1、中药、天然药物药学研究实验记录 规范性和真实性若干问题的探讨 报告人：范国强 教授,汇报的主要内容： 第一部分 药品研究实验记录暂行规定（摘选） 第二部分 核查工作中遇到的问题 第三部分 药学研究试验记录的内容简介（仅供参考） 第四部分 药品注册现场核查要点及判 定标准,第一部分 药品研究实验记录暂行规定（摘选）,实验记录是进行科学研究和技术总结的原始资料；为保证药品研究工作的科学性和规范化，实验记录必须做到：记录原始、真实，内容完整、齐全，书写清晰、整洁。,国家药监局2001.1.3发布了药品研究实验记录暂行规定 第一条 药品研究实验记录是指在药品研究过程中，应用实验、观察、调查或资料分析等
2、方法，根据实际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等原始资料。 第二条 实验记录的基本要求：真实、及时、准确、完整，防止漏记和随意涂改。不得伪造、编造数据。,第三条 实验记录的内容通常应包括实验名称、实验目的、实验设计或方案、实验时间、实验材料、实验方法、实验过程、观察指标、实验结果和结果分析等内容。 （一）实验名称：每项实验开始前应首先注明课题名称和实验名称，需保密的课题可用代号。 （二）实验设计或方案：实验设计或方案是实验研究的实施依据。各项实验记录的首页应有一份详细的实验设计或方案，并由设计者和（或）审批者签名。,（三）实验时间：每次实验须按年月日顺序记录实验日期和时间。
3、（四）实验材料：受试样品和对照品的来源、批号及效期；实验动物的种属、品系、微生物控制级别、来源及合格证编号；实验用菌种（含工程菌）、瘤株、传代细胞系及其来源；其它实验材料的来源和编号或批号；实验仪器设备名称、型号；主要试剂的名称、生产厂家、规格、批号及效期；自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件等。实验材料如有变化，应在相应的实验记录中加以说明。,（五） 实验环境：根据实验的具体要求，对环境条件敏感的实验，应记录当天的天气情况和实验的微小气候（如光照、通风、洁净度、温度及湿度等）。 （六）实验方法：常规实验方法应在首次实验记录时注明方法来源，并简述主要步骤。改进、创新的实验方法应详细记录实验步
4、骤和操作细节。,（七）实验过程：应详细记录研究过程中的操作，观察到的现象，异常现象的处理及其产生原因，影响因素的分析等。 （八）实验结果：准确记录计量观察指标的实验数据和定性观察指标的实验变化。 （九）结果分析：每次（项）实验结果应做必要的数据处理和分析，并有明确的文字小结。 （十）实验人员：应记录所有参加实验研究的人员。,第四条 实验记录用纸 （一）实验记录必须使用本研究机构统一专用的带有页码编号的实验记录本或科技档案专用纸。记录用纸（包括临床研究用病历报告表）的幅面，由研究单位根据需要设定。 （二）计算机、自动记录仪器打印的图表和数据资料，临床研究中的检验报告书、体检表、知情同意书等应按顺
5、序粘贴在记录本或记录纸或病历报告表的相应位置上，并在相应处注明实验日期和时间；不宜粘贴的，可另行整理装订成册并加以编号，同时在记录本相应处注明，以便查对。 （三）实验记录本或记录纸应保持完整，不得缺页或挖补；如有缺、漏页，应详细说明原因。,第五条 实验记录的书写 实验记录本（纸）竖用横写，不得使用铅笔。实验记录应用字规范，字迹工整。 实验记录应使用规范的专业术语，计量单位应采用国际标准计量单位，有效数字的取舍应符合实验要求。,第七条 实验记录不得随意删除、修改或增减数据。如必须修改，须在修改处划一斜线，不可完全涂黑，保证修改前记录能够辨认，并应由修改人签字，注明修改时间及原因。 第八条 实验图
