1、国 际口腔医学杂志 第 37 卷 2 期 2010 年 3 月 收稿日期 2009-06-13； 修回日期 2009-10-14基金项目 安徽省教育厅人才基金资助项目（ 2003jq127）作者简介 刘安东（ 1984），男，安徽人，硕士通讯作者 王元银， Tel： 0551-5118677-8504Holton等1于 1953年发现，受刺激的神经末梢可释放腺苷三磷 酸（ adenosine triphosphate， ATP） 。1995 年， Harden等2从分子生物学角度证 明了ATP 受体的存在 。ATP 广泛地存在于 外周和中枢神经系统中， 通过与相应受 体的结合发挥着重要的生理作
2、用 。例如： 1） ATP激活 P2X 受体，导致膀胱 、血管和精索等平滑肌器官 收缩，其激动剂的作用效力顺序为 、-甲硫基 ATP（ MeATP） 、 -MeATP ATP =2 -MeSATP = 腺 苷 二 磷 酸（ adenosine diphosphate， ADP）3；天然 P2X 受体可以组装成同 型或异型聚合体，形成功能性离子通道，且 P2X 受体还属于配体门 控离子通道受体 。Loesch等4至今已经克隆出了 P2X17七个单位 。2） ATP激活 P2Y 受体，引起结肠系带和 血管舒张，其激动剂的作用效力顺序 则为 2-MeSATPATP、-MeATP=、-MeATP3；
3、P2Y 受体是 G-蛋白耦联受体，在 系统分类学上分为 类，包括 P2Y1、2、4、6、11； 类，包括 P2Y12145。1 P2X 受体的基本结构P2X 受体由 379595 个氨基酸组成，有两个跨膜结构域和一个含有 10 个半胱氨酸残基的外环以及 N 端和 C 端 。其中， N 端和 C 端都在细胞内，细胞外环含有 ATP 结合点及其拮抗剂的作用点 。细胞内， N 端的长度相同， C 端的长度变化较大，从 P2X6的 30 个残基到 P2X7的 240 个残基不等 。连接两个跨膜结 构域的细胞外环约有 270个残基，包括 26 个甘氨酸残基， 10 个保守的半甘氨酸残基形成的二硫键稳定的
4、空间结构 。与其他离子通道一样， P2X 受体为寡聚蛋白，组成每个 P2X 受体亚基的数 量少则 3 个，多则 6 个 。通过单一的 P2X 受体可观察到完全相同的 亚单位形三叉神经痛和 P2X 受体的研究进展刘安东，雷 洁 综述 王元银，周 健 审校（安徽医科大学附属口腔医 院口腔颌面外科 安徽 合肥 230032）摘要 多种伤害性刺激均可引起细胞内腺苷三磷酸（ ATP）的释放， ATP 可激活 P2X 和 P2Y 受体，引起相应的生物学效应 。P2X 和 P2Y 受体均属于 P2受体家族，其中 P2X 受体为配体门控非选择性阳离子通道受体，允许钠 、钙 、钾等阳离子通过 。P2Y 受体属于
5、 G-蛋白耦联受体 。三叉神经节中含有大量与外周痛觉传导有关的中小型神经细胞， P2X 受体在三叉神经节的痛觉传导过程中起至关重要的作用 。下面就三叉神经痛以及 P2X 受体的结构 、分布 、生物学特性等研究进展作一综述 。关键词 三磷酸腺苷； P2X 受体； 配体门控离子通道； 三叉神经节中图分类号 R 338.8 文献标志码 A doi 10.3969/j.issn.1673-5749.2010.02.014Research progress of trigeminal neuralgia and P2X receptors LIU An-dong, LEI Jie, WANG Yuan-
6、yin,ZHOU Jian.（ Dept. of Oral and Maxillofacial Surgery, College of Stomatology, The Affiliated Hospital of Stomatology,Anhui Medical University, Hefei 230032, China）Abstract A variety of noxious stimulation can cause adenosine triphosphate（ ATP） release from the cells. ATPcan create correlative bio
7、logical effect via P2X and P2Y receptors. Both of P2X and P2Y receptors are belonged tothe P2receptor family. The P2X receptors are non-selective cation channel receptors which can permit positiveion, such as Na+, Ca2+and K+, to pass. P2Y receptors are a kind of G-protein-coupled receptors. Peripher
