血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识(2016年版).pdf

1、中华血液学杂志 2016 年 6 月第 37 卷第 6 期 Chin J Hematol ，June 2016，Vol. 37，No. 6 441 标准与讨论 血液病患者药物性肝损伤的预防 和规范化治疗专家共识 （2016 年版 ） 中国临床肿瘤学会、 中华医学会血液学分会、 中国抗淋巴瘤联盟 DOI： 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.06.001 通 信 作 者 ： 马 军 ， 哈 尔 滨 血 液 病 肿 瘤 研 究 所 150010， Email ： Expert panel consensus statement on prevention and

2、standardized treatment of drug-induced liver injury in patients with blood diseases （2016 ） Chinese Society of Clinical Oncology （CSCO ） , Chinese Society of Hematology （CSH ） , Union for ChinaLymphomaInvestigators （UCLI ） Corresponding author: Ma Jun, Harbin Institute of Hematology & Oncology, Harb

3、in 150010, China. Email: 肝 脏 是 药 物 代 谢 的 主 要 场 所 ， 因 此 成 为 药 物 损 伤 的 主 要 器 官 之 一 。 据WHO 统 计 ， 药 物 性 肝 损 伤 （drug-induced liver injury， DILI ） 已 经 上 升 为 全 球 肝 病 死 亡 原 因 的 第5 位 1 。DILI 的 发 生 率 为1.4% 8.1% 。 对 于 血 液 病 患 者 ， 特 别 是 血 液 肿 瘤 患 者 ， 治 疗 中 常 用 的 抗 肿 瘤 药 物 和 其 他 的 基 础 药 物 是 导 致 血 液 病 患 者DILI 的 主

4、 要 原 因 。 由 于 新 药 的 不 断 出 现 和 对DILI 认 识 的 进 展 ， 由 中 华 血 液 学 杂 志 杂 志 社 再 次 组 织 国 内 血 液 学 领 域 专 家 ， 反 复 讨 论 后 形 成 了2016 年版的专家共识， 供临床医务人员参考 。 一 、 DILI 的定义 、 发生机制和危害 （ 一 ） DILI 的定义 DILI 是 指 由 各 类 处 方 或 非 处 方 的 化 学 药 物 、 生 物 制 剂 、 传 统 中 药 、 天 然 药 等 所 诱 发 的 肝 损 伤 2 。 急 性DILI 发 生 率 约 占DILI 的90% 以 上 ， 多 发 生

5、在 药 物 应 用 后 的 第590 天 ； 慢 性DILI 发 生 率 相 对 较 低 ， 肝 功 能 异 常 多 发 生 于 停 药 后3 个 月 。 急 性 胆 汁 淤 积 型 或 混 合 型DILI 在 停 用 可 疑 药 物 后 ， 生 化 指 标 异 常 可 能 持 续 超 过3 个 月 甚 至1 年 。DILI 可 因 药 物 的 固 有 毒 性 引 起 ， 也 可 由 患 者 的 特 异 体 质 导 致 。 前 者 呈 剂 量 依 赖 性 肝 毒 性 ， 在 用 药 和 发 生 肝 损 伤 之 间 有 相 对 固 定 的 潜 伏 期 ； 后 者 则 与 遗 传 因 素 密 切

6、相 关 ， 为 特 异 异 质 性 肝 脏 药 物 反 应 。DILI 发 生 率 及 病 死 率 与 药 物 本 身 特 点 、 剂 量 、 患 者 年 龄 、 性 别 、 对 药 物 的 易 感 性 、 免 疫 状 态 、 药 物 是 否 联 用 等 诸 多 因 素 相 关 ， 并 非 每 例 患 者 都 有 基 础 性 肝 病 。 由 于DILI 发 病 多 无 特 异 性 的 临 床 症 状 和 体 征 ， 大 多 在 常 规 肝 功 能 检 测 时 被 发 现 ， 因 此 临 床 上 仍 无 公 认 的 有 效 预 测 和 预 防DILI 的有效方法 。 （ 二 ） DILI 的发生

7、机制 DILI 的 发 生 机 制 尚 未 完 全 阐 明 ， 目 前 认 为 可 能 主 要 通 过 以 下 三 大 途 径 3 ： 药 物 及 其 代 谢 产 物 的 直 接 作 用 ； 免 疫 介 导 的 肝 细 胞 损 伤 ； 其 他 影 响 因 素 ， 包 括 氧 化 应 激 、 线 粒 体 失 能 和 静 脉 窦 内 皮 损 伤 导 致 静 脉 闭 塞 等 。 遗 传 因 素 在 个 体 对 药 物 的 特 异敏感性和DILI 中起着重要作用 ， 如CYP450 酶 、 谷 胱 甘 肽 转 移 酶 和IL-10 4 的 基 因 多 态 性 等 。 近 年 来 ， 由 于 分 子 生