6、片、照片应粘贴在实验记录的相应位置上，底片装在统一制作的底片袋内，编号后另行保存。用热敏纸打印的实验记录，须保留其复印件。,第九条 实验记录应妥善保存，避免水浸、墨污、卷边，保持整洁、完好、无破损、不丢失。 第十条 实验记录的签署、检查和存档 （一） 每次实验结束后，应由实验负责人和记录人在记录后签名。 （二） 课题负责人或上一级研究人员要定期检查实验记录，并签署检查意见。 （三）每项研究工作结束后，应按归档要求将药品研究实验记录整理归档。,试验记录的原则 1 原始性：试验过程中的实验内容都一一记录，特别是没有写入申报资料的内容。现在的试验记录大多数是申报资料的翻版，试验中失败或不可行的部分，
7、未体现在原始记录中。 2 真实性：按照试验的步骤、顺序如实记录。实验条件是逐步完善和优化的结果，原始记录应体现这个过程，要求试验数据和结果应经得起重复和检验。 3 逻辑性：记录数据与申报资料要对应，不应有缺项、漏项，不应有不合逻辑的事项。主要有量上的、时间上的逻辑关系,第二部分 核查工作中遇到的问题 1 工艺研究与试制 1.1 样品试制量与设备不匹配；来源凭证的购入量与制成量不符如：投料三七30公斤，加50%乙醇用三吨的提取罐提取；购料30公斤，生产出相当于80公斤原料的成品 1.2 时间逻辑上不合理如：一种胶囊的中试生产纪录，从配料开始，捣碎、提取三次（2、1.5、1.5 小时）、浓缩、干燥
8、、制粒、灌装、包装记录显示在一天内完成，一般来说不合常理,1.3 工艺研究记录筛选、摸索过程简单，信息不完整如：一个正交试验提取的记录，取金银花、连翘等六味共135克，加入10倍量的水提取一次，时间 1.5小时，浓缩，干燥得干膏19.2克，绿原酸总转移率58.5% 1.4 原始记录近似于申报资料,2 质量研究2.1 试验人员与申报资料不一致2.2 图谱缺关键信息2.3 样品采集时间冲突2.4 文件名称相同，但进样时间不同2.5 图谱显示信息与试验记录不一致,2.6 线性关系考察图谱与实验过程不一致,2.7 精密度试验与稳定性试验不合常规2.8 回收率试验与重复性试验图谱无差异,2.9 质量研究
9、时间与实验仪器有冲突2.10 试验记录与申报资料差不多，缺少摸索和失败的记录2.11 检查、鉴别记录不完整，如水分、对照品来源、环境因素等信息2.12 打印的原始记录，复印的图谱,2.13 原始记录涂改多，重要的实验仪器、数据、过程修改 2.14 现场核查仪器使用时间不符或删除,3 稳定性研究3.1 工艺研究、质量研究、稳定性研究时间上不合理3.2 薄层鉴别图谱不合常规3.3 图谱相似度高，保留时间相差小3.4 不稳定性成分得到稳定性结果3.5 进行加速稳定性试验设备信息不提供3.6 和质量研究有相同的图谱,第三部分 药学研究试验记录的内容简介（仅供参考） 1 制剂工艺研究1.1 处方1.2
10、处方来源1.3 文献资料查询综述1.4 实验设计方案1.5 药材来源及鉴定1.6 药材检验1.7 药材的预处理,1.8 提取：方案设计，实验仪器，药味称量，溶媒用量，提取时间，滤过，干膏量的测定过程，含量测定的依据及过程，结果及小结1.9 浓缩：实验仪器，浓缩时间，浓缩温度，真空度，相对密度，测量温度，得量1.10 干燥：实验设备，浸膏量，糊精量，进风温度，风压，喷雾条件，得量,1.11 醇沉：加醇量，醇浓度，温度，放置时间、条件，干膏量的测定过程，含量测定过程，结果及小结1.12 挥发油包合：方案设计，油量，环糊精用量，水用量，包合条件，干燥过程及条件，得量及测定过程,1.13 成型工艺研究
