾病、社区/医院感染、前期抗菌药物使用情况),aExcept,nonfermenters/non-Pseudomonas species.,Adapted from
10、Carmeli Y. Predictive factors for multidrug-resistant organisms. In: Role of Ertapenem in the Era of Antimicrobial Resistance newsletter. Available at: www.invanz.co.il/secure/downloads/IVZ_Carmeli_NL_2006_W-226364-NL.pdf. Accessed 7 April 2008; Dimopoulos G, Falagas ME. Eur Infect Dis. 2007;4951; B
11、en-Ami R, et al. Clin Infect Dis. 2006;42(7):925934; Pop-Vicas AE, DAgata EMC. Clin Infect Dis. 2005;40(12):17921798; Shah PM. Clin Microbiol Infect. 2008;14(suppl 1):175180.,Stratification for Risk for MDR Gram-Negative Pathogens,问题1. 在决定抗感染治疗方案时，下列哪项更重要？,A、疾病严重性评估,B、病原体耐药性评估,PCPLD,重症感染不一定是肠杆菌科细菌感染
12、肺炎链球菌/PCP/军团菌都可以致重症感染观点:耐药性判断对于合理选择抗菌药物更重要！包括重症感染,耐药菌感染 VS 严重感染-PCP和LD告诉我们什么？观点:是否重症依赖器官功能状态的评估观点:重症感染不一定是耐药菌感染敏感菌同样导致重症感染,几个问题,经验性抗感染治疗的基本原则,-ESBLs介导多重耐药肠杆菌科治疗中哌拉西林/他唑巴坦地位-从指南看哌拉西林/他唑巴坦在经验性治疗中的地位,抗菌药物临床管理与细菌耐药控制,-ESBL肠杆菌科细菌,-碳青酶烯耐药铜绿假单胞菌,问题2. 在怀疑ESBL+介导的多重耐药治疗时,A、我只用碳青霉烯,B、在危及生命重症感染时我选择碳青霉烯,C、我会根据病
13、情严重性评估决定选择碳青霉烯,或酶抑制剂复合制剂(如哌拉西林/他唑巴坦),产ESBL细菌感染的治疗头孢菌素治疗ESBL细菌感染的早期研究1.Paterson DL, et al. J Clin Microbiol 2001; 39: 22062212. 2.Lautenbach E,et al. CID 2001; 32: 11621171. 3.Kim YK,et al.AAC 2002; 46:14811491. 4. Rupp ME, at al. Drugs 2003; 63: 353365. 5. Kang CI,et al. AAC 2004; 48:45744581. 6. Pa
14、terson DL,et al. CID 2004; 39: 3139.,由于-内酰胺和酶抑制剂临床经验有限专家推荐对所有产ESBL细菌感染用碳青霉烯治疗,Rahal (1998)-应对ESBL流行,头孢菌素减少使用80% 使得CAZR 克雷伯菌40% 亚胺培南使用140% 伴随IMIR 铜绿 69% ,现在-碳青酶烯耐药不动、铜绿、肠杆菌科(KPC/NDM-1),产ESBL细菌感染的治疗碳青霉酶烯-占有重要地位！,Clavulanic acid + amoxicillin =Augmentin Clav.Acid + ticarcillin = Timentin Sulbactam + am
15、picillin = Unasyn,Tazobactam +,piperacillin = Tazocin,酶抑制剂复合制剂(-lactamase inhibitor )？,48 例ESBL细菌感染；99 病例对照,ESBL,ESBL,失败率,31%,17%,21-天病死率 52% 不恰当初始治疗 50%,29%2%,哌拉西林/他唑巴坦治疗ESBL肠杆菌菌科血流感染,Tumbarello M, et al. Bloodstream infections caused by extended-spectrum-beta-lactamase producing Klebsiella pneumon
