1、曹 流,转化医学研究所,教育部医学细胞生物学重点实验室,现代生物医学研究模式,在肿瘤学研究中的应用,研究宗旨: 以疾病为导向的转化医学研究手段: 系统生物学与模式生物学研究视角: 表观遗传学与蛋白质修饰研究思路: 系统稳态与功能平衡理念,生物医学研究的新模式,研究宗旨: 以疾病为导向的转化医学研究手段: 系统生物学与模式生物学研究视角: 表观遗传学与蛋白质修饰研究思路: 系统稳态与功能平衡理念,生物医学研究的新模式,4,医学研究存在问题（1） 转化周期长,转化医学研究的时代背景,1979-1983 五年间,101篇重大发现,5项通过FDA审查,有价值者仅1项,Cell、Nature、Scien
2、ce JEM、JCI、JBC,20年后 （美国卫生研究院2003统计）,5,近四十年，全球投入超过 4000 亿美元的科研经费用于肿瘤的研究，获得 156 万篇研究论文,医学研究存在问题（2） 转化率低,260,180,600,400,转化医学研究的时代背景,实验室研究难以转化到临床应用中,医学研究存在问题（3） 基础研究人员对临床需求不熟悉，缺乏转化意识 临床工作者缺乏凝练具体问题的能力，缺少转化平台,转化医学研究的时代背景,转化医学概念提出,1992年 Choi 博士在Science上首次提出“从实验室到病床 的概念” 1996年 Geraghty 博士在Lancet杂志第一次提出了“转化
3、医学”这 一新名词 2003年 美国卫生研究院 Zerhouni 院长在Science上全面阐述转化 医学的宗旨是将基础研究成果转化为有效的临床治疗手段，美国各大学相继建立起转化医学研究中心,转化医学研究的时代背景,转化医学在我国发展状况,2007年 第一届国际转化医学大会 2009年 湖南大学湘雅转化医学研究中心 2009年 上海交通大学医学院成立儿科转化医学研究所 2010年 北京协和医院成立转化医学中心 2010年 第一届肿瘤基础和转化医学前沿研讨会 2010年 中国医科大学成立转化医学所 。 2013年 第四届中美转化医学国际论坛,转化医学研究的时代背景,临床疾病诊治,生物医学信息学,
4、医学基础研究,新药物的研发,寻求有效药物 阐明作用机制,临床试验 (I 、II、III、 IV期),疾病的病因学、疗效、预后调查,为诊防治措施提供理论依据,群体发病病因综合系统分析,探索药物靶点 研发新型药物,临床疾病问题的提出,阐明病因与发病机制,转化医学研究的时代背景,探索发病机制生物标记物信号途径,临床诊断临床症状标记物监测,药物开发 先导物设计 药物结构优化 动物实验,临床治疗 诊疗方案 临床干预评估,多学科 交叉研究,生物信息 信息学 计算机科学 研究资源,协同创新适合转化医学科研组织管理模式，是推动转化医学发展的突破点,转化医学研究的时代背景,转化医学工作的几点思考,1. 以解决重
5、大疾病问题为导向，提高转化意识 2. 加强基础科研力量，搭建基础临床转化桥梁 3. 整合的研究队伍，培养基础与临床两用人才 4. 整合科研资源，推进综合转化医学中心建设,研究宗旨: 以疾病为导向的转化医学研究视角: 表观遗传学与蛋白质修饰研究手段: 系统生物学与模式生物学研究思路: 系统稳态与功能平衡理念,生物医学研究的新模式,2010国际癌症大会,近30年中国癌症死亡人数增加80%,肿瘤发生率 在短期内迅速上升,非遗传因素表观遗传学调控 蛋白质翻译后修饰,中国近年癌症发生的现状,“表观遗传”是指在DNA序列不发生改变的情况下, 生物的表型或基因表达所发生的稳定和可遗的传变化.,表观遗传学,“
