1、糖尿病肾病合并心血管疾病的治疗,关广聚山东大学第二医院,全球有1.7亿糖尿病患者，2030年患者总数将翻倍。 在糖尿病患者中肾脏病的发病率为30%40% 。 我国大约有1个亿的糖尿病患者，其中1/3患有糖尿病肾病（3千多万人）。,流行病学,透析患者的病因,糖尿病,50.1%,高血压,27%,肾小球肾炎,13%,其他,10%,United States Renal Data System. Annual data report. 2000.,患者数,预计,95% CI,1984,1988,1992,1996,2000,2004,2008,0,100,200,300,400,500,600,700
2、,r2=99.8%,243,524,281,355,520,240,患者数(千),糖尿病是终末期肾病的主要原因,我国糖尿病肾病合并心血管疾病 的流行病学情况,糖尿病肾病合并高血压：糖尿病肾病伴有高血压的发生率是44%糖尿病肾病合并冠心病：糖尿病肾病伴有冠心病的发病率是55%糖尿病肾病合并心力衰竭：糖尿病肾病伴有心力衰竭的发病率是11.8%,糖尿病肾病合并高血压,（一）,糖尿病肾病患者高血压发病率高,高血压合并糖代谢异常使CVD危险增加的程度高于其他两种CV危险因素的组合,中国11省市心血管病危险因素队列研究（CMCS）：30378例受试者，随访10年,Liu J, et al. Am Hear
3、t J 2007;153:552-8.,None：无心血管危险因素；BP：收缩压130mmHg或舒张压85mmHg或降压治疗； GLU：空腹血糖5.6mmol/L或既往诊断糖尿病；TG：150mg/dl； Waist：腰围男性90cm，女性80cm；HDL：男性40mg/dl，女性50mg/dl,MAU中国流行病学现状,中国高血压患者MAU检出分析研究*5021例不合并糖尿病的高血压患者，MAU发生率为18.6%临床蛋白尿发生率为10.2% DEMAND研究*全球32,208 例(中国5143 例), 2型糖尿病患者MAU的发生率全球和中国分别为39%和41% ，临床蛋白尿的发生率分别为10%
4、和12.4% MAPS研究：MAU Prevalence in Asia*中国2466名2型糖尿病合并高血压患者, MAU发生率为43%,Parving HH et al. Kidney Int 2006; 69:2057-2063,DEMAND研究中国数据 糖尿病患者伴高血压的MAU发生率为44%,微量蛋白尿发生率(%),高血压,非高血压,Parving HH et al. Kidney Int 2006; 69:2057-2063,大血管事件,心血管死亡,Macro,Micro,Normo,GFR 60,GFR 60-89,GFR 90,GFR 90,GFR 60,GFR 60-89,GF
5、R 90,Macro,Micro,Normo,Hazard ratio3),Hazard ratio3),a) Adjusted for age sex. duration of diabetes SBP currently treated hypertension. HR of macrovascular disease HcAtc. LCL-cholesterol HCL-cholesterol triglycerides, BMI, ECG abrogates current smoking and current drinking.,Ninceriya T et al., J AM S
