细菌性脑膜炎指南2013.doc

1、细菌性脑膜炎治疗指南美国感染性疾病协会（IDSA）制订，2004 年发表目的 制订本指南的目的是为临床医师提供诊断和治疗细菌性脑膜炎的建议。细菌性脑膜炎病人在发病的初始阶段，一般先在基 层医疗单位或急诊科接受治 疗，通常在感染科医生、神经内科专家、神经外科专家的会诊 指导下进行。与其它 许多感染性疾病相比，细菌性脑膜炎的抗微生物治疗的依据不是来源于按照随机前瞻双盲设计的临床实验，最早的治疗依据多从实验动物感染模型获得。经常使用的 实验动物模型是兔子，将其麻醉后置于实验台上，小脑延髓池穿刺以便获得 CSF，先取得常规 CSF 标本，然后注入微生物。CSF 标本要进行白细胞计数、生化检查、CSF

2、抗菌药物浓度测定。同 时研究：脑膜炎对药物穿透屏障的影响， 药物在脓性 CSF 中的抗菌效果评价（以杀菌速率表示），药物在 CSF 中的药效学等。通 过这些动物实验得到的结果，临床选用对细 菌性脑膜炎有效的药物进行 试验。在本指南中，我们推荐了细菌性 脑膜炎的诊断和治疗方法。建议的分类和分级（强烈程度和可靠性）见表 1。指南于 2004 年 5 月发表。表 1 IDSA-USPHSGS 临床指南提供建议的分类和分级 分类与分级 定 义建议强烈程度A 充分的证据支持采纳此建议，此建 议应该采纳B 相对充分的证据支持采纳此建议，此建 议通常应该采纳C 支持此建议的证据不很充分，此建 议可视具体情况

3、决定是否采 纳， 为非强制性的D 相对充分的证据支持不可采纳此建议，此建 议通常不应该 采纳E 充分的证据支持不可采纳此建议，此建 议不应该采纳依据的可靠性 依据来源于 1 个以上设计严谨的随机对照实验 依据来源于 1 个以上经过良好设计的临床实验，但 实验不是按随机原 则设计的；或来源于大样本或病例对照的分析研究（最好是多中心的）；或来源于多个时间段；或来源于结论明确的无对照实验 权威专家的观点；以临床经验为基础；描述性研究或论文；专家委员会的报告初始治疗方法 对疑为急性细菌性脑膜炎的患者，初始 处理措施包括对脑 膜炎症状的尽早识别、快速 诊断以及及时的抗菌治疗和辅助治疗。婴幼儿处理步骤见图

4、 1，成人处理步骤见图 2。图 1 怀疑细菌性脑膜炎婴幼儿患者处理步骤 怀疑细菌性脑膜炎是是否存在以下情况：免疫功能受损或受抑制；特定的 CNS 疾病史 1；视盘水肿；或局部神经功能缺陷 2；其它不能立即做腰穿的情况否 是血培养和腰穿 STAT3 血培养 STAT 地塞米松 4 + 经验抗菌治疗 5 6 地塞米松 4 + 经验抗菌治疗 5 头部 CT 检查结果阴性 CSF 结果支持细菌性脑膜炎做腰穿是继续治疗1.包括与 CSF 分流、脑积水、 创伤等有关的疾病，神经外科术后并发症及各种占位性病变。 2. 或脑神经麻痹不是延迟腰穿的指征。 3.STAT：立即， 应紧 急干预。4.见下面细菌性脑膜

5、炎婴幼儿患者辅助用地塞米松的推荐用法。 5.见表 4。 6. 取得 CSF 后应立即给予地塞米松和抗菌治疗。图 2 怀疑细菌性脑膜炎成人患者处理步骤 怀疑细菌性脑膜炎是是否存在以下情况：免疫受损或受抑制；CNS 疾病史；新发癫痫；视盘水肿；意识改变；局部神经功能缺陷 1；其它不能立即做腰穿的情况否 是血培养和腰穿 STAT 血培养 STAT 地塞米松 2+经验抗菌治疗 3 5 地塞米松 2+经验抗菌治疗 3 头部 CT 检查结果阴性 CSF 结果支持细菌性脑膜炎 做腰穿是CSF 革兰染色阳性否 是地塞米松 2+经验抗菌治疗 3 地塞米松 2+针对性抗菌治疗 41.见表 2。 2.见下面细菌性脑

6、膜炎成人辅助用地塞米松的推荐用法。 3.见表 4。 4.见表 3。 5. CSF 取得后应立即给予地塞米松和抗菌治疗。一旦怀疑是急性细菌性脑膜炎，必 须及时采血送细菌培养，同时立即做腰穿，看 CSF 检查结果是否支持临床诊断。部分病人，怀疑细菌性脑膜炎，但无法立即执行腰穿以帮助诊断（不能取得 CSF），医生考虑其临床症状与中枢神经系统器质性损伤或者引起颅内压升高的其他原因相关，因此下医嘱腰穿前先做头部 CT 检查。那些先做 CT 检查或因其它原因而推迟腰穿的病人，可能会经过较长时间 才能确诊细菌性脑膜炎并开始适当的治 疗。 这些病人，在做腰穿前或送去做 CT 检查前，应先取血做细菌培养并立即给

