1、阿司匹林片剂的制备实验 阿司匹林的合成【目的】1.熟悉酚羟基酰化反应的原理，掌握阿司匹林的制备方法。2.掌握抽滤装置的安装和操作，并学会利用重结晶纯化固体有机物。【原理】【仪器和药品】仪器：电磁搅拌器，温度计,搅拌子，三口烧瓶，单口圆底烧瓶，锥形瓶，球形冷凝管，直形冷凝管，酒精灯，石棉网，橡皮管，电子天平，胶头滴管，铁架台，量筒，玻璃棒，移液管，烧杯，布氏漏斗，真空泵，滤纸，吸虑瓶，烘箱，熔点仪，T 形连接管等。药品：水杨酸，乙酸酐，98%浓硫酸，饱和碳酸氢钠溶液，浓盐酸，乙醚，石油醚，蒸馏水，冰块，1%FeCl3 等。【内容】因最终制备阿司匹林片剂时所需阿司匹林原料量过大，难以一次性合成，故
2、整个合成过程分两批进行（如下），操作步骤相同。1.新蒸乙酸酐：量取乙酸酐 60mL 放入 100mL 的圆底烧瓶中进行普通蒸馏，收取 137140的馏分备用。COHOH COHO(CH3O)2H+ CH3CH3OH+ +浓硫酸水杨酸乙酸酐乙酰水杨酸80-852.加料：在 250mL 三口瓶中加入 34.4g(0.249mol)水杨酸、48mL（0.508mol)新蒸乙酸酐和 56 滴浓硫酸（约 2.8ml）。3.酰化反应：振摇三口瓶使水杨酸全部溶解（如不溶解则需补加乙酸酐和浓硫酸）。安装回流装置，在磁力搅拌器中加热控制温度在 8085，同时保持低速匀速搅拌，反应 20min 后用 1%FeCl
3、3 检查，当反应液不再呈现紫色时停止反应。反应液稍冷却（50以下）后均分成几份倒入各烧杯中，先用 100ml冰水水解过量的乙酸酐，冷却至室温后，即有乙酰水杨酸结晶析出(若不结晶，可用玻璃棒摩擦瓶壁)。然后再加入 400mL 冰水，将混合物继续在冰水浴中冷却使结晶完全。抽滤，结晶用少量冷蒸馏水洗涤 3 次，抽干后将粗产物转移至表面皿上，自然晾干得粗产品，称量。4.重结晶：将粗产品转移至 500mL 烧杯中，搅拌下加入 400mL 饱和碳酸氢钠溶液，直至无二氧化碳气泡产生，抽滤，用少量水冲洗漏斗，合并滤液（弃去滤渣）并倒入预先盛有将 80mL 浓盐酸和 160mL 水配成的溶液的烧杯中，搅拌均匀，
4、使溶液 PH 呈弱酸性，即有乙酰水杨酸沉淀析出。将烧杯置于冰水浴中冷却，使结晶完全。抽滤，用冷蒸馏水洗涤 23 次，抽干后，将结晶移至表面皿上，自然风干，称重。5.粗品精制：将阿司匹林粗品转入 250ml 三口瓶中按 1g 粗品加入 5ml 乙醚,在25 磁力搅拌器中溶解，抽滤去除不溶杂质。然后在滤液中加入等量的石油醚并过量 10ml。（利用乙醚、石油醚能互溶，乙醚不仅溶解石油醚而且能溶解水杨酸和阿司匹林但石油醚只溶解乙醚和水杨酸不溶解阿司匹林的原理将阿司匹酒精灯林晶体析出）。乙酰水杨酸晶体开始析出后立即将锥形瓶放入冰水浴中，直至阿司匹林晶体全部析出。抽滤得到的滤渣放入烘箱中于 60下干燥 2
5、 小时得阿司匹林原料药纯产品，白色针状结晶，并称重计算收率。 乙酰水杨酸分析【目的】掌握乙酰水杨酸的鉴别方法、杂质检查方法以及含量测定。【原理】1.乙酰水杨酸加热水解形成水杨酸，可与三氯化铁试液反应，呈紫堇色。2.乙酰水杨酸与碳酸钠试液加热水解，生成水杨酸钠和醋酸钠，加过量硫酸酸化后，析出白色水杨酸沉淀并放出醋酸臭气。3.乙酰水杨酸红外吸收图谱应与标准图谱（如下）一致。乙酰水杨酸标准红外吸收图4.含量测定：COHCOH3+NaOH OCH3CNa+ H2O【仪器和药品】仪器：千分之一天平，万分之一天平，酸碱滴定管，恒温水浴箱，烧杯，量筒，玻璃漏斗，玻璃棒，玛瑙研钵，红外分光光度计，红外灯，压片
6、模具等。药品：FeCl3 试液，碳酸钠试液，稀硫酸，KBr 固体，无水氯仿，无水乙醇，5%乙醇，稀硫酸铁铵溶液，冰醋酸，比色用氯化钴液，比色用重铬酸钾液，比色用硫酸铜液，蒸馏水，标准铅溶液，醋酸盐缓冲液（pH3.5)，硫代乙酰胺试液，乙醇，氢氧化钠滴定液（0.1mol/l），酚酞指示液等。【鉴别】1.性状（1）外观：本品应为白色针状晶体（2）熔点：用显微熔点仪测定该纯产品的熔点（mp.135138）。测定熔点时，应先将热载体加热至 120左右，然后放入本品测定。2.FeCl3 反应取该纯产品细粉适量（约 0.1g），加水 10ml,煮沸，放冷，加 FeCl3 试液 1 滴，即显紫堇色。3.碳酸
