1、胃肠胰神经内分泌肿瘤内科诊治若干建议胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastro-entero-pancreatic neuroendocrine turnor， GEP-NET）是一组起源于神经外胚层，含神经内分泌颗粒的肿瘤。临床表现复杂多样，可无症状带瘤多年，可有消化道梗阻症状，或表现为腹痛、恶心和贫血等非特异性症状，对于典型的分泌型肿瘤，常表现为各种临床综合征。大多数神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumor，NET）患者因缺乏特异性症状而延误诊断（平均延迟 310 年），增加了肿瘤转移的风险1-2。临床医师应警惕 NET 的相关临床表现，发现线索、及时进行定性及定位诊断。1. GEP
2、-NET 临床表现1.1 GEP-NET 的主要症状与临床特征GEP-NET 分为无功能性和有功能性肿瘤，大多数 GEP-NET 为无功能性肿瘤，临床可无症状多年，或表现为肿块所致压迫症状及肿瘤转移征象，尤其以肝转移多见，功能性GEP-NET 尤其是胰腺的 NET，临床可呈现特异性的综合征 3-4。GEP-NET 主要症状及临床特征见表 1。1.2 不同 GEP-NET 有不同的临床表现，有下列情况临床应高度怀疑 GEP-NET51、促胃液素瘤（胃泌素瘤，gastrinorna）：促胃液素瘤是来源于胰腺 1 细胞的肿瘤，是较为常见的 GEP-NET，高胃酸分泌状态是其首要临床表现。可表现为：1
3、.消化性溃疡伴腹泻；2.顽固、多发、非典型部位的消化性溃疡，易复发；3.胃大部切除术后迅速复发的消化性溃疡；4.消化性溃疡常规药物治疗效果不佳；5.有异常粗大的胃黏膜皱襞、粗大的十二指肠和空肠皱襞；6.消化性溃疡伴其他内分泌瘤的临床表现；7.慢性腹泻，抑酸治疗有效；8.肝转移瘤伴消化性溃疡，无消化系原发性恶性肿瘤；9.有胃泌素表 1 胃肠胰神经内分泌肿瘤主要症状与临床特征及相关激素检测肿瘤 症状/综合征 相关肽/胺类检测胃肠神经内分泌肿瘤 有功能性潮红、顽固性腹泻、心内膜纤维化、呼吸道并发症、糙皮病，有类癌综合征或其他综合征表现CgA，5T，组胺，尿5AA无功能性 腹痛、体质量下降、腹胀、恶心
4、、呕吐和贫血等 CgA，胰抑素，胰多肽胰神经内分泌肿瘤 有功能性 胰岛素瘤 反复发作自发性低血糖，呈低血糖综合征表现 胰岛素，C 肽促胃液素瘤 反复发作的消化性溃疡伴或不伴腹泻，有卓-艾综合征 促胃液素胰高血糖素瘤 糖尿病伴坏死性游走性红斑 胰高血糖素血管活性肠肽瘤水样泻伴顽固性低血钾，呈Verner Morrison 综合征（WDIIII 综合征）血管活性肠肽生长抑素瘤 糖尿病、胆囊结石、脂肪泻 生长抑素促肾上腺皮质激素瘤向心性肥胖、多血质等库欣综合征表现 促肾上腺皮质激素胰生长激素释放因子瘤 肢端肥大症表现 生长激素分泌甲状旁腺激素相关肽瘤 骨损伤、高钙血症表现 甲状旁腺激素相关肽无功能性
5、 肿块所致腹痛、黄疸、贫血、体质量下降等非特异性症状 CgA、胰多肽注：CgA 为嗜铬粒蛋白 A；5 T 为 5 羟色胺；5 AA 为 5 羟吲哚乙酸瘤或多发性内分泌肿瘤综合征（multiple endocrineneoplasia，MEN）-1 型家族史伴有消化性溃疡或慢性腹泻者6-7 。2、分化好的神经内分泌瘤（曾称类癌，carcinoid）：是一组起源于胃肠道和其他器官嗜银细胞的新生物。主要表现为：1.腹部包块、长期体质量减轻、有腹泻病史；2.不能解释的间歇性腹泻、面部毛细血管扩张、阵发性潮红或气喘等类癌综合征表现；3.慢性低位不全肠梗阻伴便血，病程虽长，但一般情况尚可；4.小肠类癌患者