8、 物 学 技 术 的 进 步 ， 采 用 基 因 组 学 技 术 寻 找DILI 的 特 异 性 易 感 基 因 或 位 点 正 在 成 为 新 的 研 究方向和热点 。 （ 三 ） DILI 的危害 DILI 可 造 成 患 者 严 重 的 肝 功 能 损 害 ， 可 以 发 展 为 肝 功 能 衰 竭 甚 至 导 致 死 亡 5 。 药 物 诱 发 的 肝 细 胞 性 黄 疸 预 后 较 差 ， 发 生 急 性 肝 功 能 衰 竭 （ALF ） 的 患 者 病 死 率 为37% 。 恶 性 血 液 病 患 者 化 疗 时 ， 除 可 因 化 疗 药 物 的 直 接 细 胞 毒 作 用 和

9、药 物 代 谢 后 造 成 肝 细 胞 超 负 荷 导 致 肝 损 伤 外 ， 还 可 因 化 疗 后 骨 髓 抑 制 期 发 生 的 各 种 感 染 以 及 随 之 应 用 的 各 种 抗 生 素 导 致 肝 损 伤 。 由 于 肝 功 能 损 害 ， 迫 使 化 疗 强 度 减 低 ， 从 而 影 响 化 疗 的 疗 效 ， 导 致 患 者 的 中 位 生 存 期 明 显 缩短 。 二 、 血液病患者与DILI （ 一 ） 血液病患者肝损伤的病理生理表现 DILI 损 伤 的 靶 细 胞 主 要 是 肝 细 胞 、 胆 管 上 皮 细 胞 及 肝 窦 和 肝 内 静 脉 系 统 的 血 管

10、 内 皮 细 胞 ， 损 伤 模 式 复 杂 多 样 ， 与 基 础 肝 病 的 组 织 学 改 变 也 会 有 相 当 多 的 重 叠 ， 故 其 病 理 变 化 几 乎 涵 盖 了 肝 脏 病 理 改 变 的 全 部 范 畴 。 在 某 些 血 液 病 患 者DILI 病 例 ， 所 用 药 物 与 肝 损 伤 类 型 相 对 固 定 ， 如 奥 沙 利 铂 导 致 的 蓝 肝442 中华血液学杂志 2016 年 6 月第 37 卷第 6 期 Chin J Hematol ，June 2016，Vol. 37，No. 6 和 伊 立 替 康 导 致 的 黄 肝 等 ； 而 在 大 多 数

11、血 液 病 患 者 DILI 病 例 ， 仅 有 某 种 药 物 所 致 肝 损 伤 的 个 案 报 告 和 有限的肝穿刺活检病理资料 。 血 液 病 患 者DILI 肝 活 检 基 本 的 显 微 镜 下 病 理 改 变 一 般 为 ： 肝 细 胞 坏 死 主 要 表 现 为 浑 浊 肿 胀 、 气 球 样 变 、 巨 泡 或 微 泡 性 脂 肪 样 变 ， 坏 死 的 肝 细 胞 自 局 灶 性 至 融 合 状 ， 严 重 者 累 及 整 个 肝 叶 ； 汇 管 区 有 嗜 酸 粒 细 胞 及 粒 细 胞 浸 润 ， 少 数 病 例 可 出 现 上 皮 样 肉 芽 肿 结 构 。 淤 胆

12、型 患 者 出 现 肝 细 胞 胞 质 内 胆 汁 颗 粒 潴 留 ， 并 伴 有 毛 细 胆 管 扩 张 及 淤 胆 现 象 。 不 少 化 疗 药 物 直 接 损 伤 肝 脏 小 血 管 内 膜 ， 可 导 致 肝 脏 小 静 脉 阻 塞 性 改 变 ， 特 别 是 大 剂 量 联 合 化 疗 或 肝 动 脉 灌 注 化 疗 更 容 易 发 生 。 由 于 白 血 病 、 恶 性 淋 巴 瘤 化 疗后往往骨髓抑制， 血小板减少， 不宜进行肝活检 。 血 液 病 患 者DILI 缺 乏 特 征 性 的 临 床 病 理 学 表 现 ， 肝 脏 活 检 对 于 确 诊DILI 帮 助 不 大 ，

13、 如 果 肝 损 伤 难 以 用 其 他 已 知 肝 病 解 释 ， 则 需 考 虑DILI 的 可 能 。 对 于 与 其 他 肝 病 鉴 别 、 DILI 分 型 及 预 后 判 断 ， 肝 脏 活检具有较高的临床价值 。 （ 二 ） 血液病患者发生DILI 的高危人群 血 液 病 患 者 发 生DILI 的 高 危 人 群 包 括 ： 饮 酒 者 、 孕 妇 、 老 年 人 、 儿 童 等 ； 因 急 性 肝 病 入 院 的 老 年 患 者 中 有40% 为 药 物 性 肝 病 ， 儿 童 急 性 白 血 病 患 者 肝 损 伤 发 生 率 达 到45% 。 伴 用 其 他 药 物 者