8、al painusually occurs in the most of middle and small neurons of the conduction of the trigeminal ganglion. Here, therecent developments of P2X receptors structure, distribution and biological character of trigeminal ganglion neuronswere reviewed.Key words adenosine triphosphate； P2X receptor； ligan
9、d-gated ion-channel； trigeminal ganglion174 国 际口腔医学杂志 第 37 卷 2 期 2010 年 3 月 成 P2X15、7同聚性受体，不完全相同 的亚单位形成P2X2、3， P2X4、6， P2X1、5和 P2X2、6异聚性受体 。2 P2X 受体的分布2.1 在中枢神经系统中的分布除初级传入神经纤维外，在 脊髓背角处也存在着 P2X3、4、6受体的高水平表达6，而且部分 P2X受体亚型的 mRNA 及其蛋白在脊髓 背角也有表达，即 P2X 受体也同时存在于第 2 级神经元7。在成年大鼠端脑皮层 下的中隔核 、丘脑 、迷走神经背动支和视网膜后神经
10、等处，均有 P2X2受体分布 。另外在孤束核 、蓝斑核 、缰核 、海马和大脑皮层等中枢部位的神经元中，也存在着 P2X 受体 。在一些中枢神经系统的免 疫细胞（如小胶质细胞）上表达多种 P2X 受体亚型，当其受到 ATP 作用时，可释放出多种炎性细 胞因子，从而发挥抗感染作用8。激活 P2X 受体，可产生兴奋性突 触后电位 。Gourine等9发现， ATP 在中枢化学感受性传导过程中发挥着重要的作用 。有关 ATP 对中枢神经系统作用的研究 尚不多，其功能意义和有关机制还有待于进一步的阐明 。2.2 在外周神经中的分布组织损伤 、感染和炎性刺激 等引起细胞释放的 ATP 作用于 P2X 受体
11、，激活初级传入神经元导致疼痛10。在平滑肌细胞 、成年人的外周白细胞，输精管 、膀胱 、动脉 、胰腺 、脾脏和肝脏等处存在着 P2X1受体；在外周交感神经 节中， P2X2、4、6受体的密度相对较高11；在外周神经系统中，细胞外 ATP 通过刺激 P2X 或 P2Y 受体，兴奋传 入神经纤维介导伤害 感觉 、机械敏感性 、热敏感性以及氧气的化学敏感性12。P2X 嘌呤受体在初级感觉神经元的功能与痛觉感受 有关， P2X 受体激动剂应用于实验动物和痛觉状态下的人，在其 外周引起伤害性行为反应13。膨胀刺激可引起上皮细胞 释放 ATP， ATP 作用于上皮感觉神经的 P2X2和 P2X3受体并引发
12、神经元传递14。敲除小鼠的 P2X3受体后，小鼠丧失了对甲醛或 ATP 的疼痛反应证明， ATP 激活 P2X3受体参与组织的伤害性反应15。2.3 在三叉神经节中的分布三叉神经初级传入神经元 胞体位于三叉神经节内，属于外周神经系统 。三叉神经节神经元的传出神经纤维进 入中枢神经系统脑干部的三 叉神经感觉核团，三叉神经核 团上连桥脑下接颈髓，可分为三叉神经感觉主核和三叉神 经脊索核 。根据细胞构筑可 把人的脊索核从上到下可分 为嘴侧部 、极间部和尾侧部，而 尾侧部是颌面部疼痛信号投射的主要部分 。在三叉神经节细胞中， P2X3受体可选择性地在小直径的细胞 中表达且与三叉神经痛关 系密切16。电
13、生理学和免疫组化实 验显示，当面部急性疼痛时， P2X2及其受体明显增 加，即 P2X2及其受体与面部急性疼痛关系 密切17。Donnelly-Rober-ts等18发现，激活 P2X7受体可快速改 变细胞内的钙离子浓度， 然后从细胞内释放出致炎因子 和白细胞介素等， 最终导致炎症发生 。特别是 P2X7受体与面部慢性疼痛密切相关 。3 三叉神经节神经元 P2X 受体的生物学作用全细胞膜片钳技术19显示，在大鼠三叉神经节神经元大部 分受检细胞上存在着 P2X 受体门控电流，其中直径小于 30 m 的细胞上表现为快速敏感电流，直径 3040 m 大小的细胞上表现为慢速敏感电流，大多数直径大于 4
14、0 m 的细胞对ATP 不敏感 。根据 ATP 电流的激活和脱敏特征将ATP 电流分为 F、I 和 S 三种类型，结果 P2X1和P2X3亚基表达于出现 F 型电流的小直径 细胞膜上，而 P2X2和 P2X4亚基表达于出现 S 和 I 型电流的小直径细胞膜上20。慢性压迫性损伤大鼠下牙槽神经，三叉神经节 P2X 受体的免疫阳性反应数量增加，原因可能 在于在神经损伤位点，嘌呤 能神经敏感性增强导致 P2X 受体上调21。在体外大鼠舌神经标本动脉处注入 ATP，可激活三叉神经传导痛觉 、温度觉和触觉信息的舌神经分支22。在三叉神经痛小鼠模型上，拮抗 神经生长因子可抑制P2X 受体的激活 。即拮抗神