11、：如：一种颗粒剂的制粒记录实验设备，浸膏量，糊精量，进风口温度，出风口温度，物料温度，蒸汽压力，鼓风力度，给药速度，喷雾压力，制粒情况，颗粒色泽，流动性、休止角测定过程及数据，得量，结论,2 质量研究实验记录的基本要求 2.1 性状 2.1.1 外观性状：原料药应根据检验中观察到的情况如实描述药品的外观，不可照抄标准上的规定。如标准规定其外观为“白色或类白色的结晶或结晶性粉末”，可依观察结果记录为“白色结晶性粉末”。标准中的臭、味和引湿性(或风化性)等，一般可不予记录，但遇异常时，应详细描述。,制剂应描述供试品的颜色和外形，如：(1)本品为白色片；(2)本品为糖衣片，除去糖衣后显白色；(3)本
12、品为无色澄明的液体。外观性状符合规定者，也应作出记录,不可只记录“符合规定”这一结论；对外观异常者(如变色、异臭、潮解、碎片、花斑等)要详细描述。中药材应详细描述药材的外形、大小、色泽、外表面、质地、断面、气味等。,2.1.2 溶解度：一般不作为必须检验的项目；但遇有异常需进行此项检查时，应详细记录供试品的称量、溶剂及其用量、温度和溶解时的情况等。 2.1.3 相对密度：记录采用的方法(比重瓶法或韦氏比重秤法)，测定时的温度，测定值或各项称量数据，计算式与结果。,2.2 鉴别 2.2.1 中药材的经验鉴别：如实记录简要的操作方法，鉴别特征的描述，单项结论。 2.2.2 显微鉴别：除用文字详细描
13、述组织特征外，可根据需要用HB、4H或6H铅笔绘制简图，并标出各特征组织的名称；必要时可用对照药材进行对比鉴别并记录。 中药材，必要时可绘出横(或纵)切面图及粉末的特征组织图，测量其长度，并进行统计。 中成药粉末的特征组织图中，应着重描述特殊的组织细胞和含有物，如未能检出某应有药味的特征组织，应注明未检出；如检出不应有的某药味，则应画出其显微特征图，并注明检出不应有的。,2.2.3 呈色反应或沉淀反应：记录简要的操作过程，供试品的取用量，所加试剂的名称与用量，反应结果(包括生成物的颜色，气体的产生或异臭，沉淀物的颜色，或沉淀物的溶解等)。采用药典附录中未收载的试液时，应记录其配制方法或出处。多
14、批号供试品同时进行检验时，如结果相同，可只详细记录一个批号的情况，其余批号可记为同编号 的情况与结论；遇有结果不同时，则应分别记录。,2.2.4 薄层色谱(或纸色谱)：记录室温及湿度，薄层板所用的吸附剂(或层析纸的预处理)，供试品的预处理，供试液与对照液的配制及其点样量，展开剂、展开距离、显色剂，色谱示意图；必要时，计算出Rf值。 2.2.5 气(液)相色谱：如为引用检查或含量测定项下所得的色谱数据，记录可以简略；但应注明检查（或含量测定）项记录的页码。,2.2.6 可见-紫外吸收光谱特征：同吸收系数项下的要求。 2.2.7 红外光吸收图谱：记录仪器型号，环境温度与湿度，供试品的预处理和试样的
15、制备方法，对照图谱的来源(或对照品的图谱)，并附供试品的红外光吸收图谱。 2.2.8 离子反应：记录供试品的取样量，简要的试验过程，观察到的现象，结论。,2.3 检查 2.3.1含氮量：记录采用氮测定法第法，供试品的称量(平行试验2份)，硫酸滴定液的浓度(mol/L)，样品与空白试验消耗滴定液的毫升数，计算式与结果。 2.3.2 pH值(包括原料药与制剂采用pH值检查的“酸度、碱度或酸碱度”)：记录仪器型号，室温，定位用标准缓冲液的名称，校准用标准缓冲液的名称及其校准结果，供试溶液的制备，测定结果 2.3.3溶液的澄清度与颜色：记录供试品溶液的制备，浊度标准液的级号，标准比色液的色调与色号或所