6、表观遗传学”主要着眼于基因与环境相互作用对健康和疾病发生发展的影响, 已成为揭示疾病发生发展机制的新视角.,生物医学研究的新视角,表观遗传学调控-组蛋白乙酰化,H1组蛋白,DNA,核小体,中心组蛋白,基因 转录,STOP,乙酰 转移酶,HSF GC CCAAT,NF-Yc NF-Yb NF-Ya,Sp1/2/3,基因 转录,去乙酰化酶,生物医学研究的新视角,在后基因组时代，蛋白质组学研究的不断深入，蛋白质的翻译后修饰规律逐步被阐明，发现蛋白修饰几乎参与调控人体所有的生命现象与各种疾病的发生发展过程. 通过探索蛋白质修饰规律，有望为重大疾病提供生物标记物及其药物靶标. 目前，蛋白修饰的调控酶已成
7、为当今创新药中的主要靶点，也是转化医学研究中的热点之一.,蛋白质修饰,生物医学研究的新视角,DNA,组蛋白,表观遗传学调控、蛋白修饰与细胞稳态,乙酰化 甲基化 磷酸化 泛素化,乙酰化 甲基化 磷酸化 泛素化,影响基因转录 调控蛋白表达,影响蛋白构象 调节蛋白功能,甲基化 乙酰化 RNA 沉默,细胞稳态、生命和谐,“质”的调控,“量”的影响,表观遗传调控,蛋白质修饰,生物医学研究的新视角,研究宗旨: 以疾病为导向的转化医学研究视角: 表观遗传学与蛋白质修饰研究手段: 系统生物学与模式生物学研究思路: 系统稳态与功能平衡理念,生物医学研究的新模式,系统生物学是探索细胞信号转导和基因网络调控、生物系
8、统之间的结构和功能的协同作用，及其内在的相互关系.模式生物是系统生物学开展分子网络调控机制研究的重要模型与手段. 常见的模式生物有: 线虫、果蝇、斑马鱼、小鼠等.生物信息学是利用数学、信息学、统计学和计算机科学的方法研究生物学的问题，是分子生物学与信息技术的结合体.,系统生物学 、模式生物、生物信息学,II. 生物医学研究手段的转变,研究内容: 基础研究、临床实践和观察的资料、数据和分析.研究目的: 揭示生命的生理和病理机制，提供人类疾病的预警措施与防治策略提供依据.研究平台: 通过转基因动物模型结合分子生物学手段，对正常生命与疾病进程进行全方位、立体化、多视角的研究.研究对象: 系统生物学与
9、生物信息学的结合, 以及模式生物的利用是转化医学研究的关键手段.,系统生物医学、生物信息学与模式生物学,研究宗旨: 以疾病为导向的转化医学研究视角: 表观遗传学与蛋白质修饰研究手段: 系统生物学与模式生物学研究思路: 系统稳态与功能平衡理念,生物医学研究的新模式,细胞是生命的基本单位,生物进化使其获得诸多稳态维系机制,如细胞周期检验、细胞衰老、细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬等,是维系细胞正常生命活动的保障. 蛋白质是生命的载体与功能执行者,其功能受到翻译后修饰与表观遗传学的质量调控,其功能异常导致细胞稳态维系机制的“平衡失调”是肿瘤发生发展的根源.,生物医学研究的整体思路,系统稳态与功能平衡理念,研究项目的整体思路,蛋白质翻译后修饰,非增殖性细胞,可增殖性细胞,蛋白质翻译后修饰,肿瘤诊治现状,诊断标记物不明确,肿瘤诊治现状,肿瘤的耐药性,探索肿瘤发生发展途径的共性,抗癌之旅漫漫、出路在何方？,细胞周期与能量代谢共享转录因子 （p53、PTEN、HIF1a、MYC、E2F1、Atg7）,调控肿瘤细胞周期与能量代谢的共享因子,细胞稳态失衡 细胞周期调控与能量代谢途径重编程,肿瘤研究的新视角,