7、予抗菌药物和其它辅助治疗。如果病人确实是急性细菌性脑膜炎，延 误治疗会使发生后遗症和死亡的可能性增加。经验抗菌治疗可根据患者的年龄及其它各种易感因素选择。腰穿前 给 予抗菌治疗使 CSF 细菌培养和革兰氏染色结果阳性率降低，但是治 疗前的血培养和 CSF 结果（如升高的白细胞数，降低的糖浓度，升高的蛋白浓度）将为诊 断细菌性脑膜炎提供依据。当 CSF 检查进行后，如果 CSF 革兰染色为阳性，那么成年患者即可开始针对性抗感染治疗 。1 月龄以上的细菌性脑膜炎患儿，在等待检验结果期间，可经验给 予万古霉素联合头孢曲松或 头孢噻肟；因为 CSF 革兰染色的结果有赖于看涂片的实验员的专业经验，有些

8、专家也将这 一方案用于成年细菌性脑膜炎患者的经验治疗。CSF 革兰染色结果阳性时可能需修改方案，在这 2 种药物基础上联合其它药物，例如，CSF 涂片发现革兰 阴性杆菌时可联合氨苄西林。如果革兰染色结果是阴性的，则根据患者的年龄和易感因素选择给予经验抗菌治疗。对怀疑有细菌性脑膜炎的患者，哪些 应先做头部 CT 检查 再做腰穿？ 颅内压升高的病人，腰穿的并 发症从轻度不适到发生有生命危 险的脑疝有很多种。腰穿 术后，因为移走了部分 CSF，腰部 CSF 压力一般都会有轻微、短暂的下降。有颅内占位性病变的患者，颅内压由上而下呈梯度降低，腰穿可使 压力差加剧并可突然引 发脑疝。这种并发症的发生率还不

9、清楚。过去的一项研究 调查了 129 例颅内压升高患者腰穿后的 结果，在腰穿后48h，1.2%视盘水肿患者发生不良反应， 12%无视盘水肿患者发生不良反应。把这些数据与一项 418 例视盘水肿患者的回顾分析研究结合起来，作者 认为 ，腰穿后 实际严重并发症的发生率远低于 1.2%。另 2 个研究指出脑疝的发生率1%。另外，一项 302 例婴幼儿细菌性脑膜炎的研究发现，腰穿后 8h 内脑疝的 发生率为 6%。最近一项 301 例成人细菌性脑膜炎患者的研究中，与 头部 CT 检查结果异常相关的基本特征包括：年龄60 岁，有中枢神经疾病史（如器质性病变、中 风 和局部感染等），免疫低下状态（如 HI

10、V 感染或 AIDS、免疫抑制剂治疗或移植等）， 发病前 1 周内发生过癫痫，某种特定的中枢神经系统症状（如意识不正常、不能 连续正确回答 2 个 问题或不能连续准确完成 2 个指令、凝视麻痹、视野不正常、面瘫、上肢轻瘫、下肢 轻瘫、 语言不清）。235 例病人做了 CT 检查，96 例没有以上基本特征，其中 93 例 CT 检查结果正常，阴性预测值为 97%。另 3 例病人，仅 1 例 CT 发现轻微器质病变 ，这 3 例均接受了腰穿，没有发生脑疝。这一调查结果还需在怀疑脑膜炎的不同人群中被证实。在 这一调查结果基础上，成年患者若具有上述基本特征应当先做 CT 检查再做腰穿（表 2，B-）。

11、另外，一些 权威认为 ，那些有短 暂的、阵挛性癫痫发作的病人，应在发作结束 30 分 钟后再做腰穿， 癫痫持续时间较长 的患者则不能做腰穿，因为癫痫可能与短暂的颅内压升高有关。上述情况不适用于儿童，因细菌性脑膜炎患儿在入院前发生癫痫者将近 30%。表 2 怀疑细菌性脑膜炎的成年患者哪些应先做 CT 检查再做腰穿 免疫低下 爱滋病，免疫抑制剂治疗期间 ，器官移植后中枢神经系统疾病史 器质性损伤，中风或局部感染新近癫痫发作 1 周内有发作，某些权威认为癫痫 持续时间较长不能做腰穿，或癫痫发作后 30 分钟再做腰穿视盘水肿 提示存在颅内压升高意识不正常 局部神经缺陷 包括凝视麻痹、视野不正常、面瘫、

12、上肢轻瘫、下肢轻瘫等哪些特定的 CSF 诊断试验可用于确定细菌性脑膜炎致病菌？ 细菌性脑膜炎的诊断依赖于腰穿后 CSF 的各项检查。开放的颅内压一般在 200500mm 水柱之间，患急性细菌性脑膜炎的新生儿、婴幼儿和儿童则略低一些。CSF 浑浊，与其含有WBC、RBC、细菌及（或）蛋白质相关。未 经治疗的细菌性脑膜炎患者，WBC 计数升高，一般在 10005000 个/mm 3 范围内，有时这个范围可能更广（低于 100 或高于 10000 个/mm 3）。细菌性脑膜炎患者的 CSF 中一般以嗜中性粒细胞为主，占 80%95%之间，急性 细菌性脑膜炎病人中有不到 10%的患者 CSF 中淋巴细