16、用分光光度计的型号和测定波长，比较(或测定)结果。,2.3.4干燥失重：记录分析天平的型号，干燥条件(包括温度、真空度、干燥剂名称、干燥时间等)，各次称量(失重为1%以上者应作平行试验2份)及恒重数据(包括空称量瓶重及其恒重值，取样量，干燥后的恒重值)及计算等。 2.3.5水份(费休氏法)：记录实验室的湿度，供试品的称量(平行试验3份)，消耗费休氏试液的毫升数，费休氏试液标定的原始数据(平行试验3份)，计算式与结果，以平均值报告。 2.3.6 水份(甲苯法)：记录供试品的称量，出水量，计算结果；并应注明甲苯用水饱和的过程。,2.3.7炽灼残渣(或灰分)：记录炽灼温度，空坩埚恒重值，供试品的称量
17、，炽灼后残渣与坩埚的恒重值，计算结果。 2.3.8 重金属(或铁盐)：记录采用的方法，供试液的制备，标准溶液的浓度和用量，比较结果。 2.3.9 砷盐(或硫化物)：记录采用的方法，供试液的制备，标准溶液的浓度和用量，比较结果。,2.3.10 无菌：记录培养基的名称和批号，对照用菌液的名称，供试品溶液的配制及其预处理方法，供试品溶液的接种量，培养温度，培养期间逐日观察的结果(包括阳性管的生长情况)，结果判断。,2.3.11原子吸收分光光度法：记录仪器型号和光源，仪器的工作条件(如波长、狭缝、光源灯电流、火焰类型和火焰状态)，对照溶液与供试品溶液的配制(平行试验各2份)，每一溶液各3次的读数，计算
18、结果。 2.3.12 乙醇量测定法：记录仪器型号，载体和内标物的名称，柱温，系统适用性试验(理论板数、分离度和校正因子的变异系数)，标准溶液与供试品溶液的制备(平行试验各 2份)及其连续3次进样的测定结果，平均值。并附色谱图。,2.3.13 (片剂或滴丸剂的)重量差异：记录20片(或丸)的总重量及其平均片(丸)重，限度范围，每片(丸)的重量，超过限度的片数，结果判断。 2.3.14 崩解时限：记录仪器型号，介质名称和温度，是否加档板，在规定时限(注明标准中规定的时限)内的崩解或残存情况，结果判断。 2.3.15 含量均匀度：记录供试溶液(必要时，加记对照溶液)的制备方法，仪器型号，测定条件及各
19、测量值，计算结果与判断。,2.3.16 溶出度(或释放度)：记录仪器型号，采用的方法，转速，介质名称及其用量，取样时间，限度(Q)，测得的各项数据(包括供试溶液的稀释倍数和对照溶液的配制)，计算结果与判断。 2.3.17 (注射液的)澄明度：记录检查的总支(瓶)数，观察到的异物名称和数量，不合格的支(瓶)数，结果判断(保留不合格的检品作为留样，以供复查)。 2.3.18 (颗粒剂的)粒度：记录供试品的取样量，不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末的总量，计算结果与判断。,2.3.19 微生物限度：记录供试液的制备方法(含预处理方法)后，再分别记录：(1)细菌数记录各培养皿中各稀释度的菌落数，
20、空白对照平皿中有无细菌生长，计算，结果判断； (2)霉菌数和酵母菌数分别记录霉菌及酵母菌在各培养皿中各稀释度的菌落数、空白对照平皿中有无霉菌或酵母菌生长，计算，结果判断；(3)控制菌记录供试液与阳性对照菌增菌培养的条件及结果，分离培养时所用的培养基、培养条件和培养结果(菌落形态)，纯培养所用的培养基和革兰氏染色镜检结果，生化试验的项目名称及结果，结果判断；必要时，应记录疑似菌进一步鉴定的详细条件和结果。,2.4 浸出物记录供试品的称量(平行试验2份)，溶媒，蒸发皿的恒重，浸出物重量，计算结果。,2.5 含量测定 2.5.1 容量分析法：记录供试品的称量（平行试验2份），简要的操作过程，指示剂的