14、， 如 抗 细 菌 、 抗 真 菌 药 物 ， 如 果 无 法 避 免 使 用 肝 损 伤 风 险 较 大 的 抗 肿 瘤 药 物 则 应 适 当 减 量 ， 更 需 要 注 意 的 是 化 疗 同 时 ， 应 尽 量 避 免 两 种 以 上CYP450 抑 制 剂 合 并 使 用 。 有 特 定 药 物 发 生 不 良 反 应 病 史 的 患 者 。 有 基 础 疾 病 的 患 者 （ 如 获 得 性 免 疫 缺 陷 综 合 征 、 糖 尿 病 等 ） 。 有 遗 传 因 素 的 患 者 ， 遗 传 因 子 包 括 控 制 药 物 代 谢 、 解 毒 和 转 运 的 基 因 ， 以 及 影

15、响 细 胞 受 损 和 修 复 的 基 因 。 有 病 毒 性 肝 炎 等 慢 性 肝 病 者 ， 合 并 乙 肝 的 患 者 化 疗 后 肝 损 伤 发 生 率 达 35%65% 。 肝 脏 移 植 患 者 ： 既 往 有 原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 史 。 伴 有 糖 尿 病 或 肥 胖 ， 尤 其 是 中 心 性 肥 胖 者 。 合 用 免 疫 抑 制 剂 者 ： 糖 皮 质 激 素 类 （ 泼 尼 松 、 地 塞 米 松 ） 、 环 孢 素A 、 单 克 隆 抗 体 等 。 溶 血 、 移植和输血也是发生肝损伤的高危险因素 。 （ 三 ） 导致血液病患者DILI 的常见药物 已

16、 知 全 球 有1100 多 种 上 市 药 物 具 有 潜 在 性 肝 毒 性 ， 常 见 的 包 括 非 甾 体 类 抗 炎 药 （NSAID ） 、 抗 感 染 药 物 （ 含 抗 结 核 药 物 ） 、 抗 肿 瘤 药 物 、 中 枢 神 经 系 统 用 药 、 心 血 管 系 统 用 药 、 代 谢 性 疾 病 用 药 、 激 素 类 药 物 、 小 分 子 及 大 分 子 抗 肿 瘤 靶 向 药 物 、 某 些 生 物 制 剂 和 传 统 中 药 、 天 然 药 等 2,6 。 不 同 药 物 可 导 致 相 同 类 型 肝 损 伤 ， 同 一 种 药 物 也 可 导 致 不 同

17、类 型 的 肝 损 伤 。 在 西 方 国 家 ， DILI 大 部 分 是 由 过 量 或 长 期 使 用 扑 热 息 痛 引 起 ， 约 占41% ， 其 次 是 抗 生 素 。 而 在 亚 洲 ， 中 草 药 是 常 见 的 引 起DILI 的 原 因 ， 并 呈 上 升 趋 势 。 国 内 有 调 查 发 现 其 他 相 关 药 物 涉 及 非 甾 体 类 抗 炎 药 物 （8.7% ） 、 抗 生 素 （17.6% ） 、 抗 肿 瘤 药 物 （15% ） 、 激 素 类 药 物 （14% ） 、 免 疫 抑 制 剂 （4.7% ） 5 ， 详见表1 。 1. 抗 肿 瘤 药 物 ：

18、 抗 肿 瘤 药 物 引 起 肝 损 伤 占DILI 的20%25% ， 抗 肿 瘤 药 物 可 能 通 过 以 下3 种 途 径 引 起 肝 损 伤 ： 直 接 损 伤 肝 细 胞 ； 使 肝 脏 基 础 疾 病 加 重 ， 特 别 是 病 毒 性 肝 炎 ； 由 于 潜 在 的 肝 病 改 变 抗 肿 瘤 药 物 的 代 谢 和 分 泌 ， 使 药 物 在 体 内 作 用 时 间 延 长 ， 增 加化疗毒性 。 （1 ） 烷化剂 a. 环 磷 酰 胺 偶 有 引 起 肝 功 能 异 常 的 报 道 ， 常 见 于 骨 髓 移 植 的 患 者 ， 表 现 为 肝 静 脉 闭 塞 病 （Hep

19、atic veno-occlusivedisease， VOD ） 。 b. 异 环 磷 酰 胺 引 起 肝 功 能 异 常 不 常 见 ， 发 生 率 仅为3% 。 c. 卡 氮 芥 可 在26% 的 患 者 中 表 现 出 肝 毒 性 ， 表 现为AST 、 ALP 、 胆红素升高 。 d. 白 消 安 可 在 高 剂 量 或 移 植 下 引 发VOD， 少 数 可见淤胆型肝炎 。 （2 ） 抗代谢类 a. 甲 氨 蝶 呤 大 剂 量 使 用 时 可 引 起60%80% 的 患 者 转 氨 酶 急 剧 升 高 正 常 值 上 限 （ULN ） 的210 倍 ， 但 通 常l 2 周 内 自