6、oc Nechrol 2009 (ccs-line),1.2,1.5*,1.0 (Rec),1.7*,1.8*,1.0,1.2*,2.0*,3.2*,2.9,2.0*,1.0*,1.2,2.5*,3.6*,3.4*,1.9*,5.9*,ADVANCE研究: MAU与高血压伴糖尿病患者 大血管事件/心血管死亡显著相关,2009美国糖尿病协会 糖尿病诊治指南,2007美国肾脏基金会 糖尿病肾病诊治指南,2008美国高血压学会 高血压伴糖尿病最新声明,NKF-KDOQI,ADA,ASH,三大学科相继推出 高血压伴糖尿病/肾病诊治指南,指南推荐合并高血压的CKD患者三大治疗目标,JNC7,2007ES
7、C/ESH 高血压指南,K/DOQI 慢性肾病高血压 和降压药物指南,Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187. JAMA. 2003 May 21;289(19):2560-72. Am J Kidney Dis. 2004 May;43(5 Suppl 1):S1-290. .,严格控制血压目标血压:130/80mmHg 如果蛋白尿1g/天:目标血压则更低,保护肾脏， 延缓肾病进展,降低心血管 事件风险,ASH/ADA/NKF三大指南的侧重点-1,2008年美国高血压学会(ASH)指南基于自JNC-7以来最新临床研究证据更新高血压伴糖尿病降压药物治
8、疗流程首次提出治疗目标是最大程度降低心肾终点事件首次强调治疗重点同时包括降压达标和蛋白尿达标首次提出应选择最大程度降低蛋白尿的抗高血压药物,George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,ASH/ADA/NKF三大指南的侧重点-2,2009年美国糖尿病协会(ADA)指南分别阐述糖尿病伴高血压和糖尿病肾病的治疗建议 2007年美国肾脏基金会NKF第一个针对糖尿病肾病的诊治指南修改糖尿病肾病英文名称(Diabetic Nephropathy Diabetic Kidney Disease)糖尿病肾病的筛查建议比ADA指南更详尽而全面新增血压正常的糖尿病
9、肾病治疗建议,AJKD. 2007, 49 (2 ); Suppl 2: S13-S154 Diabetes Care. 2009, 32; Supp 1: S1-S61,ASH/ADA/NKF三大指南的共同点,强调多因素综合防治 治疗目标一致,生活方式改变血压 130/80mmHg血糖HbA1c7%LDL水平 70mg/dl抗血小板治疗饮食蛋白摄入量 1g/kg/d,生活方式改变血压130/80mmHg血糖HbA1c7%LDL水平无CVD 100mg/dl有CVD 70mg/dl抗血小板治疗饮食蛋白摄入量早期 0.8-1g/kg/d晚期 0.8g/kg/d,ASH,ADA,NKF,生活方式改
10、变血压 130/80mmHg 血糖HbA1c7% LDL水平 100mg/dl最佳 70mg/dl抗血小板治疗饮食蛋白摄入量为0.8g/kg/d,降低血压可有效延缓糖尿病肾病进展,0,25,50,75,100,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,GFR mL/min,月,抗高血压药物治疗前 ( ) 抗高血压药物治疗后 ( ),开始治疗,Mogensen CE. Pract Cardiol. 1983;9(4):156-179.,进展速度: - 24 ml/min/yr,
11、进展速度: - 1.3 ml/min/yr,抗高血压药物治疗前后GFR的变化,高血压伴糖尿病肾病的血压控制目标,NKF,ADA,130/80mmHg,ASH,George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13 AJKD. 2007, 49 (2 ); Suppl 2: S13-S154 Diabetes Care. 2009, 32; Supp 1: S1-S61,2007 ESC/ESH推荐的降压药物联合,ESC/ESH 2003 GUIDELINE,ESC/ESH 2007 GUIDELINE,实线代表普通高血压人群首选的联合用药;方框表示经对照干