21、名称，滴定液的名称及其浓度（mol/L），消耗滴定液的毫升数，空白试验的数据，计算式与结果。电位滴定法应记录采用的电极；非水滴定要记录室温；用于原料药的含量测定时，所用的滴定管与移液管均应记录其校正值。 2.5.2 重量分析法：记录供试品的称量(平行试验2份)，简要的操作方法，干燥或灼烧的温度，滤器(或坩埚)的恒重值，沉淀物或残渣的恒重值，计算式与结果。,2.5.3 紫外分光光度法：记录仪器型号，检查溶剂是否符合要求的数据，吸收池的配对情况，供试品与对照品的称量(平行试验各2份)其及溶解和稀释情况，核对供试品溶液的最大吸收峰波长是否正确，狭缝宽度，测定波长及其吸收度值(或附仪器自动打印记录)，
22、计算式及结果。必要时应记录仪器的波长校正情况。 2.5.4 薄层扫描法：除应按2.2.4记录薄层色谱的有关内容外，尚应记录薄层扫描仪的型号，扫描方式，供试品和对照品的称量(平行试验各2份)，测定值，结果计算。,2.5.5 气相色谱法：记录仪器型号，检测器及其灵敏度，色谱柱长与内径，柱填料与固定相，载气和流速，柱温，进样口与检测器的温度，内标溶液，供试品的预处理，供试品与对照品的称量(平行试验各2份)和配制过程，进样量，测定数据，计算式与结果；并附色谱图。标准中如规定有系统适用性试验者,应记录该试验的数据（如理论板数，分离度，校正因子的相对标准偏差等）。,2.5.6 高效液相色谱法：记录仪器型号
23、，检测波长，色谱柱与柱温，流动相与流速，内标溶液，供试品与对照品的称量(平行试验各2份)和溶液的配制过程，进样量，测定数据，计算式与结果；并附色谱图。如标准中规定有系统适用性试验者,应记录该试验的数据（如理论板数，分离度，校正因子的相对标准偏差等）。,第四部分 药品注册现场核查要点及判定标准 本核查要点依据药品注册管理办法及药品注册现场核查及抽样程序与要求（试行）等有关规定，针对药品研制过程的四个方面（处方工艺研究及试制，质量、稳定性研究及样品检验，药理毒理研究，临床试验），提示现场核查的重点部位和关键要素，对核查结果是否符合真实性要求给予判定。,一、处方工艺研究及试制 1. 研究及试制条件、
24、设备 *1.1 处方工艺研究现场应有与研究项目相适应的场地、设备和仪器。 *1.2 样品试制现场应有试制该品的全部相应设备。 1.3 研制人员应从事过该项工作并与申报资料的记载一致。,2. 原料药 *2.1 应有来源凭证和检验记录原件。必要时结合原料药生产企业销售情况进行核查。 *2.2 购入时间或供货时间应与样品试制时间对应一致。 *2.3 购入量应满足样品试制的需求。,3样品 3.1 样品试制量、剩余量与使用量之间的关系应对应一致。 3.2 尚在进行的长期稳定性研究应有留样并有与申报资料一致的直接接触药品的内包装。必要时要求在现场利用检测仪器设备进行鉴别检验。,4 研制记录 *4.1样品的
25、试制应有制备记录或原始批生产记录。 4.2 申报批准文号所需样品的试制应在本企业生产车间内进行。 4.3 样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及内容、中间体检验记录等。申报批准文号所需样品的原始批生产记录应当符合药品生产质量管理规范的要求。 4.4 申报批准文号所需样品的原始批生产记录应与申报工艺一致。 4.5 各项研究及临床试验所用样品的试制时间与批号间的关系应对应一致。 4.6 处方工艺研究记录应有筛选、摸索等试验过程的具体内容。,二、质量、稳定性研究及样品检验 1研究条件、仪器设备 1.1 研究及检验必需的仪器设备应具备。 1.2 高效液相色谱仪、分析天平等仪器应有使用记