16、iae: risk factors, molecular epidemiology, and clinical outcome. AAC 2006; 50: 498504.,17/17例 头孢菌素治疗者5/8 例 氟喹诺酮治疗者2/8 例 酶抑制剂复合制剂,治疗成功病例中,-碳青霉烯占33%,-酶抑制剂复合制剂28%,-氨基糖苷-氟喹诺酮,22%17%,首次较大系列病例研究复合制剂治疗ESBL肠杆菌科血流感染 证明体外敏感时可期待临床成功,Pip/tazo 和碳青霉烯,9%,氟喹诺酮和头孢菌素 35%（ p 0.05)大肠杆菌敏感性,美罗培南 派拉西林/他唑巴坦 环丙沙星 头孢菌素,100%9
17、5%26%0%,哌拉西林/他唑巴坦治疗ESBL大肠杆菌血流感染43 次ESBL(主要CTX-M-14)大肠杆菌菌血症病死率,Rodrguez-Bano J, Navarro MD, Romero L et al. Bacteremia due to extended-spectrum b-lactamase-producing Escherichia coli in the CTX-M era: a new clinical challenge. Clin Infect Dis 2006; 43: 14071414.,CLSI(2005) 推荐,产ESBL大肠和肺克对青霉素、头孢 菌属和单环类
18、耐药,但是对酶抑制剂复合制剂仍然按照,药敏结果报告CLSI 2010 -无需常规检测ESBL，只要敏感就可以临床使用！ CLSI 2010 -没有修改哌拉西林/他唑巴坦的折点,仍为16 g/L；可以预见其在未来药敏监测中继续保持高敏感率(包括ESBL+细菌)，为多重耐药菌感染治疗提供多种选择;而头孢菌素敏感率会大幅下降。,CARES/CMSS/SENIER等药敏监测显示 哌拉西林/他唑巴坦(特治星)对常见致病菌保持高度敏感,菌株名称,CARES(2009年）n=2502株,CMSS(2008年)n=3892株,SENIER （2005-2007年）n=2644株,大肠埃希菌,97.8,产ESB
19、Ls 不产ESBLs,96.7 98.9,95.2 98.6,克雷伯菌,86.0,产ESBLs 不产ESBLs,83.3 98.1,81.8 97.7,82.4,肠杆菌属 阴沟肠杆菌,79.2,75.071.0 67.4 38.1,81.598.1 100.075.649.0,枸橼酸杆菌属 沙雷菌属 普通变形杆菌 铜绿假单胞菌 洋葱伯克霍尔德菌 鲍曼不动杆菌 甲氧西林敏感株（MSSA） 凝固酶阴性葡萄球菌耐甲氧西 林株（MRSCoN） 甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄,93.396.480.127.799.066.7100.0,抗菌药物与附加损害的相关性MRSA,VRE,产ESBLs 菌株难辨梭状芽
20、孢杆菌MDR铜绿假单胞菌MDR不动杆菌,四代头孢菌素(头孢吡肟)碳青霉烯类(亚胺培南/美罗培南),三 代,头 孢 菌 素,喹 诺 酮,极 少 数 文 献 报 道 哌 拉 / 他唑巴坦使用 与上述 耐药 菌株发 生相关,几个问题,经验性抗感染治疗的基本原则,-ESBLs介导多重耐药肠杆菌科治疗中哌拉西林/他唑巴坦地位-从指南看哌拉西林/他唑巴坦在经验性治疗中的地位,抗菌药物临床管理与细菌耐药控制,-ESBL肠杆菌科细菌,-碳青酶烯耐药铜绿假单胞菌,常用广谱抗生素比较,细菌,哌拉西林/,他唑巴坦,II类碳氢酶烯,喹诺酮类,三代头孢,四代头孢,V(部分)VV(部分),VVV,阳性菌阴性菌绿脓杆菌厌氧