12、预试验证明此类药物有益,噻嗪类利尿剂,ARB,钙拮抗剂,ACEI,-阻滞剂,-阻滞剂,噻嗪类利尿剂,ARB,CCB,ACEI,-阻滞剂,-阻滞剂,Journal of Hypertension 2007, 25:1105-1187,理想降压药应符合以下标准 最好的临床疗效 良好的降压疗效 最大限度地减少蛋白尿 最少的不良反应 最低的治疗成本,George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,ASH高血压伴糖尿病药物选择建议-1,首次强调应选择 有效减少蛋白尿 的降压药,所有高血压合并糖尿病患者均应给予ARB或ACEI起始治疗 ARB或ACEI应在治疗
13、一个月内加至达标所需最大剂量 若ACEI类药物用后出现咳嗽等不良反应，应换用合适剂量的ARB类药物,George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,ASH高血压伴糖尿病治疗建议-2,George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,应在起始治疗6-12个月内，蛋白尿水平下降30%以上从而有效减少心血管事件延缓心衰进展减少肾脏终点事件,ASH高血压伴糖尿病治疗建议-3,首次强调治疗重点应包括蛋白尿达标,第一步,首选ARB/ACEI,利尿剂,CCB,阻滞剂,第二步,第三步,第四步,降压达标,糖尿病伴高血压 血
14、压达标降压药物联合用药流程,2008ASH指南,除妊娠期间，存在微量或大量蛋白尿患者应使用ARB或ACEI (A) 其他药物如利尿剂、CCB和阻滞剂应作为已应用ACEI或ARB治疗患者的附加药物以进一步降压，或在患者不能耐受ACEI或ARB时作为替代治疗。 应持续监测尿白蛋白排泌率以确定对治疗的反应和疾病进展情况。,ADA糖尿病肾病伴高血压治疗建议,Diabetes Care. 2009, 32; Supp 1: S1-S61,应使用ACEI或ARB治疗，常与利尿剂合用 (A) 高血压伴微量白蛋白尿的1型或2型糖尿病患者，ARB或 ACEI可有效延缓肾脏病进展(中) 高血压伴大量白蛋白尿的2型
15、糖尿病患者， ARB可有效延缓肾病进展，优于其他降压药物(强) 高血压伴大量白蛋白尿的1型糖尿病患者， ACEI可有效延缓肾病进展，优于其他降压药物(强) 为达到血压目标，常需多个降压药物联合治疗,NKF糖尿病肾病伴高血压治疗建议,AJKD. 2007, 49 (2 ); Suppl 2: S13-S154,起始治疗后6个月内蛋白尿的下降程度 与肾脏终点事件危险高度相关,治疗最初6个月蛋白尿每下降50%，肾脏终点事件危险下降45%,Zeeuw DD,et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309-2320,-40,4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.
16、5 .0,-40,-10,10,40,60,肾脏终点事件 HR,蛋白尿下降程度(%),起始治疗后6个月内蛋白尿下降程度 与心血管预后高度相关,蛋白尿每减少50%,心血管复合终点和心力衰竭危险减少18%和27%,心力衰竭,心力衰竭风险比,蛋白尿下降程度(%),心血管复合终点,心血管事件风险比,蛋白尿下降程度(%),Zeeuw DD,et al. Circulation. 2004; 110: 921-927,ACEI治疗糖尿病肾病临床研究：,摘自2007 糖尿病和慢性肾病临床实践指南和临床推荐,ARB治疗糖尿病肾病临床研究：,CCB治疗慢性肾病高血压独具优势, 中国专家共识的剖析,长效二氢吡啶类