7、钠试液取该纯产品细粉适量（约 0.1g），加碳酸钠试液 10ml，振摇后，放置 5min，过滤，滤液煮沸 2min，放冷，加过量稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸臭气。4.红外光谱鉴定A、纯 KBr 空白片取少量 KBr 固体，在玛瑙研钵中充分磨细，并将其在红外灯下烘烤 10min左右。取出约 150mg 装于干净的压片模具内（均匀铺撒并使中心凸起），在压片机上于 29.4MPa 压力下压 1min，制成透明薄片。将此片置于参比光路中，从4000600cm-1 进行波数扫描。B、乙酰水杨酸样品取 12mg 乙酰水杨酸产品（已经经过干燥处理），在玛瑙研钵中充分研磨后，再加入 200mg 干燥的
8、KBr 粉末，继续研磨到完全混合均匀，并将其在红外灯下烘烤 10min 左右。取出 150mg 按照步骤 1 同样方法操作，得到吸收光谱，与对照图谱对比，应一致。【 检查】1.溶液的澄清度 取本品 0.50g，加热至约 45的碳酸钠试液 10ml 溶解后，溶液应澄清。2.游离水杨酸 取本品约 0.1g,加无水氯仿 3ml，不断搅拌 2min,用无水氯仿水润湿的滤纸过滤，滤渣用无水氯仿洗涤 3-4 次，每次 1ml，合并滤液与洗液，在室温下通风挥发至干；残渣用无水乙醇 4ml 溶解后，移至 100ml 量瓶中，用少量 5%乙醇洗涤容器，洗液并入量瓶中，加 5%乙醇稀释至刻度，摇匀，分取50ml,
9、立即加新制的稀硫酸铁铵溶液取盐酸溶液（9100)1ml,加硫酸铁铵指示液 2ml 后，再加水适量使成 100ml1ml,摇匀，30s 内显色，与对照液（精密称取水杨酸 0.1g，置 1000ml 量瓶中，加水溶解后，加冰醋酸 1ml,摇匀，在加水至刻度，摇匀）1.5ml，加无水乙醇 2ml 与 5%乙醇使成 50ml,再加上述新制的稀硫酸铁铵溶液 1ml,摇匀比较，不得超过 0.1%。3.易炭化物 取本品 0.5g，缓缓加入至含硫酸含 H2SO4 94.5%-95.5%（g/g)5ml 的比色管中，振摇使溶解，静置 15 分钟后观察，溶液如显色，与对照液（取比色用氯化钴液 0.25ml，比色用
10、重铬酸钾液 0.25ml，比色用硫酸铜液0.40ml,加水使成 5ml）比较，不得更深。4.干燥失重 取本品，置相同条件下易干燥至恒重的扁形称量瓶中，除了另有规定外，在 60干燥至恒重（供试品连续两次干燥后称重差异在 0.3mg 以下）减失重量不得过 0.5%。 干燥失重%=（称量瓶与加入样品重-恒重后称量瓶与样品重）/样品重100% 。5.重金属 取 25ml 纳氏比色管两支，甲管加标准铅溶液（10g Pb/ml)2.0ml,醋酸盐缓冲液（pH3.5)2ml,加水稀释成 25ml;取本品 1.0g,加乙醇 23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液 2ml。各管分别加硫代乙酰胺试液 2ml，摇匀，再放置
11、2min,同置白纸上，供试液先出的颜色与标准铅溶液比较，含重金属不得过百分之十。【含量测定】 取本品约 0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml 溶解后,加酚酞指示液 3 滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/l）至溶液显粉红色。每 1ml 氢氧化钠滴定液（0.1mol/l）相当于 18.02mg 的C9H8O4。 乙酰水杨酸的镇痛作用 【目的】 了解热板法的实验原理，观察阿斯匹林的镇痛作用。【原理】 小鼠的足底无毛，皮肤裸露，在温度 550.5的金属板上产生疼痛反应，表现为舔后足，踢后腿等现象。阿斯匹林可提高痛阈，推迟小鼠疼痛出现时间。【器材】 恒温水浴箱、热板槽、大烧杯
12、（250-500ml）2 个、天平、鼠笼，注射器（1ml）、秒表 1 个。【药物】0.4%阿司匹林悬液、生理盐水、30mg/ml 苦味酸溶液。【动物】 雌性小鼠。 【方法】1、将恒温水浴箱内加水至没过烧杯底部 1cm，调节水温至 550.5。2、筛选并测定正常痛阈 将小鼠放入烧杯内立即用秒表记录时间，密切观察小鼠反应，以舔后足为痛觉指标。记录痛阈时间值（从小鼠放入热板烧杯内到出现舔后足）。每只小鼠测痛阈 2 次（间隔 3min），取其平均值为正常痛阈（药前痛阈 s）。凡在 30s 内不舔后足或痛阈小于 10s 者弃去。3、分组给药，并记录给药时间。甲组用 0.4%阿司匹林悬液灌胃 0.15ml