6、大多有腹痛、小肠梗阻和肿瘤转移的表现，发生率约占类癌总数的7%28%8。3、胰岛素瘤（insulinoma）：为胰岛 细胞瘤或 细胞增生造成胰岛素分泌过多，进而引起低血糖症的内分泌肿瘤，其胰岛素分泌不受低血糖抑制。清晨反复发生自发性低血糖，或低血糖发作于进餐延误、运动、劳累、发热等情况下；伴有昏迷或精神神经症状；给予葡萄糖后症状立即可缓解，即典型的 Whipple 三联征表现 9。4、胰高血糖素瘤（glucagonorna）：为胰岛 细胞瘤，可分泌过量的胰高血糖素。表现为无家族史的糖尿病或糖耐量异常、坏死性游走性红斑，伴口舌炎等临床三联征者需考虑胰高血糖素瘤。皮肤病变可发生在该肿瘤诊断前数年（
7、最长报道为 18 年），表现为区域性红斑，也可为脱屑性红色丘疹及斑疹。5、血管活性肠肽（vasoactive intestinalpeptide，VIP）瘤：为胰岛 D1 细胞的良性或恶性肿瘤。表现为：1.不明原因的慢性、反复发作性大量水样便，禁食 72 h 或用止泻剂无效，伴明显低钾血症；2.粪便无脓血或脂滴，粪便常规检查无异常；3.或呈现严重水泻、低钾及胃酸过少的 Verner-Morrison 综合征（亦称为 WDHH 综合征）。6、生长抑素瘤（sornatostatinorna）：来源于胰岛 D 细胞，有糖尿病、胆囊结石和脂肪泻三联症。进一步测定血生长抑素、胰岛素等可进行定性诊断。7、
8、其他消化道内分泌瘤10：1.促肾上腺皮质激素瘤。胰促肾上腺皮质激素瘤分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic horrnone，ACTH），引起库欣综合征（Cushings syndrorne）。这种异位 ACTH 所致症状一般较严重，对化学疗法不敏感，侵袭性强，易转移。2.胰生长激素释放因子（growth horrnone-releasing factor， GHRH）瘤。肢端肥大为其主要症状，若临床表现肢端肥大伴低血糖或伴高胃酸等，应考虑 GHRH 瘤合并胰岛素瘤或促胃液素瘤。3.分泌甲状旁腺激素相关肽瘤（parathyroid hormone related pept
9、ide turnor，pTH-rP）。临床表现顽固性高钙血症而血清甲状旁腺激素正常或减低，需考虑其诊断，并进一步测定血清甲状旁腺激素相关肽及影像学检查。2. GEP-NET 的诊断GEP-NET 的诊断是基于临床症状、激素水平、各种影像学检查以及组织病理学证实。由于此类肿瘤临床表现多种多样，对于出现以上临床表现或疑似患者，应采取实验室检查、定位诊断的方法明确，确诊依靠活组织检查或手术组织病理检查11-12。2.1 实验室检查1、血清嗜铬粒蛋白（又称铬粒素，chrornogranin， Cg）A 是 GEP-NET 的通用指标，在所有 GEP-NET 中均有不同程度的升高，是一项很有价值的诊断和