21、菌,VVVV,VVVV,V/XVVV(部分),肠球菌,V,V,90 100,敏感率(%),19,25,77,94 92,99.8 99.1100 99.1,0,10,20,30,40,50,60,70,80,亚胺培南美洛培南哌拉西林/他唑巴坦甲硝唑头孢西丁氨苄西林/舒巴坦克林霉素环丙沙星青霉素G,Aidridge KE, et al. AntimicrobAgents Chemother. 2001; 45(4): 1239-1243,抗菌药物对厌氧细菌抗菌活性556株厌氧细菌对不同抗菌药物的敏感率,三种酶抑制剂的抑酶作用比较,抑酶谱,抑酶强度,稳定性,诱导酶的,产生作用,他唑巴坦克拉维酸舒巴
22、坦,+,+,+,+,注：高+；较高+；中等；+；低+王睿, 等. -内酰胺酶抑制剂研究进展. 中华临床医药 2001;2(1):8-10,哌拉西林/他唑巴坦的组织浓度,组织名称(用药剂量)血清1(4.5g) * 皮肤4(4.5g) * 盆腔附件，阑尾1(4.5g) * 肠粘膜1(4.5g) * 胰腺1(mg/kg) * 胆总管胆汁3(4.5g 1.2h) 胆囊胆汁3(4.5g 1.2h) 胆囊壁3(4.5g 1.4h) 肺3(4.5g 1h) 支气管分泌物3(4.5g 1h) 前列腺1(2.25g) * 脑脊液2(4.5g) * 前列腺2(4g, 45min),哌拉西林浓度(mg/mL or
23、G)46.894.226.531.222.5630.4342.349.367.1162.012.714.171.5,他佐巴坦浓度(mg/mL or G)6.807.739.1214.504.3011.87.72.914.223.72.582.21NA,1.R.Isenman Dig Surg 1996;13:365-369 2.实用抗菌药物学 1998年第2版 P165,P312 3. Caroline M. Perry, Drugs, 1999 May 4.Sorgel F, et al. Complications Surg. 1993; 12:28-32* 取样时间大约为注射后2小时,氟
24、喹诺酮类-左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星,-内酰胺类新大环内酯类（如何选择 -内酰胺?）-没有PRSP危险因素-青霉素类(!?)-无需覆盖耐药肠杆菌科、铜绿:抗肺链等G优选 头孢曲松、头孢噻肟 而非 头孢哌酮、头孢他啶抗肠杆菌科优选 头孢他啶 头孢哌酮 然后 头孢噻肟、头孢曲松酶抑制剂复合制剂氨/苄西林/舒巴坦、阿莫西林/棒酸-需覆盖耐药肠杆菌科、铜绿哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶（铜绿）碳青酶烯,社区获得性肺炎,可能病原体铜绿假单胞菌ESBL (+)肺炎克雷伯菌不动杆菌属MRSA嗜肺军团菌,治疗抗假单胞活性头孢菌素或 抗假单胞活性碳青霉烯或 哌拉西林/他唑巴坦 + 环丙沙星/
25、左氧氟沙星或 氨基糖苷类利奈唑林 或 万古霉素呼吸喹诺酮、大环内酯ATS.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,2005 IDSA/ATS医院获得性肺炎治疗指南-晚发或具有MDR危险因素任何严重程度医院获得性肺炎,轻-中症:,高危或重症:,2010年IDSA腹腔感染指南-成人社区获得性Clinical Infectious Diseases 2010; 50:13364,治疗方案单药联合,穿孔或脓肿性阑尾炎及其他轻中症感染腹腔感染,头孢西汀,厄他培南, 莫西沙星,替加环素和替卡西林-克拉维酸头孢唑啉, 头孢呋辛, 头孢曲松, 头孢噻肟, 环丙沙星
26、,左氧氟沙星,+甲硝唑,严重生理紊乱高龄,或免疫缺陷状态亚胺培南-西司他丁, 美罗培南, 多利培南,哌拉西林-他唑巴坦头孢吡肟, 头孢他啶, 环丙沙星,或左氧氟沙星+甲硝唑,轻中症:(1)不再推荐氨苄西林-舒巴坦单药治疗-社区cIAIs大肠埃希菌对其耐药率较 高;(2)增加莫西沙星、替加环素和头孢西丁单药治疗;(3)轻中症感染无需常规覆盖肠球 菌; (4)不推荐克林霉素和头孢替坦-脆弱类杆菌耐药性增加。高危或重症:(1)不再推荐 头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑肟+甲硝唑-对ESBL+不大肠/肺克无效;(2)推荐喹诺酮,除非 监测敏感性90%。,2010年IDSA腹腔感染指南-医院获得性Clinic