13、/10g；乙组用同等剂量的生理盐水。4、测痛阈变化值 给药后 15、30、60min 各测痛阈 1 次，对 60s 内不舔足的小鼠应立即取出来，痛阈按 60s 计算。【结果】1、综合全实验室数据，计算出各组痛阈的平均值（X）填入下表组别 动物数 痛阈值（s）药前 药后 15min 药后 30min 药后 60min乙酰水杨酸生理盐水2、计算各组动物用药后 15、30、60min 时的痛阈提高百分率（P）P= 药后痛阈值均数-药前痛阈值均数100药前痛阈值均数3、以时间（min）为横坐标，痛阈提高百分率为纵坐标，绘制各组的时-效曲线。【注意事项】1、本实验应选用雌性小鼠，雄性小鼠遇热时阴囊松弛下
14、垂，与热板接触影响实验结果。2、室温应控制在 1318，此温度小鼠对痛反应较稳定。3、正常痛阈30s、10s 以及喜跳跃的小鼠均应弃用。4、测痛阈时若 60s 仍无反应，应立即取出小鼠，以免烫伤足趾，且痛阈按 60s计。 阿司匹林片的制备【目的】【原理】【材料与设备】【制备】【处方】阿司匹林 20g淀粉 2g柠檬酸 适量10%淀粉浆 适量滑石粉 适量 ， 制成 45 片湿法制粒压片法： 阿司匹林片的质量检查【目的】掌握片剂质量检测方法（硬度、崩解时限、脆碎度、重量差异等）【原理】根据 10 版药典规定对片剂进行质量检查并判断是否合格【材料及仪器】材料：阿司匹林片剂仪器：硬度计、脆碎度测定仪、崩
15、解仪、电子天平【内容】1.硬度用硬度仪测定，将药片径向固定在活动柱杆和底片之间，活动柱杆借助弹簧对片剂径向加压，当片剂破碎时，活动杆的弹簧停止加压，仪器刻度盘上所指示的压力即为片剂的硬度。2.脆碎度片重为 0.65g 或以下者取若干片， 使其总重约为 6.5 g;片重大于 0 . 6 5 g 者取 1 0 片。用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动 100次。取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过 1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。本试验一般仅作 1 次。如减失重量超过 1 %时，应复检 2 次，3 次的平均减失重量不得过 1 % ,并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。3.崩解
16、时限将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml 烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为371的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm 处。除另有规定外，取供试品6 片，分别置上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，各片均应在15 分钟内全部崩解。如有1 片不能完全崩解，应另取6 片复试，均应符合规定。4.片重差异 取供试品2 0片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较(凡无含量测定的片剂,每片重量应与标示片重比较）,按表中的规定，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。【
17、结果及讨论】表1 外观、硬度、抗张强度编号 外观 直径厚度 (mm) 硬度(kg) 抗张强度 (MPa)123456平均评价及原因分析： 片剂的含量测定 两步滴定法：取本品 20 片，精密称定，研细，精密称取片粉适量（约相当于阿司匹林0.3g） ，加中性乙醇 20ml,振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液 3d，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/l）至溶液显粉红色。加定量过量的氢氧化钠滴定液（0.1mol/l）40ml，置水浴上加热 15min 并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液（0.05mol/l）滴定剩余的碱。将滴定结果用空白试验校正，根据消耗的滴定液体积及滴定度计算含量。 （每 1ml 氢氧化钠滴定液（0.1mol/l）相当于18.02mg 的 C9H8O4）制药工程专业实验阿司匹林相关的一系列实验组员：李沙沙 20093202曾琴 20093247
