1、基于QbD的缓控释制剂处方、工艺研究,中国药科大学药剂学教授 涂家生 2012.6.9 北京,Contents,2,3,4,5,6,缓控释制剂的分类、特点和要求,控缓释制剂的设计、研制中的一般要求,释放度研究的基本原则与要求,处方与制备工艺研究,概述,结语,一、 概述,缓控释制剂是生物药剂学和药动学发展的结果。是新剂型的研究、开发热点。应关注立题依据。,（一）命名问题,Sustained release Controlled release Modified release Extended release Delayed release Pulsed release,缓释SR 控释CR 调节
2、释放 缓控释 XR，XL，ER 延迟释放 脉冲释放,术语的不规范是混淆的原因 但药物释放的药剂学机理是根本,Sustained release Controlled release,Extended release USP用术语，中文意为长时间释放，延缓释放,缓释与控释问题,国外可互用 我国因价格问题（控释价高）、申报问题（新名称可申报）：导致控释申报成热点 目前主要：渗透泵制剂为控释，然而，医生并不认为有治疗学突破 CDE和CHP讨论后：所有缓、控释制剂未来均批准为缓释制剂，CHP2010仍保留名称 未来可以命名为*缓释片（渗透泵型）,（二）动态和方向,由单纯释放机制向多元释放发展：血药浓度
3、更平稳 由单方向复方发展：可以加快患者获得新药的机会 注射用缓释制剂的发展加快：镇痛药(硫酸吗啡多囊脂质体)、抗癌药（亮丙瑞林微球、阿糖胞苷多囊脂质体）、生物技术药品,二、缓控释制剂的分类、特点和要求,中国药典,欧洲药典,美国药典,日本药典,中国药典2010版相关指导原则,缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少且能显著增加
4、患者的顺应性或疗效的制剂迟释制剂：系指在给药后不立即释放的制剂，包括肠溶制剂，结肠定位制剂和脉冲制剂。肠溶制剂和结肠定位制剂同中国药典2000版，增加了脉冲制剂。脉冲制剂系指口服后不立即释放药物而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂,缓控释制剂的基本机制,程序化调节速率的给药系统 激活调控的给药系统 反馈调节的给药系统 靶向给药系统,程序化调节速率给药系统,四种类型 聚合物膜控型给药系统 聚合物骨架型扩散控释给药系统 聚合膜、骨架联用型给药系统 微贮库型分配控释给药系统,特点 药物分子是以程序化设定的速率释放 释放速度符合Ficks 扩散
5、定律,I.聚合物膜控型给药系统,药物分子完全或部分包裹在药物贮库室内，其释放表面覆盖着一层控释聚合膜。 贮库可以是固体药物微粒、固体药物微粒的分散体或是液体或固体分散介质中的药物浓缩液 聚合膜可用均匀或不均匀的无孔聚合材料制备，或微孔性或半透性的膜 贮库中的药物处方可以通过压模、装胶囊、微囊化等技术进行封装。,聚合物膜控型给药系统,药物以恒定的速率（Q/t）释放：,II.聚合骨架型扩散控释给药系统,药物微粒均匀地分散在疏水或亲水的聚合骨架中，聚合骨架起贮库作用,释放速度是时间依赖型的，可用下式描述,聚合骨架型扩散控释给药系统,改善Q与t 1/2的药物释放模式中，聚合物骨架型扩散控释给药系统可进
6、行改进 在聚合物骨架内逆着扩散路径，药物贮库浓度呈梯度增加,药物可实现恒速释放，其从梯度控释贮库中的释放速率可用以下公式描述,激活调控型给药系统,物理方法 渗透压激活型给药系统 水动力学压力激活型给药系统 蒸气压激活型给药系统 机械力激活型给药系统 磁激活型给药系统 超声激活型给药系统 离子激活型给药系统 水化激活型给药系统,化学方法 pH激活型给药系统 离子激活型给药系统 水化激活型给药系统 生物化学方法 酶激活型给药系统 生物化学激活型给药系统,渗透压激活型给药系统,药物的贮库是将药物溶液或固体装入可控制水分渗透的半渗室内 在受控制的渗透压梯度下，药物溶液恒速从用特殊的激光致孔的渗透室内释