27、al Infectious Diseases 2010; 50:13364,当地医院感染 微生物学状况,20%耐药铜绿,ESBL+ 肠杆菌科, 不动杆菌,或其他MDR GNB,ESBL+ 肠杆菌科20% 他啶耐药的铜绿MRSA,氨基糖苷 万古霉素,碳青霉烯 哌拉西林/他唑巴坦,他啶/吡肟+甲硝唑,+,+,+,-,-,+-,+-,-,+-,-+,2010年IDSA腹腔感染指南-成人胆道感染Clinical Infectious Diseases 2010; 50:13364,感染轻中症社区获得性急性 胆囊炎伴严重生理紊乱、高龄 或免疫抑制状态的急性 胆囊炎肠吻合后任何程度急性 胆囊炎任何程度院内
28、胆囊炎,治疗方案头孢唑啉、头孢呋辛或头孢曲松亚胺培南、美罗培南、多利培南、哌拉西林/ 他唑巴坦、环丙沙星、左氧氟沙星或头孢吡 肟+甲硝唑亚胺培南、美罗培南、多利培南、哌拉西林/ 他唑巴坦、环丙沙星、左氧氟沙星或头孢吡 肟+甲硝唑亚胺培南、美罗培南、多利培南、哌拉西林/ 他唑巴坦、环丙沙星、左氧氟沙星或头孢吡 肟+甲硝唑。所有方案均需联合万古霉素,低危险性,口服环丙沙星+阿莫西林/克拉维酸(仅用于成年人),静脉单药治疗 头孢吡肟 头孢他啶 碳青霉烯类 抗假单胞菌青霉素/酶抑制剂复合制剂,需要万古霉素+万古霉素 头孢吡肟 头孢他啶 碳青霉烯类 抗假单胞菌青霉素/酶抑制剂复合制剂+氨基糖苷类,高危险
29、性,不需万古霉素联合治疗氨基糖苷类 + 抗假单胞菌青霉素/酶抑制剂复合制剂 头孢吡肟 头孢他啶 碳青霉烯类,2003年美国血液病学会粒缺发热抗生素指南发热 + 中性粒细胞减少,几个问题,经验性抗感染治疗的基本原则,-ESBLs介导多重耐药肠杆菌科治疗中哌拉西林/他唑巴坦地位-从指南看哌拉西林/他唑巴坦在经验性治疗中的地位,抗菌药物临床管理与细菌耐药控制,-ESBL肠杆菌科细菌,-碳青酶烯耐药铜绿假单胞菌,问题3. 你认为抗菌药物临床管理是,A、限制使用抗生素,B、限制某种抗生素,C、优化抗生素使用的一揽子计划,及时的临床会诊1.General education2.Guidelines3.Cl
30、inical pathway4.Expert approval of restricted drugs5.Review/recommend changes to Abx therapy6.Therapeutic drug monitoring7.Audit and feedback8.Compulsory order forms for restricted drugs9.Compulsory interactive computer order form10.Automatic antibiotic stop-order policy,专家资源的匮乏和临床需要之间的巨大差距！11.Cycli
31、ng/rotation？12.Therapeutic substitution13.Formulary intervention（restriction/add-on）建立预警机制听证与反馈限制类药物强制性处方申请强制性交互式处方申请自动停止医嘱,抗生素治疗性替换策略(Antibiotics substitution),以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的,针对ESBLS和VRE采取的措施主要包括减少三代头孢菌素的使用,用于替换的抗生素选择：,对主要（被干预）耐药细菌有效不应诱导出其他耐药菌,优化抗菌药物临床管理Optimizing Antibiotic stewardship,年19961