26、录。 1.3 研制人员应从事过该项工作并与申报资料的记载一致。,2对照药 对照研究所用上市药品应有来源证明或记录。 3研究记录 *3.1 质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）应有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容。 *3.2质量研究实验图谱应有原始性，HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱应有可追溯性关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间）。,3.3 质量研究的原始实验图谱应真实可信（如是否存在篡改图谱的采集时间等真实信息、一图多用等现象）。 *3.4 稳定性研究实验图谱存在3.2或3.3项问题的。 *3.5 稳定性研究样品批号、研究时间与样品试制时间的关系应
27、对应一致。 3.6 稳定性研究过程中各时间点的实验数据应合乎常规。,三、药理毒理研究 1研究条件、仪器设备 *1.1 研究必需的实验条件、仪器设备及实验动物饲养环境应具备。 1.2 主要仪器设备应有使用记录且内容与申报资料相一致。 1.3研究人员应从事过该项工作并与申报资料的记载一致。,2 实验动物 *2.1 实验所用动物应有确切的购置凭证。 2.2 实验所用动物购进数量和时间应符合实验要求。 3 原始记录 3.1 各项实验原始记录应齐全。 3.2 原始记录中数据和试验日期、试验人员、试验单位等应和申报资料一致。 3.3 原始图表（包括电子图表）和照片应保存完整。 3.4 病理切片应保存完整。
28、,四、临床试验 1试验条件 1.1 承担临床试验的机构及相关专业应具备承担药物临床试验的资格（如资格认定或专项批文）。 2试验记录 2.1 知情同意书的签署者应是受试者或其法定代理人、法定监护人，必要时可向受试者电话核实。,*2.2 申报资料临床试验总结报告中完成临床试验的病例数与临床试验方案及实际临床试验病例数应对应一致。 2.3 临床试验用药物的接收数量、使用数量及剩余数量之间的关系应对应一致。 *2.4 生物等效性试验的原始图谱应与测试样品和试验总结报告一致。 *2.5 病例报告表（CRF）与原始资料（如：原始病历、检验原始记录、放射诊断原始记录等）应相符。 *2.6 统计报告应与临床试
29、验总结报告相符。,五、其他方面 1委托研究 1.1 委托其他机构进行的研究、试制、实验、检测等工作均应有委托合同或合作协议原件。 1.2 被委托机构出具的报告书或单项报告图谱应加盖印章的原件。 1.3 委托方应保存委托工作的全部原始记录（病历除外）。如果原始记录仍保存在被委托单位的，委托方应在核查前取得全部原始记录备查。必要时应对被委托机构进行现场核查。 2各项研制工作的时间整体应顺接。,以上标注项不符合要求为否决项，标注*项不符合要求为严重缺陷项，其他项不符合要求为一般缺陷项，严重缺陷项和一般缺陷项统称缺陷项。,现场核查结果参考判定标准 一、属下列情况之一的，应退回注册申请或注销批准文号： 1. 否决项在1项以上； 2. 严重缺陷项在3项以上； 3. 缺陷项累计在7项以上。 二、缺陷项累计在1项以上、6项以下（其中不含否决项、严重缺陷项在2项以下），应要求重新进行试验和补充相关资料,谢谢！,