20、 行 恢 复 ， 长 期 小 剂 量 使 用 可 引 起 肝 硬 化 和 肝 纤 维 化 ， 偶 有 在 肝 纤 维 化 基 础 上 引 起肝癌的报道 。 b. 阿 糖 胞 苷 的 肝 毒 性 常 见 ， 37% 85% 的 白 血 病 患 者 应 用 时 出 现 肝 功 能 损 害 ， 表 现 为ALT 和AST 升高。尤其是高中剂量阿糖胞苷治疗易出现DILI 。 c. 吉 西 他 滨 通 常 引 起 一 过 性 转 氨 酶 升 高 ， 胆 红 素升高时引起肝毒性的风险增加 。 （3 ） 蒽环类药物及类蒽环类药物 a. 阿 霉 素 的 肝 毒 性 反 应 少 见 ， 表 现 为 特 异 性

21、反 应， 转氨酶及胆红素升高 。 b. 米 托 蒽 醌 主 要 是 高 胆 红 素 血 症 时 ， 米 托 蒽 醌 清除减少， 引起一过性转氨酶升高 。 c. 氮 烯 咪 胺 引 起 肝 功 能 异 常 的 报 道 少 见 ， 但 可 引 起 危 及 生 命 的 暴 发 性 肝 功 能 衰 竭 （ 急 性 血 管 闭塞 ） 。中华血液学杂志 2016 年 6 月第 37 卷第 6 期 Chin J Hematol ，June 2016，Vol. 37，No. 6 443 （4 ） 作用于微血管的抗肿瘤药物 a. 长 春 碱 类 在5%8% 的 患 者 中 可 引 起 一 过 性 转氨酶升高 。

22、 b. 依 托 泊 苷 在 大 剂 量 使 用 时 可 引 起VOD， 严 重 时危及生命 。 c. 紫 杉 类 通 过 肝 细 胞 色 素P450 代 谢 、 胆 汁 排 泄 。 转 氨 酶 、 ALP 的 轻 度 升 高 会 降 低 紫 杉 醇 的 清 除， 增加药物不良反应 。 （5 ） 铂类药物 标 准 剂 量 顺 铂 可 引 起 转 氨 酶 轻 度 升 高 ， 偶 引 起 脂肪变性和胆汁淤积 。 （6 ） 砷剂 亚 砷 酸 治 疗 急 性 早 幼 粒 细 胞 白 血 病 时 可 通 过 氧 化 应 激 过 程 导 致 肝 脏 损 伤 ， 主 要 表 现 为 肝 酶 水 平 的升高，

23、发生率为10%32% 7 。 （7 ） 左 旋 门 冬 酰 胺 酶 及PEG- 培 门 冬 酶 也 可 引 起 肝功能损伤， 罕见引起急性肝坏死 。 2. 分子靶向药物： （1 ） 伊 马 替 尼 通 过 细 胞 色 素P450 代 谢 ， l%5% 的 患 者 出 现ALT/AST 升 高 ， 通 常 在 治 疗 第1 年 出 现 ， 有 严 重 肝 不 良 反 应 的 报 道 。 在 一 项186 例 慢 性 髓 性 白 血 病 患 者 的 期 临 床 试 验 中 ， 在 持 续 给 予8 个 月 的 达 沙 替 尼 后 ， 52% 和60% 的 患 者 分 别 检 测 出 血 清 中AL

24、T 和AST 明 显 增 高 8 。 尼 洛 替 尼 引 起 的 胆 红 素 升 高 相 对 多 见 ， 但 有 研 究 显 示 尼 洛 替 尼 可 降 低 尿 苷 二 磷 酸 葡 萄 糖 醛 酸 转 移 酶 （ 广 泛 分 布 于 机 体 各 种 组 织 ， 以 肝 脏 中 活 性 最 高 ） 的 活 性 ， 从 而 导 致 高 胆 红 素 血 症 的 发 生 ， 其 治 疗 时 引 起 的 胆 红 素 水 平 升 高并不是由于肝损伤所致 9 。 （2 ） Ph 阳 性 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 （ALL ） 患 者 化 疗同时应用伊马替尼， 可加重肝功能异常 。 （3 ） 利妥

25、昔单 抗通 过特 异性 与B 细胞 上的CD20 抗 原 结 合 ， 启 动 介 导B 细 胞 溶 解 的 免 疫 反 应 ， 可 消 耗 B 细 胞 ， 抑 制B 细 胞 功 能 ， 在 使 用 利 妥 昔 单 抗 治 疗 的 恶 性 淋 巴 瘤 患 者 中 ， 易 发 生 包 括 暴 发 性 肝 炎 在 内 的 乙 型 肝 炎 病 毒 （HBV ） 再 激 活 相 关 的 肝 功 能 衰 竭 和 死 亡 10 。 （4 ） 硼 替 佐 米 主 要 通 过 细 胞 色 素P450 酶 系 的 3A4 、 2C19 和1A2 酶 氧 化 代 谢 ， 少 量 经 过2D6 和2C9 代 谢 ，