10、筛查指标。Cg 为一族分泌性蛋白，广泛分布于正常神经内分泌细胞或肿瘤细胞的神经分泌颗粒内，用免疫组织化学染色或放射免疫分析法检测均显示 NET 中 CgA 水平升高者占90%100%13-14。出现可疑的临床症状，又缺乏特异性综合征表现的患者，可首先检测血 CgA 水平。目前已知的神经内分泌标志物有神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、cg、突触素等，这些标志物大多用于肿瘤的免疫组织化学鉴定，能用作循环标志物的主要是 Cg。萎缩性胃炎和使用 PPI 均可导致 CgA 水平升高，必要时应给予胃镜检查、胃内 pH 监测或停用相关药物15。此外，注意排除因肾
11、功能不全及严重吸收不良综合征所致的 CgA 非特异性升高。胰抑素（pancreastatin）是具有生物活性的 CgA 剪切片段，仅在转移性 GEP-NET 中才会升高，并且一些能造成 CgA 升高的混淆情况（例如使用 PPI、萎缩性胃炎等）不会对其造成影响。胰多肽（pancreatic polypeptide）是正常胰腺的产物，但在许多 GEP-NET 中也会升高，因此在某些情况下特别是 CgA 和 cg 另一亚型 CgB 均处于正常范围内时，胰多肽也可作为一个辅助性标志物16。2、各种肽类激素如胰岛素、促胃液素等的测定主要用于功能性 GEP-NET 的诊断，对于出现各种临床综合征时应考虑相
12、应激素的检测17（见表 1）。对于可疑胰岛素瘤的患者，空腹血免疫反应性胰岛素水平升高是更直接的诊断证据，其数值往往25 mU/L。但由于外周血中的胰岛素受肿瘤分泌、代谢和其他脏器功能的影响，胰岛素水平有时可在正常范围内，如胰岛素水平与血糖不相称，测定 C 肽或前胰岛素将有助于诊断。除非发生转移，否则大多数胰岛素瘤 CgA 不升高。促胃液素瘤患者中的促胃液素水平都高于正常值 150 ng/L，若促胃液素水平1000 ng/L 即可诊断为促胃液素瘤，但许多患者的促胃液素水平不会达到如此高的水平。其他可引起血促胃液素升高的情况包括萎缩性胃炎、长期抑酸剂（如 PPI）的使用、胃窦旷置、肾功能不全等。因
13、此在测定前 1014 d 应谨慎地停用 PPI，而以 H2 受体阻滞剂（ H2 receptorantagonist，H2RA）作为替代治疗，但 H2RA 也应在测定前 48 h 停药，以免对结果造成干扰18。空腹血浆 VIP 水平200 ng/L 对诊断 VIP 瘤具有重要意义。血胰高血糖素水平升高是胰高血糖素瘤诊断的主要依据，一般认为当血清胰高血糖素1000 ng/L 即可诊断。大多数直肠 NET 可分泌胰多肽、肠胰高血糖素、-人绒毛膜促性腺激素或碱性磷酸酶。然而，上述标志物均阴性亦不能排除直肠病变的存在。胰岛素、促胃液素和胰多肽等在餐后显著升高，因此最好隔夜空腹后采血。除胰岛素外，肾功能
14、衰竭患者中所有肽类标志物的循环水平均升高。在判读检验结果时应考虑到上述影响因素。某些循环标志物如 CgA、胰抑制素、神经激肽 A 与预后有关。某些 NET 在病程中会发生细胞类型，以及所产生激素的改变，提示预后不良。同时怀疑 NET 综合征的患者，尤其是促胃液素瘤的患者还应行甲状腺功能、甲状旁腺激素、血钙、降钙素、催乳素、AFP、CEA、-人绒毛膜促性腺激素等的测定。3、对于激素水平轻度升高患者，必要时可行激发试验明确诊断。有些 GEP-NET 患者血浆激素浓度仅轻度或中度升高，尚未达到肿瘤的诊断标准，需要进行激发试验以明确诊断19，如促胃液素瘤的胰泌素激发试验，胰岛素瘤的 D860 和钙激发