17、CCB在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识,长效二氢吡啶类CCB的优势,降压效果明确、迅速，个体差异较小 适用于肾动脉狭窄患者、老年人等高危人群 耐受性好,对钾、尿酸、糖、脂代谢没有不良影响 在肾功能受损时,长效CCB无需减低剂量 具有抗动脉粥样硬化作用,减少心脑血管并发症,受体阻滞剂在糖尿病肾病中的作用,由于受体阻滞剂对糖、脂肪代谢有一定的影响, 可降低胰岛素敏感性, 掩盖低血糖症状, 升高甘油三脂等, 故在糖尿病肾病中的应用研究较少。在UKPDS研究中, 用选择性受体阻滞剂阿替洛尔和卡托普利治疗型糖尿病病人可同样有效地降低微量白蛋白尿和白蛋白尿的发生。在一项对型糖尿病合并高血压及蛋白尿病人的
18、研究发现, 阿替洛尔在抑制肾小球滤过率下降方面和赖诺普利作用相似, 而降低蛋白尿的作用却比赖诺普利差。,利尿剂在糖尿病肾病中的作用,由于其对糖、脂肪及电解质代谢有潜在的不良作用, 如降低糖耐量, 增高甘油三脂及胆固醇, 降低血钾, 增加血尿酸, 故被列入糖尿病高血压病人慎用药物。但一些研究表明, 小剂量的噻嗪类利尿剂（氢氯噻嗪25mg/d）比较适合用于糖尿病伴高血压病人中, 可减少心血管事件并延缓肾病进展。在这一剂量下对糖、脂代谢及电解质紊乱的不良作用较小。对肾功能不全的病人, 则可选用拌利尿剂。吲哒帕胺为一种非噻嗪类利尿剂, 还有钙离子拮抗作用, 降压温和且疗效确切, 具有心脏和肾脏的保护作
19、用。利尿剂对早期或晚期糖尿病肾病的防治作用尚需大规模随机化的临床试验进一步观察证实。,糖尿病肾病合并冠心病的治疗,（二）,冠心病的治疗概况,实际上冠心病的治疗除了血管介入和纠正心律失常外，常用的治疗药物与降压药物基本相同。故RAAS系统药物、 受体阻滞剂、CCB不再重复。 他汀调脂治疗 阿司匹林等抗血小板凝集治疗,J Am Soc Nephrol 2006; 17: 20062016,27项研究，39,704名受试者,荟萃分析：他汀类治疗可显著减少白蛋白尿 (0.58 Units, 95% CI 0.17-0.98),白蛋白 (g/24h),蛋白 (g/24h),白蛋白/肌酐比 (mg/g),
20、蛋白/肌酐比 (mg/g),汇总,Dr. James Shepherd,英国格拉斯哥大学教授,WOSCOPS、TNT、JUPITER研究者,我们预期阿托伐他汀可能具有保护肾功能、延缓冠心病患者肾功能减退的作用，但没有想到的是，阿托伐他汀改善肾功能的作用如此显著！,2006年ACC年会TNT-肾功能亚组结果公布， 他汀对改善肾功能的作用进一步引起广泛关注,MDRD评估法 (mL/min/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式评估(mL/min),P0.0001,( 5.6%),( 8.3%),P0.0001,( 1.4%),( 3.3%),0,2,4,6,8,与基线相比的变化,阿
21、托伐他汀 10 mg (n=3977),阿托伐他汀 80 mg (n=3988),10,eGFR,TNT-肾功能亚组： 阿托伐他汀治疗改善肾功能，强化治疗作用更显著,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,他汀具有肾脏保护作用的可能机制,抑制肾小球系膜细胞增殖,Linda F. Fried Kidney International 2008; 74, 571576,抑制TGF-生成，并减少细胞外基质,抑制MCP-1生成 (减少巨噬细胞浸润),减少炎症反应和氧化应激,改善足细胞损伤,对内皮功能和血管舒张功能的血流动力
