1、细菌耐药与临床应用,b-内酰胺类抗生素的杀菌机制,b-内酰胺类抗生素的主要耐药机制,产生 -内酰胺酶 抗生素结合靶位-PBPs的变异 细胞外膜通透性的改变,b-内酰胺酶介导的耐药,ESBLs介导的致病菌耐药,ESBLs的基本特点,产生细菌： 克雷伯菌属、埃希菌属、沙雷菌属、变形杆菌、沙门氏菌 质粒编码 对氧亚氨基头孢菌素具有快速水解能力 对-内酰胺类抗生素的水解作用可被克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦等酶抑制剂所抑制 按功能特征分类属Bush-J-M 2be组 按分子结构分类属Ambler A类,ESBLs基因型分布的地区性差异,产ESBLs细菌感染的抗生素选择,-内酰胺抗生素/酶抑制剂复合物 临床
2、应用时间较短者如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等抗菌活性较好，应用时间较久的药物则存在着不同程度的耐药。 酶抑制剂耐药的原因可能与ESBLs产量大而酶抑制剂剂量相对不足有关。对体外试验“中敏”的复合制剂， 多数学者认为如增大剂量仍能收到较满意的临床疗效。 近年来也有学者讨论“接种物效应”的问题，认为酶抑制剂越来越不可靠。,头霉素类 碳青霉烯类 非-内酰胺类抗生素 产ESBLs细菌往往对氨基糖甙类和喹诺酮类也耐药，因此选择此类药物时应参照体外药敏试验结果， 体外敏感者可用于产ESBLs细菌感染的治疗。 在我国，喹诺酮类药物的应用价值有限。,产ESBLs细菌感染的抗生素选择,体外敏感的第三、
3、四代头孢菌素可否用于治疗产ESBLs细菌感染？,NCCLS规定 产ESBLs细菌即便在体外药敏试验中对第三、四代头孢菌素敏感，也应视为耐药 体内试验结果 如果体外试验敏感，头孢吡肟、头孢他啶可有效治疗产ESBLs细菌所致感染 存在的顾虑 长期使用体外敏感的第三、四代头孢菌素治疗产ESBLs细菌感染是否会加速新的ESBLs亚型的出现,病例,AmpC酶介导的致病菌耐药,AmpC酶的一般特性,革兰氏阴性杆菌产生 肠杆菌科细菌：肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、埃希氏菌属 不动杆菌 绿脓假单胞菌 碱性等电点 分子量通常在32-41kD之间，个别质粒介导的AmpC酶达到42-43kD 按功能特征分类属Bush-J
4、-M 1组 按分子结构分类属Ambler C类,AmpC酶的酶动力学特性,对-内酰胺类抗生素的水解能力 对第一代头孢菌素具有强的水解能力 对青霉素类的水解能力弱于第一代头孢菌素 对氧亚氨基头孢菌素、头霉素类、单环类和碳青霉烯类抗生素的水解能力非常微弱,与-内酰胺类抗生素的亲和力 与窄谱头孢菌素的亲和力较低 对氧亚氨基头孢菌素、头霉素和单环类药物的亲和力较强 在氧亚氨基头孢菌素中，头孢呋辛和头孢噻肟与AmpC酶的亲和力很强，头孢他啶与AmpC酶的亲和力略低于二者，第四代头孢菌素与AmpC酶的亲和力极低,AmpC酶的酶抑制特性,氯唑西林和氨曲南对AmpC酶具有高稳定性和极高亲和力，因此体外试验中往
5、往表现出良好的抑制AmpC酶活性的能力 克拉维酸对AmpC酶几乎没有抑制作用 舒巴坦和他唑巴坦对AmpC酶有一定抑制作用，但这种抑制作用较弱，通常不能对抗生素底物产生显著的增效作用,产AmpC酶G-杆菌感染的治疗策略,高产AmpC酶菌株感染的抗生素选择 第四代头孢菌素 碳青酶烯类抗生素 非-内酰胺类抗菌药物 注意高产AmpC酶菌株中其他耐药机制的存在,根据常规药敏试验结果推测细菌产酶情况-1,答案：单纯高产AmpC酶,E.cloacae 201564,答案：产CTX-M-3+诱导产AmpC酶,根据常规药敏试验结果推测细菌产酶情况-2,E.cloacae 200058,答案：产CTX-M-3+高
6、产AmpC酶,根据常规药敏试验结果推测细菌产酶情况-3,E.cloacae 102468,答案：产CTX-M-3+诱导产AmpC酶,根据常规药敏试验结果推测细菌产酶情况-4,E.cloacae 985384,革兰阴性菌产酶耐药的经验治疗,联合用药的适应征 （1）病原菌未明的重症肺部感染，选用药物的抗 菌谱宜广，待药物敏感试验结果再作药物调整 （2）单一抗菌药物不能有效控制的严重或耐药菌感染，如铜绿假单胞菌感染常采用内酰胺类与氨基糖甙类合用以求协同作用； （3）单一抗菌药物不能有效控制的混合感染，如需氧菌和厌氧菌混合、细菌与真菌混合的感染； （4）较长期应用抗菌药物可能会产生耐药者，如结核和非结核分枝杆菌感染。,G- 杆菌耐药现状, ESBL 超广谱-内酰胺酶肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等 AmpC 染色体介导I型-内酰胺酶阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等 多重耐药的非发酵菌属铜绿假单胞菌不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌等,经验性抗生素应该如何选择 ?,要求 广谱 对-内酰胺酶的水解作用稳定 对-内酰胺酶的诱导 能力低 根据当地细菌的耐药情况,可供选择的抗生素 -内酰胺/ -内酰胺酶抑制剂 四代头孢菌素 碳青霉烯,经验性用药 降阶梯治疗 救命原则,国际报道常用的替代抗生素,含酶抑制剂的复方 舒普深 特治星 碳氢酶烯类 泰 能 美 平 头胞吡肟 马斯平,