13、胞为主（淋巴细胞或单核细胞50%）。大 约 50%60%的病人 CSF 中糖浓度2 个月患儿，其 CSF 糖 浓度与血糖浓度之比0.4， 诊断细菌性脑膜炎的敏感性为 80%，诊断特异性为 98%。因为新生儿期 CSF 糖浓度与血糖浓度比值较高，因此在这组人群中比率 0.6 时定为异常。几乎所有 细菌性脑膜炎患者 CSF 蛋白浓度都是升高的。未给予抗菌治 疗的患者其 CSF 细菌培养结果阳性率为 70%85%，培养 鉴定致病菌常需 48 小时。因此，可以考虑其它快速诊断致病菌的检测方法。革兰氏染色 CSF 革兰氏染色是一种快速、准确鉴别致病菌的方法。社区获得性脑膜炎患者检出致病菌阳性率为 60%

14、90%，特异性为97%。细菌革兰氏染色的检出与 CSF 中细菌浓度有关，当浓度10 3 菌落形成单元（CFU ）/ml 时革兰氏染色阳性率为 25%，当浓度为103105CFU/ml 时革兰氏染色阳性率为 60%，当浓度10 5CFU/ml 时革兰氏染色阳性率为 97%。通过细菌离心技术，革兰氏染色 细菌发现率可增高近百倍。革兰氏染色细菌的检出率还与致病菌种属有关：肺炎链球菌阳性率 90%，流感嗜血杆菌阳性率 86%，脑膜炎奈瑟菌阳性率 75%，革兰阴性杆菌阳性率 50%，单核细菌增多性李斯德菌阳性率约为 1/3。有时 CSF 革兰氏染色出现假阳性结果，原因可能是 检验技师判断错误、 试剂污染

15、或腰穿 时使用了咬合针（里面有被细菌污染的皮肤碎屑）。但总 体来讲， 这种方法用于诊断 细菌性脑膜炎时快速、价格不贵且有很高的特异性。然而，对已经使用了抗菌药的患者，革兰氏染色的阳性率不到 20%。我们推荐，怀疑患者是细菌性脑膜炎 时均做 CSF 革兰氏染色（A- ）。略去 1 页。区分细菌或病毒感染的实验室检查？ 一些病人，其 CSF 生化结果提示细菌性脑膜炎，但其 CSF 革兰氏染色和细菌培养均为阴性，没有其它实验能确定细菌性脑膜炎的诊断。如果将各种 实验结 果综合分析，有助于判断 细菌性脑膜炎还是病毒性脑膜炎。在一 项 422 例急性细菌性脑 膜炎或病毒性脑膜炎分析研究中，当 CSF 糖

16、浓度34mg/dl，与血糖之比 0.23，CSF 蛋白浓度220mg/dl ，白细胞计数2000个/mm 3 或中性粒细胞1180 个/mm 3时，细菌性脑膜炎比病毒性脑膜炎的可能性更大，有99%的肯定性。另一项成人细菌性脑膜炎或病毒性脑膜炎的回顾性研究证实了这一结果，但其临床实用性有待更多的依据。 这些标准不能作为决定 脑膜炎患者是否给予抗菌治疗的依据，还需进行其它对诊断有帮助的 实验检查。略去一页。对怀疑细菌性脑膜炎的患者什么时间开始给予抗菌治疗？ 关于细菌性脑膜炎患者抗菌药物的应用时间与临床预后的关系，没有前瞻性临床研究。 现有研究只观察了抗菌药物应用前症状的持续时间与预后的关系，观察指

17、标不是脑膜炎的持续时间。依靠目前临床研究成果，致病菌侵入中枢神 经系统引起感染的 时间还不能准确确定。许多医生凭直觉认为，患者细 菌性脑膜炎的症状持续时间 越长， 预后不良的可能性越大，尽管没有可靠资料证实一想法。一些研究 结果表明，不良 预后与开始抗菌治 疗前 CSF 中存在大量抗原或大量微生物有关，给予抗菌治疗 24 小时后 CSF 中细菌仍未清除是产生神经系统后遗症的一个高危因素。延误 抗菌治疗可能与临床转归差有直接关系，在此基础上，如果医生对细菌性脑膜炎患者未能及时诊治，可 认为医生治疗失当。伦理不允许在临床研究中设计这样的试验故意延误患者的抗菌治疗而评估其预后。对于细菌性脑膜炎诊治中

18、的延误是否影响患者预后的问题，有几篇文章综述了已发表的可用文献。一篇综述调查了 22 项研究共 4707 例患者，它 认为，开始抗菌治疗前症状持续时间与后来发展的后遗症是有关系的。 这些研究或多或少都有些不完善，包括患者人口数据、研究对象数量、致病微生物、随访时间等。而且，相关的 资料经常是不连续的，不是所有的研究都设计严谨。这篇综述的作者建 议，如果 临床表现为非特异性疾病（如症状表 现不明确），短期延迟（35d抗菌治疗并不会使患者发生后遗症或死亡的危险增加。如果是爆发性脑膜炎，延误抗菌治疗似乎也与临床预后无关。那些有明确的 脑膜炎病史的患者，延误治疗使严重后遗症危险明显增加。后来发表的一篇