26、主 要 代 谢 途 径 是 去 硼 酸 化 ， 钟 玉 萍 等 11 报 道1 例 患 者 出 现ALF， 经 停 用 硼 替 佐 米 及 保 肝 治 疗 后 肝 功能恢复 。 （5 ） 地 西 他 滨 长 期 应 用 可 引 起 肝 功 能 异 常 ， 主 要是ALT 和AST 明显增高 。 3. 免疫抑制剂： （1 ） 回 顾 性 研 究 显 示 硫 唑 嘌 呤 不 良 反 应 中 肝 功 能 损 害 比 例 达38.3% ， 主 要 类 型 为 黄 疸 ， 或 合 并 胆 汁 淤积的混合型黄疸 。 （2 ） 环 孢 素A 致 肝 损 伤 的 发 生 率 为10%50% ， 肝毒性最常见的

27、表现为高胆红素血症 。 （3 ） 巯 嘌 呤 常 见 的 肝 脏 不 良 反 应 为 淤 胆 型 黄 疸 或肝内胆汁淤积 。 （4 ） 再 生 障 碍 性 贫 血 患 者 进 行 异 基 因 造 血 干 细 胞 移 植 时 应 用 抗 胸 腺 细 胞 球 蛋 白 和 抗 淋 巴 细 胞 球 蛋白， 易加重肝功能的损伤程度 。 （5 ） 雄 激 素 类 药 物 具 有 肝 毒 性 ， 有 研 究 报 道 会 引 起 胆 汁 淤 积 型 黄 疸 ， 且 与 肝 脏 的 病 理 改 变 具 有 相 关 性 ， 如 肝 紫 癜 、 肝 局 灶 性 结 节 增 生 、 分 化 良 好 的 肝 细胞瘤 、

28、 肝细胞癌 。 （6 ） 来 那 度 胺 最 常 见 的 肝 脏 损 伤 为 肝 酶 异 常, 表 现 为 肝 细 胞 损 伤 和 （ 或 ） 胆 汁 淤 积 。 早 期 发 现 肝 酶 升 高 通 常 较 轻 ， 可 自 愈 ， 且 不 进 展 至 严 重 的 肝 毒 性 反 应 。 来 那 度 胺 诱 发 的 严 重 肝 损 伤 病 例 相 对 较 少 ， 并 显 示 出 特 异 质 特 征 。 来 那 度 胺 严 重 肝 损 伤 的 诱 发 因 素 包 括 肝 酶 基 线 升 高 、 病 毒 性 肝 炎 病 史 、 合 并 使用肝毒性药物及高龄 。 4. 抗 生 素 ： 抗 细 菌 和

29、抗 真 菌 药 物 引 起 的 肝 损 伤 占DILI 约13% 。 （1 ） 碳 青 霉 烯 类 ： 纳 入5026 例 患 者 的 系 统 研 究 显 示 使 用 美 罗 培 南 致 肝 酶 升 高 比 例 为1.6%4.3% 。 美 罗 培 南 肝 损 伤 发 生 率 略 高 于 亚 胺 培 南 。2007 年 的 纳 入 样 本 量 为6154 例 患 者 的 系 统 评 价 结 果 与 之 相似 。 （2 ） 喹 诺 酮 类 ： 该 类 药 物 中 曲 伐 沙 星 因 频 发 重 症肝损伤而被终止销售 。 （3 ） 四 环 素 类 ： 四 环 素 引 发 的 肝 损 伤 主 要 出

30、现 在 采 用 大 剂 量 静 脉 给 药 的 患 者 ， 呈 类 似 于Reye 综 合 征 的 微 小 囊 状 脂 肪 肝 的 症 状 ， 有 时 病 情 严 重 。 米 诺 环 素 所 致 肝 损 伤 的 发 生 率 较 高 ， 有 很 多 重 症 、 甚 至 死亡病例的相关报道 。 （4 ） 氨 基 糖 甙 类 ： 阿 米 卡 星 或 庆 大 霉 素 可 引 起 肝 胆 系 统 酶 的 升 高 ， 妥 布 霉 素 可 引 起 胆 汁 淤 积 ， 卡 那霉素可引起肝损伤 。 （5 ） 抗 真 菌 药 物 ： 氟 康 唑 导 致 转 氨 酶 水 平 升 高 的 发 生 率 约 为25% 。

31、 在 经 验 治 疗 的 血 液 病 患 者 中 ， 肝 酶 升 高 的 比 例 卡 泊 芬 净 为12.5% ， 两 性 霉 素 为 14.3% ； 总 胆 红 素 （TBIL ） 升 高 的 比 例 卡 泊 芬 净 为 9.4% ， 两 性 霉 素 为10.7% 。 伏 立 康 唑 引 起 肝 功 能 损444 中华血液学杂志 2016 年 6 月第 37 卷第 6 期 Chin J Hematol ，June 2016，Vol. 37，No. 6 表1 导致血液病患者药物性肝损伤的常见药物 药物 抗肿瘤药物 环磷酰胺 甲氨蝶呤 阿糖胞苷 氟脲苷 吉西他滨 氟尿嘧啶 阿霉素 丝裂霉素 氮烯