32、996199920002003,作者RicePe aLandmanPattersonLan CK,药物头孢他啶三代头孢菌素头孢噻肟头孢他啶头孢他啶头孢他啶,% 头孢菌素替换50%83%89%66%医院.A-71%医院. B-27%96.43%,用于替换的药物哌拉/他唑巴坦哌拉/他唑巴坦氨苄西林/舒巴哌拉/他唑巴坦哌拉/他唑巴坦哌拉/他唑巴坦,ESBLs减少30%10%40%0%34%12%A-22% 15%B-10 5%41%22%,年1999,作者Bradley,药物头孢他啶,替换的药物哌拉/他唑巴坦,VRE/MRSA减少VRE显著减少,VRE MRSA,199920002004,Smith
33、MayWinston LG,头孢菌素头孢菌素替卡西林 /克拉维酸,哌拉/他唑巴坦哌拉/他唑巴坦哌拉/他唑巴坦,16% 5%35% 23%VRE 感染消除11.5%7.6%,优化抗菌药物临床管理-治疗性替换Optimizing Antibiotic stewardship-therapeutic substitution,联合治疗曾被成功地用于抗结核治疗用于减少耐药性在HAP和医院获得性血流感染中也缺乏结论性证据间接证据证明联合治疗可能有用 丹麦学者对19811995的14年间7938次菌血症分离的8840菌株进行了耐药性分析 结果肠杆菌科细菌对三代头孢菌素、碳青霉烯、氨基糖苷和氟喹诺酮类耐药性
34、水平较低 (1%) 该地区经验性治疗中青霉素或氨基苄青霉素联合氨基糖苷类占94%。提示联合窄谱抗菌药物长期使用可能有助于抑制对广谱抗菌药物耐药,而且能有效治疗重症感染包括菌血症,青霉素类联合氨基糖苷减少耐药,ChristensenB, et,al antibiotic resistance patterns among bulood culture isolates in a Dansis county 19811995。 J Med Microbiol 1999，48：6771,Cases of ceftazidime-resistant K.,pneumoniae/1000 patient
35、 days,70,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,precautions and,ceftazidime restriction 6050403020100,MonthsMeyer et al. Annals of InternalMedicine 1993; 119: 353-8,优化抗菌药物临床管理-处方限制Optimizing Antibiotic stewardship-formulary restrictionNosocomial outbreak of Klebsiella infection
36、resistant to 3rd-generation cephalosporins.80Start of barrier,选择哪种抗菌药物感染部位的常见病原学选择能够覆盖病原体的抗感染药物-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学考虑病人生理和病理生理状态高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功不全/肝功不全/肝肾功能联合不全其它因素杀菌/抑菌/单药/联合/静脉/口服/疗程,经验性抗感染治疗药物选择-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,评估病原体-有的而放矢评估耐药性-到位不越位减少/避免随意使用广 谱/超广谱抗菌药物/联合多种药物联合,疾病严重程度,耐药时代的个体化抗感染治疗耐药和多重耐药性?高龄(65岁),住长期护理病院过去一年多次住院/ICU多种基础疾病-TPN/慢性肾功不全、严重心肺疾病医疗机构接触史-特别是晚发医院感染侵袭性操作3个月内使用14天抗生素,是否,危及生命 重症感染？危及生命 重症感染？,是碳青霉烯否 其他广谱Abx如酶抑制剂复合制剂否 相对窄谱抗生素Limited spectrum antibiotics是 相对窄谱抗生素 ？广谱抗生素？,THANK YOU,