19、 综述分析了 27 项研究（包括前一篇 综述中的许多研究），截止到 1995 年 8 月总计 5585 例患者， 仅 20%的研究中特别明确了相关“症状”，但不能确定这些 “症状”是否表示“脑膜炎前期”或预示细菌侵入中枢神经系统。作者认为，因为细菌性脑膜炎没有特异性的临床特征，回 顾患者的疾病过程和症状 变化只是疾病的外在表现，而不能确定致病菌侵入中枢神经系统的时间。许多回顾性研究对此也进行了分析。其中一 项研究分析了英国 305 例住院细菌性脑膜炎患者，其中 53 例（17.4%）入院前就接受了抗菌治疗，在这 53 例患者中，仅 1 例死亡（1.9%）；另252 例入院前未用抗菌治疗的患者中

20、，有 30 例（12%）死亡，两者对比差异明显。这一结果使得英国感染病学会推荐：对所有怀疑细菌性脑膜炎的成年患者，接诊后（包括紧急转院前）应立即静脉给予适当的抗感染药物。另一 项新近的研究分析了美国 269 例社区获得性细菌性脑膜炎成年患者，总结出 3 条与不良 转归有关的基本临床特征：低血 压，意 识改变，癫痫发作。在此基础上，将患者的转归分 为 3 个等级：初级、中 级和高危 级，用这 3 个因素来预测临床转归。结果证明，患者到急诊后如果延误抗菌治疗，与不良预后有直接关系，患者病情加重，其预后也较差。这些资料表明，给予抗菌治疗阻止病情进一步 恶化可改善预后。对于怀疑或已证实的细菌性脑膜炎患

21、者，什么 时机给予抗菌治 疗呢？关键在于在患者临床症状恶化到非常严重的程度之前给予抗菌治疗，否 则，即使患者得到了适当的抗菌治疗也很难完全康复。然而，细菌性脑膜炎的预后与多种因素有关，不总是与症状持续时间有关。有些患者在入院几小时内即确诊和治疗，但也会有后 遗症，而有些患者症状持续了几天，但无明显后遗症。但是，我们不能确定病情何时会发展到比较严重的程度。一旦怀疑或确诊为细菌性脑膜炎，应尽可能快的给 予抗菌治疗。患者有 细菌性脑 膜炎症状时，应在入院前就给予抗菌药物治疗。最近的 2 项回 顾性研究支持了这一观念。一项研究证实了早期给予抗菌治疗可降低死亡率，另一项显示当患者的意 识恶化程度未到格拉

22、斯昏迷 评分 10 级以下而及时得到抗菌治疗，在神经病学治疗结 果和存活方面都有受益。但所有这些资料还不能明确从医生接诊患者开始到给予第一剂抗菌药的最短间隔（C-）。 总 体来讲， 细菌性脑膜炎是神经病学急症，一旦诊断考虑是这种疾病，应尽早给予适当的治疗。怀疑或已证实细菌性脑膜炎时，抗菌 药物的选择 一旦 CSF 检查结果支持细菌性脑膜炎，就应开始抗菌治疗。CSF 革兰染色确定出致病菌后，给予针对性抗菌治疗（见表 3）。如前所述，万古霉素联合头孢曲松或头孢噻肟的经验治疗，常用于疑为细菌性脑膜炎的婴幼儿患者，也有些 专家推荐用于成人。当腰穿延迟时（如送去做头部 CT 的患者），或当革兰氏染色阴性

23、时，给予经验抗菌治疗。不论是针对性治疗还是经验治疗，当前病原菌对抗菌药 物的敏感性为选择用药的重要依据。开始治疗前，必须考虑细菌的耐药的问题。针对性抗菌 药物和剂量分别见表 5 和表 6。表 3 成年患者通过革兰氏染色确定可能致病菌后，推荐抗菌治 疗方法 致病菌 推荐治疗 备选治疗肺炎链球菌 万古霉素+三代头孢 1、2 美洛培南（C-）、氟喹诺酮类 3（B-）脑膜炎奈瑟菌 三代头孢 1 青霉素、氨苄西林、氯霉素、氟喹诺酮类、氨曲南单核细菌增多性李斯德菌 氨苄西林 4 或青霉素 4 复方新诺明、美洛培南（B-）无乳链球菌 氨苄西林 4 或青霉素 4 三代头孢 1（B-）流感嗜血杆菌 三代头孢 1

24、（A-） 氯霉素、头孢吡肟（A-）、美洛培南（A- ）、氟喹诺酮类大肠杆菌 三代头孢 1（A-） 头孢吡肟、美洛培南、氨曲南、氟喹诺酮类、复方新诺明注：除特殊注明外，所有建议 都是 A-级。儿童患者当致病菌为单核细胞增多性李斯德菌时，在标准治疗方法（头孢曲松或 头孢噻肟联合万古霉素）的基 础上再联合氨苄西林，如果是革兰阴性杆菌感染则考虑联用氨基糖苷类。1. 头孢曲松或头孢噻肟；2. 如果应用了地塞米松，一些 专家认为应当加用利福平；3. 加替沙星或莫西沙星；4. 应考虑联合氨基糖苷类。表 4 不同年龄和易感因素的化脓性脑膜炎经验抗菌治疗（A-） 易感因素 常见致病菌 推荐抗菌治疗年龄1 个月