32、咪胺 卡氮芥 链脲霉素 长春碱类 依托泊苷 紫杉类 顺铂 白消安 砷剂 分子靶向药物 伊马替尼 达沙替尼 尼洛替尼 利妥昔单抗 硼替佐米 地西他滨 免疫抑制剂 硫唑嘌呤 巯嘌呤 环孢素A 雄激素 来那度胺 抗生素 碳青霉烯类 喹诺酮类 四环素类 氨基糖甙类 抗真菌药物 非甾体类抗炎药 肝毒性 VOD （ 高剂量或移植 ） 特异质反应的个案报告 高剂量时， 转氨酶升高210 倍ULN， 但通常l2 周内自行恢复 长期低剂量， 肝萎缩 、 坏死 、 肝硬化 、 脂肪变性 、 汇管区网络连接纤 维化， 偶有在肝纤维化基础上引起肝癌的报道 ALT 和AST 升高； 胆汁淤积型黄疸和肝内胆汁淤积症 肝细

33、胞损伤， ALT 、 ALP 、 胆红素升高 胆道狭窄或硬化 转氨酶升高 胆汁淤积型肝毒性 （ 一过性转氨酶升高， 胆红素升高时引起肝毒 性的风险增加 ） 脂肪变性 肝毒性 特异性反应， 转氨酶及胆红素升高 大剂量可能引起VOD， 胆红素升高 暴发性肝功能衰竭 （ 急性血管闭塞 ） AST 、 ALP 、 胆红素升高 通常表现为肝细胞损伤 转氨酶 、 ALP 一过性升高 VOD （ 高剂量或移植 ） 严重肝细胞损伤 （ 标准剂量 ） 胆红素 、 转氨酶 、 ALP 升高 转氨酶升高 脂肪变性和胆汁淤积 高剂量或移植下发生VOD 淤胆型肝炎 氧化应激所致肝脏损伤， 肝酶水平升高 转氨酶和胆红素升

34、高 肝坏死或肝功能衰竭 ALT 、 AST 升高 胆红素升高 HBV 再激活 急性肝功能衰竭 ALT 、 AST 明显升高 黄疸， 或合并胆汁淤积的混合型黄疸 淤胆型黄疸或肝内胆汁淤积 肝毒性最常见的表现为高胆红素血症 胆汁淤积型黄疸 肝酶异常， 表现为肝细胞损伤和 （ 或 ） 胆汁淤积 肝酶升高 重症肝损伤 类似于Reye 综合征的微小囊状脂肪肝的症状 阿米卡星或庆大霉素可引起肝胆系统酶的升高； 妥布霉素可引起 胆汁淤积； 卡那霉素可引起肝损伤 肝酶升高 总胆红素升高 肝损伤 如对乙酰氨基酚 、 阿司匹林等， 大多数为特异质反应， 少数为直接 或者间接毒性 发生情况 常见于骨髓移植 （10%

35、25%的患者 ） ， 严重和危及生命 少见 多见于高剂量， 60%80%的患者转氨酶急剧升高 长期使用 （ 如在类风湿关节炎 ） 或累积剂量2g 常见， 37%85%的白血病患者应用时出现肝功能损伤 常见 （50% 的患者 ） 16% 的 患 者 （ 若 出 现 继 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 ， 病 情 不 可 逆 ） 很常见， 高达60% 的患者 少见， 可能是致命的 常见 （ 多出现在与其他药物合用时， 如奥沙利铂等 ） 少见 少见 少见 少见， 但危及生命 可达26% 的患者 15%67%的患者 5%8% 的患者 骨髓移植常见 （10%25%患者 ） ， 严重危及生命 少见 高剂量

36、常见 （37%的患者 ） 高剂量常见 少见 骨髓移植常见 （10%25%的患者 ） 少见 常见 常见 （10%的患者 ） ， 2%6%为4 级 少见， 有致死的个案报告 较少见 相对多见 常见， 暴发性肝炎致肝功能衰竭或死亡有个案报告 少见 长期使用 肝功能损害比例达38.3% 常见 肝损伤的发生率为10%50% 少见 常见， 严重肝损伤病例相对较少， 并显示出特异质特征 美罗培南发生率为1.6%4.3% 曲伐沙星频发 米诺环素所致肝损伤的发生率较高， 严重 、 甚至死亡 氟康 唑 约 为25% ， 卡 泊 芬 净 为12.5% ， 两 性 霉 素 为14.3% 卡泊芬净为9.4%， 两性霉素

37、为10.7% 伏立康唑约为3% 常见 注： VOD： 肝静脉闭塞病； ULN： 正常值上限中华血液学杂志 2016 年 6 月第 37 卷第 6 期 Chin J Hematol ，June 2016，Vol. 37，No. 6 445 伤的发生率约为3% 。 5. 非 甾 体 类 抗 炎 药 ： 为 欧 美 国 家 导 致 肝 损 伤 的 主 要 药 物 ， 如 对 乙 酰 氨 基 酚 、 阿 司 匹 林 等 药 物 。 儿 童 中 由 药 物 导 致 的 肝 功 能 衰 竭 中 ， 其 中 约15% 由 对 乙 酰 氨 基 酚 所 引 起 12 。 非 甾 体 类 抗 炎 药 物 造 成