7、放,初始的药物释放速率（Q/t）为恒量,膜控型缓控释制剂技术,渗透泵型控释技术,渗透 泵片,渗透泵型控释技术,创新点,微渗透泵技术,微丸包衣 多释药速率叠加可获得良好的释药速度：接近零级,离子激活型给药系统,先将可离子化的药物和离子交换树脂混合，如阳离子药物和含有SO3基团的树脂混合或阴离子药物和含有N(CH3)3+的树脂混合 混合物进一步用浸渍剂如聚乙二醇4000处理，以减少与水介质接触后的膨胀率,接着采用空气悬浮包衣技术用水不溶但易渗透的聚合膜如乙基纤维素进行包衣 此限速膜作为这种CrDDS的屏障层，用于调节药物的释放,典型的例子,Pennkinetic系统，复方氢可酮和氯苯那敏，商品名为
8、Tussionex,三、控缓释制剂的设计、研制中的一般要求,总体考虑 流程 溶解度与剂型 骨架技术 渗透泵技术 包衣技术与多单元缓释技术 注射用缓释制剂,基本要求：,立题应合理：慎：溶解度差、剂量很大、半衰期很短或很长、吸收不规则或吸收差、体内吸收部位受限； 处方应经过筛选，即QbD，在处方前工作的基础上，采用试验设计法进行 所有物料应符合注册管理办法，即符合人药用要求。辅料尽可能采用对应的注册辅料（国务院保留了药用辅料的行政许可权） 应积累批次，处方、工艺应验证，保证产品的重现性、一致性 临床研究阶段可以选择2-3种释放度的产品试验，或根据临床结果调整处方、工艺（国外） 生物利用度不应改变：
9、推药层技术（SCT）,药物选择,设计要求,剂量计算,辅料,可操作性,缓控释制剂,溶解度和剂型设计,增加药物溶解度的办法,改变晶型 微米化、纳米化 化学：成盐、成酯，需要按2类药物要求增加研究 助溶：加入螯合剂、包合材料，如环糊精系列 增溶：加入增溶剂如聚乙二醇、聚维酮制备固体分散体，加入表面活性剂如TPGS,保泰松的多晶型的溶解度,骨架技术,一般分为亲水凝胶骨架、生物溶蚀性骨架和不溶性骨架 目前成为主体技术，其中以HPMC为主的凝胶骨架片成为主流 近年来，骨架技术+胃滞留技术（漂浮）得到青睐 对于释放机制一致的缓释制剂的释放度：原则上应统一。例如，以海藻酸钠或HPMC或HPC制备的缓释片原则上
10、应无重大差别,凝胶骨架片,溶解度：骨架片的关键,渗透泵技术,渗透泵技术是利用渗透压差为驱动力并结合半透膜控制药物释放的技术。 渗透泵片由药物、渗透压活性物质和推动剂等组成，并用半透膜材料进行包衣，包衣膜上有释药孔。 半透膜材料有醋酸纤维素类等。渗透压活性物质常用盐类、糖类，如氯化钠、蔗糖等。 推动剂常为可溶胀物质，如聚氧乙烯、羟丙甲纤维素等。服用后，胃肠液通过半透膜进入片内，药物溶解后，依靠片剂内外的渗透压差及推动剂的作用，通过释药孔（激光打孔或微孔）均匀恒速地释放。,渗透泵技术（核膨胀技术：SCT）,溶解度要求,释放,释放特点：pH、搅拌无影响,包衣缺陷无影响,膜包衣技术和多单元技术,膜包衣
11、技术是常用的缓释制剂制备技术之一，片剂、颗粒、小丸甚至药物粉末均可包衣。膜包衣技术通过包衣膜控制药物扩散到胃肠液的速度，控制和调节制剂中药物的释放速度。药物性质、包衣材料的种类、衣膜的组成、包衣厚度和包衣工艺等是决定制剂缓释效果的主要因素。缓释用包衣材料一般为水不溶性高分子材料，目前比较常用的有渗透型丙烯酸树脂和乙基纤维素等。除包衣材料外，包衣液处方中一般还包括溶剂（分散介质）、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、稳定剂等其他辅料，应根据包衣材料的特点进行筛选，以获得合适的渗透性和机械性能。 膜控释放技术以多单元技术得到开发。,多单元缓释技术（缓释微丸胶囊、微渗透泵技术）,优点：膜控、更平稳、风险