15、经生长因子 能够中和降钙素和神经生长 因子，从而改变 P2X 受体在三叉神经中的传递，减轻疼痛反应 。这说明干预细胞外的神经生长因子，可改变 P2X 受体的传递23。P2X3受体在三叉神经节痛觉的 传导通路中有着重要的作用 ，它既可选择性地在感受痛 觉的神经中直接表达，也 可直接兴奋感受神经进行递质的传递24。在细胞外， ATP 激动 P2X3受体并使伤害性疼痛神经末梢去极 化，打开电压依赖性的钙通道，细胞外的钙离子通过 P2X3受体和钙通道内流，细胞内 钙离子浓度的升高则又促进钙离子依赖性的 ATP 分泌，分泌的 ATP 作用于 P2X3受175 国 际口腔医学杂志 第 37 卷 2 期 2
16、010 年 3 月 体使上述过程进一步加强， 然后沿着感觉神经传递到脊柱索25。需要指出的是 ，分泌到细胞 外的 ATP 会很快被细胞外 ATP 酶降解为腺苷，腺苷作用于相应的P1受体来调节外周和中枢疼痛 信号的传递 。ATP通过 P2X2和 P2X3受体的激活可以使三叉神经去极化，腺苷却通过作用 于自身的 A1受体而抑制电压门控钙离子离子通道的开放 。这说明腺苷的作用可能与 ATP 的作用相反26。4 展望目前已知 P2X 受体在机体中普遍存在 。虽然对其分布 、药理 、电生理和功能调制的研究日益深入，但是仍然有许多未能 解决和尚有争议的问题有待进一步研究和探讨 。例如 P2X 受体的信号传
17、导机制，迄今 尚无圆满的诠释； P2X 受体在程序性细胞死亡，炎症反应和疼痛 传导中的作用还需要进一步的研究 。随着 P2受体研究的逐渐深入，已经有望制备出 P2受体亚型的体内选择性拮抗剂 。这些拮抗剂将有助于深入了 解嘌呤能信号在高级神经中 枢中的生物学意义27。因此，研究开发选择性作用于 P2受体各亚型的激动剂和拮抗剂有可能为治疗包括三叉神经痛 在内的疼痛提供理论依据 。在免疫因素参与下发生的 周围神经脱髓鞘改变是三叉神经痛的病理基础，中枢因 素的三叉神经脊束核抑制作用的受损以及血液中生化 物质的作用，是引起三 叉神经痛的重要条件 。P2X 受体将是以后治疗三叉神经 痛和开发镇痛药的靶点，
18、应用基因敲除的方法，选择性药物的开发，具有潜在的临床治疗价值28。5 参考文献1 Holton FA, Holton P. The possibility that ATP is a trans-mitter at sensory nerve endingsJ. J Physiol, 1953, 119（ 4）： 50P-51P.2 Harden TK, Boyer JL, Nicholas RA. P2-purinergic recep-tors： Subtype-associated signaling responses and struc-tureJ. Annu Rev Pharmac
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20、-260.5 Abbracchio MP, Boeynaems JM, Barnard EA, et al. Cha-racterization of the UDP-glucose receptor（ re-named herethe P2Y14receptor） adds diversity to the P2Y receptorfamilyJ. Trends Pharmacol Sci, 2003, 24（ 2）： 52-55.6 Bardoni R, Goldstein PA, Lee CJ, et al. ATP P2X recep-tors mediate fast synapti
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22、chio MP, Ceruti S, Bolego C, et al. Trophic rolesof P2purinoceptors in central nervous system astroglialcellsJ. Ciba Found Symp, 1996, 198： 142-147.9 Gourine AV, Llaudet E, Dale N, et al. ATP is a media-tor of chemosensory transduction in the central nervoussystemJ. Nature, 2005, 436（ 7047）： 108-111
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