38、肝 损 伤 的 机 制 大 多 数 为 特 异 质 反 应 ， 少 数 为 直 接 或 者 间接毒性 。 三 、 血液病患者发生DILI 的诊断标准及流程 DILI 的 诊 断 系 排 除 性 诊 断 。 首 先 要 确 认 存 在 肝 损 伤 ， 其 次 排 除 其 他 肝 病 ， 再 通 过 因 果 关 系 评 估 来 确 定 肝 损 伤 与 可 疑 药 物 的 相 关 程 度 。 患 者 一 旦 出 现 肝 功 能 异 常 ， 须 明 确 有 无 合 并 其 他 肝 病 。 事 实 上 肝 病 患 者 更 易 出 现DILI。 其 他 可 能 引 起 肝 损 伤 的 常 见 病 因 包

39、括 病 毒 性 肝 炎 、 酒 精 性 肝 病 （ALD ） 、 自 身 免 疫 性 疾 病 、 胆 道 疾 病 、 血 流 动 力 学 异 常 及 代 谢 和 遗 传 性 肝 病 等 。 询 问 病 史 时 要 特 别 关 注 患 者 用 药 的 种 类 、 剂 量 、 疗 程 及 药 物 过 敏 史 等 。 重 视 用 药 与 出 现 肝 损 伤 的 时 间 关 系 、 停 药 后 及 再 次 用 药 时 的 反 应 ， 这 对 于 明 确 药 物 与 肝 损 伤 之 间 的 关 系 至 关 重 要 。 患 者 早 期 可 无 任 何 症 状 或 者 症 状 非 常 轻 微 。 黄 疸 等

40、 肝 病 征 象 通 常 出 现 较 晚 。 肝 脏 活 组 织 检 查 （ 活 检 ） 没 有 特 征 性 改 变 ， 如 果 肝 损 伤 难 以 用 其 他已知肝病解释， 则需考虑DILI 的可能 。 （ 一 ） DILI 的临床表现 急 性DILI 的 临 床 表 现 通 常 无 特 异 性 ， 潜 伏 期 差 异 很 大 ， 可 短 至1 至 数 日 ， 或 长 达 数 月 。 多 数 患 者 可 无明 显症 状 ， 仅有 血清ALT 、 AST 、 ALP 、 GGT 等肝 脏 生 化 指 标 不 同 程 度 升 高 。 部 分 患 者 可 有 乏 力 、 食 欲 减 退 、 厌 油

41、 、 肝 区 胀 痛 及 上 腹 部 不 适 等 消 化 道 症 状 2 。 淤 胆 明 显 者 可 有 全 身 皮 肤 黄 染 、 大 便 颜 色 变 浅 和 皮 肤 瘙 痒 等 。 少 数 患 者 可 有 发 热 、 皮 疹 、 嗜 酸 粒 细 胞 增 多 甚 至 关 节 酸 痛 等 过 敏 表 现 ， 还 可 能 伴 有 其 他 肝 外 器 官 损 伤 的 表 现 。 病 情 严 重 者 可 出 现 ALF 或亚急性肝功能衰竭 （SALF ） 。 慢 性DILI 在 临 床 上 可 表 现 为 慢 性 肝 炎 、 肝 纤 维 化 、 代 偿 性 和 失 代 偿 性 肝 硬 化 、 自 身

42、 免 疫 性 肝 炎 （AIH ） 样DILI 、 慢 性 肝 内 胆 汁 淤 积 和 胆 管 消 失 综 合 征 （VBDS ） 等 。 少 数 患 者 还 可 出 现 肝 窦 阻 塞 综 合 征 （SOS ） /VOD 及 肝 脏 肿 瘤 等 13 。SOS/VOD 可 呈 急 性， 并有腹水 、 黄疸 、 肝脏肿大等表现 。 （ 二 ） DILI 的实验室检查 多 数DILI 患 者 的 血 常 规 较 基 线 并 无 明 显 改 变 。 过 敏 特 异 质 患 者 可 能 会 出 现 嗜 酸 粒 细 胞 增 高 （5% ） 。 需注意基础疾病对患者血常规的影响 。 血 清ALT 、 A

43、LP 、 GGT 和TBIL 等 改 变 是 目 前 判 断 是 否 有 肝 损 伤 和 诊 断DILI 的 主 要 实 验 室 指 标 。 血 清ALT 的 上 升 较AST 对 诊 断DILI 意 义 可 能 更 大 14 ， 其 敏 感 性 较 高 ， 而 特 异 性 相 对 较 低 ， 一 些 急 性 DILI 患 者ALT 可 高 达ULN100 倍 以 上 ， 但 也 应 注 意 某 些DILI 未 必 出 现 血 清ALT 显 著 上 升 ， 如50% 服 用 他 克 林 的 患 者 可 表 现 为ALT 轻 度 升 高 ， 通 常 不 进 展 为更严重的肝损伤 。 对 于ALP