12、更低；胃肠道转运可控制，重现性高。 缺点：大剂量药物200mg不适合；物理稳定性（尤其是糖丸上药者，无定晶型可转晶）不理想；生产效率低 一般生产采用流化床底喷技术包衣或喷雾凝结微丸技术,多单元与单单元比较,类型：多层包衣微丸和熔融挤出（熔融凝结）结微丸,多层包衣微丸的工艺,多层包衣微丸,包衣材料,天然材料：虫胶、玉米盶、松香酯 合成聚合物：乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂等 增塑剂：三乙酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、PEG、PG、DEP等,素丸的质量和影响,注射用缓释制剂的设计,根据临床需求 考虑长期应用的风险 药用辅料必须注射级，如可以检测必须在质量标准中检测 安全性指标的设置，国外某些
13、品种动物实验放行的模式,四、释放度研究的基本原则与要求,中国药典2010年版 1、附录： 释放度测定法 缓释、控释和迟释制剂指导原则 2、正文 释放度：20个（不含肠溶制剂）,释放度研究的总体考虑,释放度系指缓释制剂等在规定溶剂中释放的速度和程度。处方工艺筛选的重要指标、有效控制产品质量、验证批内与批间产品质量是否一致，确定产品是否可以放行以及产品在效期内质量是否符合要求的重要指标。体内外相关性许可的话，可以在一定程度上预测产品的体内行为。 对于同一制剂的不同规格，推荐采用相同或至少类似的体外释放度测定条件。对于不同厂家研制的同一品种的缓释制剂，如产品的释药机制不同，所建立的体外释放度测定方法
14、可以不同，只要所建立的方法能控制和反映产品质量即可。 药物的研究开发本身具有明显的阶段性，是一个不断完善的过程。通常释放度研究会随着产品从申报临床向申报生产的推进、认识的不断深入、体内试验信息的获取，不断得到完善。,方法的基本要求,符合ICH Q2、Q8 灵敏性 重现性 判断：中国药典两段法，USP三段法,研究内容,不同条件下释药特性的考察：虽然缓释制剂质量标准中通常采用一种条件测定释放度，但在制剂的处方筛选及质量研究过程中，应当考察其在不同条件下的释放度，以充分了解所研发制剂的释药特性，同时为确定质量标准中采用的释放度测定条件提供依据。 释药模型研究：通过释药模型的研究，可以在一定程度上量化
15、释放特性。可考虑采用适宜的模型进行拟合（如零级释放、一级释放、Higuchi模型等）。在释药模型研究的基础上，建议结合制剂处方工艺研究中采用的控制释放方法、所用辅料的特性等信息，对释药机制进行探讨。 释药重现性和均一性的考察：为考证生产工艺的重现性及稳定性，需对同一批次内制剂的释放行为及连续三批的释放行为进行考察，其中每批制剂至少要选择6个测试样品。研究中应选取足够多的取样点，记录和计算每个时间点测得的单一数值、平均数值及相对标准差。对于早期释放点，相对标准差一般不应超过20，后续释放点一般不应超过10。,控缓释制剂的释放度方法的制定,分阶段： 临床结束前：应采用生物相关性释放介质研究制剂的释
16、放，用于处方、工艺筛选 申报生产阶段：应重点把握可以区分质量 对于特殊的制剂，其释放度可以是动物实验。,释放度测定,释放度测定仪的选择,缓、控释制剂，由于工艺及包衣材料不同，在测定仪器和方法选择上需要考虑其适应性。通常选用溶出度测定仪(浆法、篮法或采用沉降篮法)，因为仪器普及，新产品申报中免去很多困难，此种测定方法存在的问题是胶囊制剂中的空胶囊在释放度测定转速小于50rpm时，其粘度对缓释胶囊可能带来的影响。取样点和介质脱气情况也在一定程度上影响释放度。流室法(Flow-through)释放仪早已收载入USP，其优点是对难溶性药物可以定期更换释放介质，避免因溶出介质饱和而不再溶出，可以累积测定
17、，但目前仪器尚不普遍，蠕动泵的仿制有一定难度。对于易降解的药物，其回收试验难于达到理想效果。转瓶式溶出仪：早在60年代已应用于缓、控式制剂，但未被中国药典收载，此仪器制作简单，使用方便，尤其适用于缓、控释颗粒和部分密度小的小丸和微丸，但取样量小，宜采用自动释放仪，本释放度结果为相对释放速率。,仪器装置,对于仪器装置的选择，应考虑具体的剂型及可能的释药机制。通常情况下，建议选择药典收载的仪器装置进行释放度检查。片剂一般倾向于选择桨法，转篮法多用于胶囊及可能会漂浮的制剂。如采用其他特殊仪器装置，需提供充分的依据。 沉降篮的选择问题、缠绕问题：必须科学、验证，多层平、渗透泵片,释放介质,在研究过程中