15、试验等。近年来又出现了介人性激发试验等新的诊断方法，如选择性地自动脉注入促分泌物质并从肝静脉取血进行激素测定。在各种激发试验中，以促胃液素瘤的激发试验应用最广泛。2.2 定位诊断定位诊断是 GEP-NET 诊断中不可缺少的部分。因为这类肿瘤一般瘤体较小，而全身症状比较明显，所以肿瘤的原发部位有时不易被发现。只有明确了肿瘤的部位以及有无肝脏和淋巴结转移，才能制订正确的治疗方案。1、超声、CT 等常规影像学检查对 GEP-NET 的诊断作用较差，仅用于出现相关症状时的鉴别诊断。2、超声、CT 等常规检查是出现相关可疑症状时的首选检查方法，但由于 GEP-NET 一般瘤体较小，全身症状比较明显，所以
16、敏感性和特异性较差，仅用于相关症状的鉴别诊断20。CT 和超声可检出 10%的最大径3 cm 的肿瘤检出率为100%，MRI 对于原发肿瘤的检出率仅为 50%，对于转移灶的检出率为 80%。对于肝转移瘤，超声的检出率为 20%，CT 为 30%80%。对于累及小肠的 NET，腹部 CT 可显示肠系膜病灶、淋巴结和肝脏转移，CT 小肠造影对于小肠病灶检测的敏感度和特异度分别为85%和 97%21。超声内镜对胃肠道和胰腺的 NET 具有较好的诊断价值。超声内镜有助于判断胃肠道 NET 的起源和浸润深度，也是检出胰腺原发 NET 有效的手段之一。并可经超声内镜引导下行细针穿刺活组织检查，帮助诊断与鉴
17、别诊断。超声内镜对微小肿瘤和胰腺 NET 的检出敏感度为 79%100%22-23。因此，特别是怀疑胰腺 NET 时推荐行超声内镜检查。与超声内镜相比，其他内镜检查的诊断价值低于超声内镜，对胃十二指肠球部以及结直肠NET 推荐先行常规内镜检查，内镜下可发现较小的病灶，并可取活组织检查。若考虑病变位于小肠，胶囊内镜在发现隐匿的小肠 NET 方面具有优势，其不足之处在于胶囊内镜通常无法实现对小肠肿瘤的精确定位24。3、生长抑素受体核素显像（somatostatinreceptor scintigraphy，SSRS）是 GEP-NET 首选的定位检查方法。疑诊 GEP-NET 的患者应积极进一步行
18、 SSRS。SSRS 是目前原发性和转移性 GEP-NET敏感的定位诊断方法，是首选的检查方法。根据标记的核素不同，主要有 111In-奥曲肽显像、99TCm-奥曲肽显像和 68Ga-奥曲肽显像25-26。111In-奥曲肽显像是经典的 SSRS，可发现 75%100%的促胃液素瘤和 80%90%的除了胰岛素瘤以外的其他 NET，能检出 92%的肝内转移瘤，并且对于鉴别小的肝内转移灶和肝内血管病变帮助较大。对胰腺 NET，SSRS 诊断效能因肿瘤类型而异27。其中对促胃液素瘤、VIP 瘤、胰高血糖素瘤以及无功能性肿瘤的检出敏感度可达 75%，而对于原发的胰岛素瘤敏感度为50%60%。此外，由于
19、 80%以上的类癌存在生长抑素受体，因此 SSRS 对类癌的诊断同样也是一种敏感的显像方法。99TCm-奥曲肽显像图像质量更高，靶-本底比值都更高，在诊断胰腺 NET 中更具价值，有逐渐替代 111In-奥曲肽显像在临床应用的趋势。若在进行生长抑素类似物治疗期间同时行SSRS，会对显像产生干扰。4、正电子发射计算机断层扫描（positronemission tornography，PET ）在 GEP-NET 诊断中起重要作用。SSRS 检查是用单光子发射计算机断层成像术（single-photon ernlssion computed tomography，SPECT）进行显像，不足之处在于