44、 升 高 患 者 ， 应 除 外 生 长 发 育 期 儿 童 和 骨 病 患 者 的 非 肝 源 性ALP 升 高 。 血 清GGT 对 胆 汁 淤 积 型/混 合 型DILI 的 诊 断 灵 敏 性 和 特 异 性 可 能 不 低于ALP 。 血 清TBIL 升 高 、 白 蛋 白 水 平 降 低 和 凝 血 功 能 下 降 均 提 示 肝 损 伤 较 重 。 其 中 ， 血 清 白 蛋 白 水 平 下 降 需 除 外 肾 病 和 营 养 不 良 等 病 因 ， 凝 血 功 能 下 降 需 除 外 血 液 系 统 疾 病 等 病 因 。 通 常 以 凝 血 酶 原 时 间 国 际 标 准 化

45、 比 率 （PT-INR ） 1.5 判 断 为 凝 血 功 能 下 降 ， 也 可 参 考 凝 血 酶 原 活 动 度 （PTA ） 等 指 标 加 以 判断 。 （ 三 ） DILI 的影像学检查 DILI 患 者 肝 脏 超 声 多 无 明 显 改 变 或 仅 有 轻 度 肿 大 。 药 物 性ALF 患 者 可 出 现 肝 脏 体 积 缩 小 。 少 数 慢 性DILI 患 者 可 有 肝 硬 化 、 脾 脏 肿 大 和 门 静 脉 内 径 扩 大 等 影 像 学 表 现 ， 肝 内 外 胆 道 通 常 无 明 显 扩 张 。 影 像 学 对SOS/VOD 的 诊 断 有 较 大 价

46、值 ， CT 平 扫 见 肝 肿 大 ， 增 强 的 门 静 脉 期 可 见 地 图 状 改 变 （ 肝 脏 密 度 不 均 匀 ， 呈 斑 片 状 ） 、 肝 静 脉 显 示 不 清 、 腹 水 等 15 。 超 声 、 CT 或MRI 等 常 规 影 像 学 检 查 和 必 要 的 逆 行 胰 胆 管 造 影 对 鉴 别 胆 汁 淤 积 型DILI 与 胆 道 病变或胰胆管恶性肿瘤等有重要价值 。 （ 四 ） 诊断要点 1.DILI 发 病 时 间 差 异 较 大 ， 与 用 药 的 关 联 常 较 隐 蔽 ， 缺 乏 特 异 性 诊 断 标 志 物 。 因 此 全 面 细 致 地 追 溯

47、 可 疑 药 物 应 用 史 和 除 外 其 他 肝 损 伤 病 因 ， 对 于 建 立DILI 诊断至关重要 。 2. 当 有 基 础 肝 病 或 多 种 肝 损 伤 病 因 存 在 时 ， 叠 加 的DILI 易 被 误 认 为 原 有 肝 病 的 发 作 或 加 重 ， 或 其 他 原 因 引 起 的 肝 损 伤 。DILI 患 者 中 既 往 有 肝 病 病 史 者 超 过6% 16 ； 而 既 往 有 肝 病 病 史 的 患 者 约1% 可 出 现DILI 17 。 因 此 ， 当 存 在 多 种 可 能 病 因 时 ， 仔 细 甄 别 肝 损 伤 的 最 可 能 原 因 非 常 重

48、 要 。 有 研 究 认 为 发 生 在 已 有 肝 病 基 础 上 的DILI 发 生 率 和 严 重 程 度 均可能被低估 。 3. 鉴 于 部 分 患 者 表 现 为 药 物 性 自 限 性 轻 度 肝446 中华血液学杂志 2016 年 6 月第 37 卷第 6 期 Chin J Hematol ，June 2016，Vol. 37 ，No. 6 损 伤 18 ， 此 后 可 自 行 完 全 恢 复 。 为 避 免 不 必 要 的 停 药 ， 国 际 严 重 不 良 反 应 协 会 （iSAEC ） 于2011 年 将 DILI 的 生 化 学 诊 断 标 准 建 议 调 整 为 出

49、现 以 下 任 一 情 况 19 ： ALT5 倍ULN ； ALP2 倍ULN， 特 别 是 伴 有5- 核 苷 酸 酶 或GGT 升 高 且 排 除 骨 病 引 起 的 ALP 升 高 ； ALT3 倍ULN 且TBIL2 倍ULN。 需 要 指 出 ， 此 非DILI 的 临 床 诊 断 标 准 ， 而 主 要 是 对 治 疗决策更具参考意义 。 4. 下 列 情 况 应 考 虑 进 行 肝 活 检 ： 经 临 床 和 实 验 室 检 查 仍 不 能 确 诊DILI， 尤 其 是AIH 仍 不 能 排 除 时 ； 停 用 可 疑 药 物 后 ， 肝 脏 生 化 指 标 仍 持 续 上 升 或 出 现 肝 功 能 恶 化 的 其 他 迹 象 ； 停 用 可 疑 药 物 13 个 月 ， 肝 脏 生 化 指 标 未 降 至 峰 值 的50% 或 更 低 ； 怀 疑 慢 性DILI 或 伴 有