25、无乳链球菌、大肠杆菌、单核细胞增多性李斯德菌、克雷伯菌属氨苄西林联合头孢噻肟；氨苄西林联合氨基糖苷类123 个月 肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、无乳链球菌、嗜血流感杆菌、大肠杆菌万古霉素联合三代头孢 1、2 250 岁 脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌 万古霉素联合三代头孢 1、2 50 岁 肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、单核细菌增多性李斯德菌、需氧革兰阴性杆菌万古霉素联合氨苄西林联合三代头孢 1、2 脑外伤颅底骨折 肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、A 群 溶血性链球菌万古霉素联合三代头孢 1、2开放性脑外伤 金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌（尤其表皮葡萄球菌）、需氧革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）万古霉素联合头

26、孢吡肟；万古霉素联合头孢他啶；万古霉素联合美洛培南神经外科术后 需氧革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌（尤其表皮葡萄球菌）万古霉素联合头孢吡肟；万古霉素联合头孢他啶；万古霉素联合美洛培南脑脊液分流术后 凝固酶阴性葡萄球菌（尤其表皮葡萄球菌）、金黄色葡萄球菌、需氧革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）、痤疮丙酸杆菌万古霉素联合头孢吡肟 3；万古霉素联合头孢他啶 3；万古霉素联合美洛培南 3 注：1. 头孢曲松或头孢噻肟； 2. 某些专家在应用地塞米松的同时加用利福平； 3. 对于婴幼儿，万古霉素可以单独应用，除非革兰氏染色显示存在革兰阴性杆菌。 表 5 在细菌培养和药

27、敏结果基础上， 细菌性脑膜炎的针对 性抗菌治疗 细菌及药敏 标准治疗 备选治疗肺炎链球菌青霉素 MIC 0.1ug/ml 青霉素或氨苄西林 三代头孢 1，氯霉素青霉素 MIC 0.11.0ug/ml 2 三代头孢 1 头孢吡肟（B-），美洛培南（B-）青霉素 MIC 2.0ug/ml 万古霉素+三代头孢 1、3 氟喹诺酮类 4（B-） 头孢噻肟或头孢曲松MIC1.0ug/ml万古霉素+三代头孢 1、3 氟喹诺酮类 4（B-） 脑膜炎奈瑟菌青霉素 MIC 0.1ug/ml 青霉素或氨苄西林 三代头孢 1，氯霉素青霉素 MIC 0.11.0ug/ml 三代头孢 1 氯霉素，氟喹诺酮类，美洛培南单核

28、细胞增多性李斯德菌 氨苄西林或青霉素 5 复方新诺明，美洛培南（B-）无乳链球菌 氨苄西林或青霉素 5 三代头孢 1（B-）大肠杆菌或其它肠杆菌科细菌 7 三代头孢（A- ） 氨曲南，氟喹诺酮类，美洛培南，复方新诺明，氨苄西林铜绿假单胞菌 7 头孢吡肟 5 或头孢他啶 5（A-）氨曲南 5，环丙沙星 5，美洛培南 5 流感嗜血杆菌不产 -内酰 胺酶株 氨苄西林 三代头孢 1，头孢吡肟，氯霉素，氟喹诺酮类产 -内酰胺 酶株 三代头孢（A- ） 头孢吡肟（A- ），氯霉素，氟喹诺酮类金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感株 奈夫西林或苯唑西林 万古霉素，美洛培南（B-）耐甲氧西林株 万古霉素 6 复方新诺明，

29、利奈唑胺（B-）表皮葡萄球菌 万古霉素 6 利奈唑胺（B-）肠球菌属对氨苄西林敏感 氨苄西林+庆大霉素 对氨苄西林耐药 万古霉素+庆大霉素 对氨苄西林和万古霉素耐药 利奈唑胺（B-） 注：除特殊注明外，所有建议均 为 A-级。1. 头孢曲松或头孢噻肟；2. 对头孢曲松或头孢噻肟敏感株；3. 当头孢曲松 MIC 值2ug/ml 时考虑联合利福平；4. 加替沙星或莫西沙星；5. 应考虑联合氨基糖苷类；6. 考虑联合利福平；7. 特异性抗菌药物的选择必须以体外药敏实验结果为指导。表 6 细菌性脑膜炎患者抗菌治疗推荐剂量 一日总量（给药间隔）新生儿，按天计算抗菌药物07 1 828 1 婴幼儿 成人阿

30、米卡星 2 1520mg/kg(12) 30mg/kg(8) 2030mg/kg(8) 15mg/kg(8)氨苄西林 150mg/kg(8) 200mg/kg(68) 300mg/kg(6) 12g(4)氨曲南 - - - 68g(68)头孢吡肟 - - 150mg/kg(8) 6g(8)头孢噻肟 100150mg/kg（812） 150200mg/kg(68) 225300mg/kg(68) 812g(46)头孢他啶 100150mg/kg(812) 150mg/kg(68) 150mg/kg(8) 6g(8)头孢曲松 - - 80100mg/kg(1224) 4g(1224)氯霉素 25m