20、当病灶体积较小（最大径 20/10 高倍视野或 Ki-67 指数20%）。在上述基础上，将 GEP-NET 分类为 NET（分级为 G1 和 G2）、神经内分泌癌（neuroendocrine caranorna，NEC ）分级为 G3） 和混合性腺神经内分泌癌（mixedadeno-neuroendocrine carcinornas， MANEC）含腺上皮和神经内分泌细胞两种成分的恶性肿瘤，这两种成分中的任何一种至少占 30%。GEP-NET 病理诊断及分型见相关病理学指南。3. GEP-NET 的治疗3.1 治疗原则GEP-NET 的治疗是在个体化基础上的多学科综合治疗，其治疗手段包括手
21、术治疗、放射介入治疗、肽受体介导的放射性核素治疗（peptide radioreceptor therapy，PRRT）等35-36。内科治疗包括生物治疗、分子靶向治疗和化学治疗。内科治疗的药物包括控制功能性 NET激素过量分泌相关症状的药物（例如 PPI、生长抑素类似物等）和控制肿瘤生长的药物（包括生长抑素类似物、IFN、靶向药物和细胞毒化学治疗药物等）。临床上应根据患者肿瘤的部位、功能状态、病理分级和分期来制订不同的治疗方案37-38。3.2 内科治疗1、一般内科治疗包括支持对症治疗和控制相关症状：GEP-NET 的临床表现多种多样，一般治疗主要是支持对症治疗，预防各种并发症的出现。对于激
22、素分泌导致的相关症状，如卓-艾综合征、类癌综合征或异位库欣综合征可分别使用 PPI、生长抑素类似物和肾上腺阻断剂（如酮康唑或美替拉酮）控制相关症状。胰岛素瘤治疗中控制胰岛素分泌最有效的药物是二氮嗪（剂量为 50300 mg/d，最高可用到 600 mg/d）。其他可能有效药物包括维拉帕米、苯妥英。某些难治病例，采用糖皮质激素治疗可能有效39-40 。2、生物治疗的方法包括 IFN 和生长抑素类似物，主要用于 G1 期和 G2 期的治疗：目前临床应用最多的是 IFN-。IFN 可在一定程度上改善 GEP-NET 患者的症状和生物化学指标，但肿瘤缩小较少见（2 cm 的肿瘤，应首先考虑外科治疗；如
23、已出现转移，且原发灶和转移灶都可切除，则应进行根治性手术，切除原发灶和转移灶；如转移灶无法根治性切除，而原发肿瘤未导致出血、消化道梗阻、继发胰腺炎、梗阻性黄疸等并发症，且原发病灶稳定无进展，可暂不考虑外科治疗。如转移灶无法根治性切除，而原发肿瘤已导致上述并发症，或原发肿瘤负荷逐渐增大，可以考虑手术切除原发病灶。对已出现广泛肝转移并有转移灶负荷过高导致临床症状的GEP-NET 患者，经过严格的适应证筛选，可以考虑进行肝移植。除常规外科手术外，随着内镜等微创技术的发展，胃肠道 NET 还可通过内镜下黏膜剥离术或腹腔镜内镜联合方法切除。3.4 介入治疗根据 GEP-NET 的部位和性质的不同，可以选
24、择经内镜、CT 或超声下的介入治疗，这些治疗与常规肿瘤的介入治疗相似，包括射频消融、激光热疗、动脉栓塞和选择性内放射（粒子植入）等治疗手段，若 SRSS 检查阳性，PRRT 也可作为一种治疗选择。介入治疗可有效减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，改善预后，但目前尚缺乏足够的临床研究证据。文章作者：李景南、张红杰、陈洁、丛林、朱朝晖、杨晓鸥、钱家鸣参与讨论专家（按姓名笔画排序）：王良静、王春晖、巩兰波、吕宾、许军英、李岩、李景南、汪荣泉、张红杰、张宏博、张海荣、姒健敏、林勇、林琳、钟宁、夏璐、顾峰、钱家鸣、曹芝君、曹晓沧、阎明、谢鹏雁文章摘自中华消化杂志，2014 年 6 月 第 34 卷 第 6 期，P361-367