22、学作用,改善肾脏血管疾病,阿司匹林抗血小板凝集治疗在肾病中的作用,每日服用小剂量阿司匹林，可减少糖尿病微血管并发症的发生。有研究显示：ACEI或ARB和阿司匹林联合，用于治疗早期糖尿病肾病，在减少微量白蛋白尿方面具有明显的协同作用。,卡托普利联合阿司匹林对早期糖尿病肾病的防治作用,目的：比较卡托普利和阿司匹林联合与单独应用卡托普利对早期糖尿病肾病的治疗效果。方法：将67例尿白蛋白排泄率（UAER）20200ug/min 的型糖尿病患者随机分为组（33例）和组（34例），在降糖治疗的同时，组给予卡托普利和阿司匹林,组给予卡托普利，疗程为12周，分别观察治疗前后两组UAER变化。结果：两组治疗后U
23、AER水平均较治疗前明显下降，分别为P0.005，P0.01） ，但组UAER下降程度明显大于组（0.05）。结论：较之单独应用卡托普利，卡托普利和阿司匹林联合应用更能明显改善糖尿病肾病的尿蛋白排泄。,兰州医学院学报1999年02期,糖尿病肾病合并心力衰竭的治疗,（三）,定 义,心肾综合征 急性失代偿期或难治性心力衰竭伴GFR降低。肾功能减退大多数是功能性的，可部分或完全恢复 心肾衰竭 心力衰竭伴有器质性肾衰竭。老年、高血压、动脉粥样硬化、糖尿病导致的心、肾衰竭以及干预措施（造影剂等）的负面影响。Gil等称为心肾衰竭（NDT, 2005, 20: 1780）,RAAS活化在心力衰竭中的作用,血
24、Ang浓度1013M 近端小管钠重吸收增加1012M 出球小动脉收缩1011 1010M 入球小动脉收缩兴奋中枢神经系统全身血管收缩心肌收缩力增强,阻断RAAS是心衰治疗的基石,心衰时RAAS的激活，增加了钠水潴留，促进了心脏重构。在心衰发病的过程中起到了关键性的作用。 所以，ACEI或ARB的应用，对于糖尿病肾病和心力衰竭是起到了一石二鸟的作用。,应用RAS阻断剂后需测醛固酮的指征,难治的高血压 射血分数降低 持续蛋白尿 GFR继续降低,RAAS阻断剂治疗心肾综合征,治疗心力衰竭的第一线药物。对各级心力衰竭均有效 心肌梗死后左心室收缩功能障碍 逆转左室肥厚早期、足量、长期、联合同样适用于治疗
25、心力衰竭,受体阻滞剂是改善慢性心衰预后的 基本治疗,心衰时神经内分泌的过度激活，包括交感神经的兴奋、最后恶化了慢性心衰的病理过程 。 由于受体阻滞剂在肾病中也有一定的治疗作用，故肾病合并慢性心衰时是可以采用的。,利尿剂是心衰治疗中的常用药物,小剂量的噻嗪类利尿剂（氢氯噻嗪25mg/d）比较适合用于糖尿病伴高血压病人中, 可减少心血管事件并延缓肾病进展。在这一剂量下对糖、脂代谢及电解质紊乱的不良作用较小。对肾功能不全的病人, 则可选用袢利尿剂。,洋地黄制剂是心衰的常用药物,地高辛在肾脏排泄，肾功能不全时，会造成药物蓄积，应适当注意。,醛固酮拮抗剂,RALES ACEI安体舒通25mg/d，结果心
26、力衰竭住院率与死亡率均降低30以上（NEJM 1999；341：709） EPHESUS研究 心肌梗死后心力衰竭应用醛固酮特异受体拮抗剂eplerenone，全部原因死亡率降低16 醛固酮拮抗剂保护肾脏的作用有益于降低心血管死亡率（CJASN 2006，1：256）,V2受体拮抗剂,心力衰竭时AVP刺激其V2受体，使AQP2插入到集合管腔面膜，水被重吸收，水潴留 V2受体拮抗剂增加肾无溶质水排泄，纠正低钠血症。使转移至腔面膜的AQP2有36自尿中排泄。此类药物称为利水剂（aquaresis）,作用：利尿、利尿钠扩张静、动脉，减轻前、后负荷减轻左心室重构和纤维化 指征：急性失代偿性心力衰竭 SBP90mmHg 剂量：首次2ug/kg，然后连续注射0.01ug/kg/min，持续2448h,重组人BNP Nesiritide,小 结,糖尿病肾病合并高血压：RAAS CCB 利尿剂 受体阻滞剂 糖尿病肾病合并冠心病：他汀和抗血小板聚集可起到一石二鸟的作用 糖尿病肾病合并心力衰竭：洋地黄、受体阻滞剂、利尿剂及其它新型抗心衰药物,谢谢！,谢谢！,