31、g/kg(24) 50mg/kg(1224) 75100mg/kg(6) 46g(6) 3环丙沙星 - - - 8001200mg(812)加替沙星 - - - 400mg(24)4庆大霉素 2 5mg/kg(12) 7.5mg/kg(8) 7.5mg/kg(8) 5mg/kg(8)美洛培南 - - 120mg/kg(8) 6g(8)莫西沙星 - - - 400mg(24)4奈夫西林 75mg/kg(812) 100150mg/kg(68) 200mg/kg(6) 912g(4)苯唑西林 75mg/kg(812) 100150mg/kg(68) 200mg/kg(6) 912g(4)青霉素 0

32、.15mU/kg(812) 0.2mU/kg(68) 0.3mU/kg(46) 24mU(4)利福平 - 1020mg/kg(12) 1020mg/kg(1224) 600mg(24)妥布霉素 2 5mg/kg(12) 7.5mg/kg(8) 7.5mg/kg(8) 5mg/kg(8)复方新诺明 6 - -1020mg/kg(612)1020mg/kg(612)万古霉素 7 2030mg/kg(812) 3045mg/kg(68) 60mg/kg(6) 3045mg/kg(812)注：1.极低体重（2000g）新生儿建议给药方法为小剂量、长间隔；2.需监测血清药物峰浓度、谷 浓度；3.肺炎球菌

33、脑膜炎推荐用更大剂量；4.治疗细菌性脑膜炎的最佳剂量尚无资料；5.每日最高剂量 600mg；6.剂量按甲氧苄啶计算；7.维持血清药物谷浓度为 1520ug/ml。细菌性脑膜炎患者辅以地塞米松治疗有何意义？ 某些怀疑或证实细菌性脑膜炎的患者， 应考虑辅以地塞米松治 疗。其早期依据来源于 动物感染模型，试验表明细菌性脑膜炎 发病过程中，蛛网膜下腔的炎症反应是导致损伤和死亡的主要因素。炎症反应的减弱可有效改善 细菌性脑膜炎患者病理生理学改 变，例如通 过炎症细胞因子介导的脑水肿、颅内压升高、脑血流减少、脑血管炎以及神经损害等。在这些试验基础上，开展了许 多临床试验来评估细菌性脑 膜炎患者辅以地塞米松

34、治疗的有效性。试验在以下几方面存在差异： 1.不是所有试验都有安慰 剂对照；2.应用了不同的抗菌药（有些不适用于治疗细菌性脑膜炎）；3.地塞米松与第一剂抗菌药给药间隔不同；4.患者病情的严重程度不同。为慎重起见，根据患者年龄对这些资料进行分析。新生儿 仅 1 篇已发表的试验评估了地塞米松对新生儿细菌性脑膜炎的作用。这个随机的（但不是安慰剂对照的）试验对象是 52 例足月新生儿，在应用第一剂抗菌药物前 1015分钟给予地塞米松。治疗组死亡率 为 22%，对照组为 28%（P=0.87）。在以后的 2 年随访检查中，地塞米松治疗组出现中枢后 遗症为 30%，对照组为 39%。这项研究规模小且说服力

35、不足。目前，新生儿细菌性脑膜炎是否 应用地塞米松的资料尚不充分。 （C-）婴幼儿 评 估地塞米松治 疗婴幼儿细菌性脑膜炎疗效的临床试验有 15 篇发表。其中 3 篇是回顾性研究。其余的为随机前瞻性 实验，除 1 例外都是安慰 剂对照的。一项应用 META 分析法的临 床研究分析了 19881996 年间发表的研究文章，研究认为，在抗菌治疗开始前或同时给予地塞米松（0.15mg/kg，q6h， 24d），对小儿 b 型流感嗜血杆菌脑膜炎有肯定疗效，对小儿肺炎 链球菌脑膜炎可能有效。突出疗效是保护患者的听力。b 型流感嗜血杆菌引起的脑膜炎，应 用地塞米松可明显减少听力 损害。而 对于肺炎链球菌脑膜

36、炎，地塞米松早期应用仅提示可一定程度上预防听力严重丧失。继这一研究后，又有两项补充研究 结果被发表。一篇 为回顾 性研究，研究对象为肺炎链球菌脑膜炎幼儿患者，结果显示地塞米松 组中、重度听力 丧失发 生率较对照组高，发生率分别为46%、23%，其他神经功能损伤者亦较对照组多，发生率分别为 55%、33%。但是，地塞米松组中较多患者需要行气管插管和机械通气，而且开始治疗时 CSF 葡萄糖浓度较对照组低。此外，文献没有提供和比较两 组患儿抗菌药物的详细资料，地塞米松应用时间也比其他研究晚一些（如，在第 1 剂抗菌药应 用后 60 分钟内给予地塞米松 ）。因此，在诸多因素影响下，疗效不如预期理想。在

37、马拉维进 行的一项随机对照双盲试验 中， 试验组和对照组患儿总死亡率（31%对 31%，P=0.93）和远期后遗症发生率（28% 对 28%，P=0.97）无显著差异。但是，两组患儿都有与营养不良及爱滋病有关的严重疾病，且不能及 时 就医， 导致死亡率和远期后遗症发生率均高。地塞米松不能逆转 已经发生的中枢神经系统损 害，例如就 诊时即已表现出来的脑水肿、颅内压升高、神经损伤等。1/3 患儿入院前即接受了抗菌治疗，超过 30%患儿因临床效果不好或清除细菌慢而选用了二线抗菌药。尽管已发表的试验结果各不相同，笔者 强烈建议 B 型流感嗜血杆菌脑膜炎患儿应用地塞米松（A- ）。地塞米松应在给抗菌药前