18、，一般推荐选用水性介质，介质的体积需使药物符合漏槽条件。 由于不同pH下药物的溶解度、控制药物释放行为的关键辅料的水化、溶胀、溶蚀速度可能不同，建议对不同pH值（模拟胃肠道的生理环境）条件下的释放行为进行考察。为了便于比较，建议绘制释放量、时间以及介质的pH值构成的三维释放曲线图。通常选择类似胃肠液的介质（如pH1.2的盐酸溶液、pH4.5、6.8的缓冲液。有些情况下亦可考虑pH7.8及以上的释放介质，或者不同pH介质的更换）或脱气后的新鲜蒸馏水。如药物的溶解性很差，也可在其中加入少量的表面活性剂。必要时，还需考虑离子强度和表面张力的影响。根据以上研究结果，一则可以了解制剂对口服后可能遇到的生
19、理环境的敏感性，二则可以通过考察不同处方在不同释放介质中释放行为的差别，选择具有较强区分能力的条件。,常用不同pH介质,介质脱气方法,37-41oC加热、抽真空 过滤 超声 煮沸、放冷,转速和取样时间点的设置,某些缓释制剂在不同转速下的释放行为基本一致，说明其释放特性受释放介质的流动形态影响较小。但对于大部分制剂而言，不同转速下的释放行为会有不同，例如溶蚀型制剂，转速越大，释放越快，故应考察制剂在不同转速下的释放行为。转速过快,可能削弱对不同制剂释放行为的区分能力，所以不推荐首选过高转速。如确有需要，应进行充分的验证，证明在所用转速下能够区分不同产品质量。 为了解产品的释放特性，通常应选取足够
20、多的取样测试点，以绘制完整的释放曲线（包括上升曲线及达到平台的阶段）。前期取样点的间隔应比较短，后期取样点间隔可相对延长，直至90以上的药物释放或达到平台期。释放度整体考察时间要根据制剂释放时间长短不同而异，一般不宜短于给药间隔。,释放度限度,应反映突释、释放平稳性、末端释放情况：第一点的取样时间为0.52小时，用于考察药物是否有突释；第二点的累计释放量约为50左右，用于考察释药特性及药物是否平稳释放；最后取样点的累计释放量至少达80，用于考察药物释放是否基本完全。根据具体制剂不同的释药时间和释药特性，可考虑适当增加释药测定点，以保证对产品的释药特性有比较全面的控制和反映。 可以是多点：根据释
21、放曲线确定,限度设置,一般规定每个时间点上下浮动范围不得超过 20（即10）。某些情况下，偏差浮动可适当放宽至25以内；如超过25的限度，则可能影响到产品的体内行为，建议进行生物等效性试验，验证上下限之间生物等效。 对于某些制剂，如在一特定时间段内的体外释放行为符合零级释放（例如从412小时内每小时释放5），质量标准中除以上三个检测点外，也可增订释药速率指标，即每小时的释放百分率。,释放量测定方法,释放量的测定，即已释放入介质中药物的定量测定，其技术要求应符合测定药物含量的一般原则。常用的方法有UV法和HPLC法。 方法学验证过程中除常规考虑外，尚应关注：主药在释放介质中的稳定性；最佳取样量，
22、以保证测定简便，尽量减小误差；滤器的性质，考证有效成分在滤器上是否有吸附。,复方制剂：,复方缓释制剂中每个成份的释放行为均需进行研究和控制。如在同一种方法下不能有效测定每个成份的释放行为，则需针对不同成份，选择建立不同的测定方法。 对于质量标准中：可以选择检查控释成分,特殊长效制剂,长效制剂的释放度测定：如避孕药的植入，局部注射抗肿瘤药物，难于完全用体外试验来证明，在体内试验确定有效的基础上，体外试验仍然只是一种控制产品质量，使产品质量保持一致性的手段。释放度应建立在对人体胃肠条件特征参数及对药物的特征参数有较充分实验基础上才会有实际价值。进行充分的药动学和药效学关系实验研究，建立合理的体内外