38、 1020 分钟应用，或者至少同时应用，用量为0.15mg/kg，q6h，24d。对已 应用抗菌药的患儿则不必给予地塞米松，因为此时用药未必能改善预后（A-1 ）。肺炎球菌脑膜炎患儿，是否使用地塞米松尚有争 议。美国儿科学会感染疾病委员会 2003 发表的报告中关于肺炎链球菌脑膜炎使用皮质类固醇是这样说的：“6 周以上的患儿，权衡利弊后可以考虑使用地塞米松。专家对肺炎球菌 脑膜炎使用皮质类固醇意见不同，能证明患儿受益的资料尚不充分。 ”自从推荐使用 7-价肺炎链球菌结合疫苗后，发生肺炎球菌脑膜炎的儿童显著减少，在美国开展的 进一步随机试验也未必能最 终确定地塞米松的效用。成人 已有 5 项关于

39、成人使用地塞米松效果的 实验发表。其中 3 项是随机的、安慰剂对照的，1 项是随机但无安慰剂对 照， 1 项为开放性研究。其中 4 项实验结果不能使人信服，因此不能据此制定推荐成人使用地塞米松方法。然而，最近发表的一项回顾性的、随机的、安慰剂对照的、双盲的、多中心的实验提供了成人细菌性脑膜炎患者应用地塞米松的重要数据。总计 301 例成年患者（年龄17）随机接受地塞松（10mg，q6h，4d）或安慰剂，在第 1 次抗菌药应用前 1520 分钟给予。8 周后，地塞米松组后遗症（15%对 25%，P=0.03）和死亡（7% 对15%，P=0.04）的百分率显著较低。肺炎球菌 脑膜炎患者中，使用地塞

40、米松的患者受益是明显的，后遗症（26%对 52%，P=0.006）和死亡（14%对 34%，P=0.02）的百分率较低。其它致病菌的脑膜炎亚群则没有这种情况，而且病例数也很少。在所有患者中，地塞米松在按格拉斯评分为中至重度疾病患者中显示有更大益处。在以上资料基础上，我们推荐 怀疑或证实有肺炎球菌脑膜炎的成年患者 应使用地塞米松（0.15mg/kg，q6h，24d，在抗菌 药第 1 次给药前 1020 分钟用药，或者至少同 时应用）（A-1）。一些专家仅推荐中、重度患者（格拉斯评分11）使用地塞米松。然而，我们认为怀疑或已证实为肺炎球菌脑膜炎的成年患者都应在开始治疗时给予地塞米松，因为对疾病的评

41、估会延误适当治疗的时机。当 CSF 革兰染色显示有革兰阳性链球菌，或血或 CSF 的细菌培养结果为肺炎球菌时，才继续应用地塞米松。已接受抗菌治疗的成年患者 则不必再用地塞米松，因为此时应用地塞米松未必改善预后。其它致病菌引起的脑膜炎是否使用地塞米松的资料尚不充分。有些权威建议所有成年患者均在开始治 疗时使用地塞米松，原因是脑膜炎致病菌总是不能及时确定。肺炎球菌脑膜炎 尽管临床实验已证实成人和儿童细菌性脑膜炎使用地塞米松均有益，人们越来越关心的是，如果是 对青霉素或头孢菌素高度耐 药的肺炎链球菌引起的脑膜炎， 应用地塞米松是否有害？这些患者需要用万古霉素治疗，而地塞米松减轻炎症反应的同时会减少万

42、古霉素穿透 CSF 的量，延误 CSF 中细菌的清除。 这一发现已经在耐药肺炎链球菌脑膜炎动物模型中观察到了，加大万古霉素用量可抵消皮质类 固醇减少万古霉素穿透 CSF 的作用。在一项小规模的对细菌性 脑膜炎患儿的研究中，与既往试验数据相比，使用地塞米松未减少万古霉素 CSF 浓度。这项实验并未观察耐药致病菌应用地塞米松后预后如何。在上面引用的成人研究中，108 例 CSF 中培养出肺炎链球菌的患者只有 72%进行了体外药敏实验，均对青霉素敏感，这在美国和世界其它国家是不常见的。如果能评估地塞米松对高度耐药的肺炎链球菌脑膜炎的作用是最理想的，但作为临床实验 找到足够的病例是困难的，以后几年这个

43、问题未必能有确切的答案。我 们推荐所有肺炎链 球菌脑膜炎患者均使用地塞米松，即便是以后发现致病菌对青霉素和头孢菌素高度耐药（B-）。确定地塞米松是否与不良预后有关，关键在于细心观察和随 访。关于耐 药肺炎链球菌引起的 脑膜炎的预后，个案报道可帮助确定地塞米松是否有害。此外，怀疑肺炎链球菌脑膜炎的患者应用了地塞米松，在等待细菌培养和药敏结果时，可经验应 用万古霉素联合三代头孢 再联用利福平（B-）。当细菌性脑膜炎致病菌确定后， 应选用哪些针对性抗菌药 ？ 当得到细菌培养和药敏结果后，抗菌治 疗应适当修订。我 们 根据致病微生物推荐的选药品种见表 5，婴儿、儿童及成人抗菌药物推荐剂量见表 6。细菌