23、相关关系是全新的缓释控释制剂的开发工作中的重要组成部分。,体内外相关性,A类相关：系指体内每个时间的吸收分数或是用卷积法计算的参数与体外各时间释放量相关, 故又称点对点相关; A类相关一般是直接的线性关系。A类相关是最普遍推荐应用的相关关系。B类相关: 系根据体内血药浓度-时间的曲线按卷积法计算的体内平均驻留时间或平均释放时间与体外平均释放时间的相关性。C类相关:系指体内血药浓度-时间曲线下面积或峰浓度或峰时间等单个参数与体外某时间释放度的相关性。,缓控释制剂的释放度体内外相关性,药典相关指导原则对缓释、控释制剂的生物利用度和生物等效性试验以及体内-体外相关性均做了详细阐述。具体要求为：“系指
24、体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间相应的各个时间点的回归，得到直线回归方程的相关系数符合要求”为使体外释放曲线能预测体内情况可根据体内试验结果来调整体外试验方法条件和释放度范围，而释放度限度的最终确定则根据产品稳定性数据来进行调整。,五、处方与制备工艺研究,处方前 处方筛选 制备工艺,处方前工作,1、文献资料调研 2、剂型、规格设计：根据药物特点、治疗学要求、企业特点确定 3、处方的初步设计：根据原料药和辅料的性质，设计制订几种基本合理的处方，并在此基础上开展筛选和优化。口服缓释制剂中是否包含速释部分，以及速释部分所占比例，需要结合临床治疗需要和药物的理化性质、生物药剂学性质等来确定，总的
25、目标是制剂的体内释药与血药浓度的经时过程应达到设计要求。,处方筛选和优化指标,QbD： 体外指标：释放度、制剂的外观性状、片剂的硬度、压片时颗粒的流动性、可压性、制剂的稳定性等； 体内指标：体内试验结果是制剂处方的最终验证指标。由于体外释放度测定条件与制剂在胃肠道中的释药环境存在差异，释放度测定结果并不能完全反映制剂在体内的释药情况。有时候体外释放行为符合设计要求的缓释制剂，其体内行为可能不完全符合要求。由于制剂最终需要应用于临床，故产品的体内行为是否符合设计要求，是衡量产品质量、处方工艺合理性，甚至释放度检测方法合理性的最终标准。,制备工艺研究,1、工艺设计和研究：优化筛选很重要 在进行工艺
26、设计时，应结合具体品种的特点，选择适宜的制备工艺。由于缓释制剂的制备较普通制剂更加复杂，故需要对制备工艺中可能影响产品质量的环节和工艺参数进行详细的考察。 在进行工艺研究的过程中，释放度也是重要评价指标。同时，在工艺研究的过程中，释放度检查方法的合理可行性也得到进一步的验证，并可根据验证的结果进一步完善。 2、工艺的放大 进行工艺放大研究的过程中，需要充分关注对关键工艺参数的控制及其对缓释制剂质量的影响。一方面，为保证放大工艺的可行性，应在小试和中试生产的过程中，对工艺进行充分的研究，确定影响制剂质量的关键工艺因素以及关键工艺参数的范围。另一方面，为保证工艺放大不影响制剂质量，需要对多批的小试
27、、中试规模和工业生产规模的产品进行全面的质量对比研究，积累数据，以进一步验证工艺的合理性。,缓控释制剂稳定性的影响因素,丸芯,空心胶囊,环境,处方工艺,药物,缓控释胶 囊稳定性,例：阿奇霉素缓释微丸：立题,普通制剂的不足 疗效确切，单剂量后血药浓度下降，只维持12小时 维持血药浓度有利于疗效保持、降低耐药 普通制剂胃肠道副作用，依从性不理想 缓释胶囊的目标 单剂量 2.0 g 生物等效 维持24小时 降低胃肠道副作用 思路 缓释、迟释 掩味 提高胃内稳定性,处方、工艺,阿奇霉素二水物、脂质骨架、蔗糖 工艺：熔融喷雾成丸,释放情况,释放度检查,装置：第二法，50rpm 释放介质：pH 6磷酸盐缓冲液900ml 检测：HPLC/UV 210nm,晶型对释放度的影响,释放度稳定性,释放度稳定性统计,五、结语,我国的缓释控释的开发研究起步于80年代中后期，历经十几年取得了很大的成绩。新辅料的研究和应用，促进了缓控释制剂的发展，新技术和新品种的开发增多，产品的质量也更加稳定。新设备的研制和引进也提高了国内缓控释制剂的质量,如高速压片机、高效薄膜包衣机等。控缓释制剂的产业化是瓶颈。注意处方、工艺的稳定性,Thank You !,