44、性脑膜炎患者应用针对性抗菌药物治疗没有安慰剂对照实验。青霉素和磺胺曾是 标准治疗药 物，但是随着 细菌对这些药物的广泛耐药，需要考察新的药物。针对性抗菌药物的选择应在体外 药敏结果及脑膜炎症时进入CSF 的量（不论是动物实验模型还是从患者身上收集的资 料）的基础上确定。临床试验经常把新药同那些曾被定为标准治疗的药物做比较，虽然这些所 谓的标准治疗并未在患者中开展广泛研究。下面将回顾这些抗菌 药物， 评估它们在治疗细 菌性脑膜炎中的作用并提出我们的建议。头孢菌素类 三代头孢菌素可有效治疗细菌性脑膜。B 型流感嗜血杆菌脑膜炎患者中， 产内酰胺酶菌株的出 现和对氯 霉素耐药的加重，在等待体外药敏试验

45、结果时，推荐使用三代头孢菌素作为流感嗜血杆菌脑膜炎的经验治疗药物。 临床 试验中发现，三代 头孢比氯霉素和头孢呋辛疗效更好，并推荐用于治 疗儿童细菌性脑膜炎（A-1）。对于肺炎球菌和脑膜炎奈瑟菌脑膜炎，如果是对青霉素不敏感的菌株（ MIC0.1ug/ml），也推荐用三代头孢治疗。三代头孢菌素用于治疗需氧革兰阴性杆菌（如大肠埃希菌或克雷伯菌属）引起的脑膜炎也很有效，有报道治愈率为 78%94%，与此对比的是以前的治疗方法死亡率为 40%90% ，其常用药物包括氨基糖苷类，联 合或不联合氯霉素。因 为革兰 阴性杆菌对氨基糖苷类的耐药趋势上升，尤其是住院患者，因此体外药敏实验结果是指导抗菌治疗的关键

46、依据。头孢他啶在几项铜绿假单胞菌脑膜炎研究中显示有效（A-）。四代头孢菌素头孢吡肟治疗婴幼儿和小儿脑膜炎，与头孢噻肟相比具有相同的 疗效和安全性。对于肠杆菌属细菌和铜绿假单胞菌，头孢吡肟比三代头孢体外活性更 强， 临床用于治疗这些 细菌引起的脑膜炎已取得成功，是治疗细菌性脑膜炎有效的药物。万古霉素 有人评估过万古霉素用于治疗耐青霉素肺炎链球菌脑膜炎的疗效。一项致病菌均为对青霉素中敏的肺炎链球菌脑膜炎研究中，用万古霉素治疗后有 4 例失败。然而在 这项研究中万古霉素的用量（15mg/kg/d）低于标准推荐用量。在此项研究中，其它 14 例用头孢曲松治疗者无一失败。同时应 用地塞米松使炎症反应减轻

47、 ，从而使万古霉素 进入 CSF 的量减少，可能与治疗效果差有关。在这些结果的基础上，如果致病菌对其它药物敏感（如青霉素、头孢菌素等），则不推荐应用万古霉素。即使对青霉素和头孢 菌素高度耐药的细菌，应用万古霉素时要联合一个三代头孢，不能 单独应用万古霉素。用万古霉素治疗细菌性脑膜炎时，血浆谷浓度应维持在 1520ng/ml。如果静脉给药效果不好，可考虑使用万古霉素鞘内注射。利福平 利福平有很好的 CSF 穿透性，体外 对多种脑膜炎致病菌有活性，使其成 为治疗细菌性脑膜炎的一个重要选择。但是，利福平单独应用时会很快产生耐药性，因此必须和其它抗菌药联合应用。目前，应用利福平治疗细菌性脑膜炎的临床资

48、料很少，但一些权威会应用利福平联合三代头孢，万古霉素，来治疗对青霉素或头孢 菌素高度耐药的肺炎链球菌脑膜炎。只有当应用其它抗菌药临 床效果不好或杀菌速度慢，而且致病菌对利福平敏感时，才联合利福平。CSF 分流术后葡萄球菌感染患者可使用万古霉素联合利福平，尤其是不能拔管的患者。碳青霉烯类 人们研究了两种碳青霉烯类药物在细菌性脑膜炎患者中的应用。亚胺培南成功治愈 2 例由对青霉素和头孢菌素耐药的肺炎链球菌引起的脑膜炎患者和 1 例不动杆菌属细菌引起的脑膜炎，但它可 诱发癫痫（在一项小儿细菌性 脑膜炎研究中癫痫发生率为33%），因此有人反对用他治疗细菌性脑膜炎。与亚胺培南相比，美洛培南体外抗菌 谱广，并且较少引起癫痫，在小儿和成年 细菌性脑膜炎患者中的应 用已进行了研究。在 这些研究中，美洛培南的临床效果和预后显示与头孢噻肟或头孢曲松相似，推荐可作为后者的替代药物治疗细菌性脑膜炎。美洛培南曾成功治愈 对青霉素和头孢 菌素高耐的肺炎链球菌脑膜炎（D-）。但最近一项研究发现，20 株对头孢噻肟耐药的肺炎链 球菌，其中 4 株对美洛培