1、人类生化遗传病 肿瘤遗传学 表观遗传学,人类生化遗传病,分子病基因突变 Pr质、量异常 功能障碍 酶蛋白病基因突变 酶质、量异常 代谢紊乱第一节 分子病1949年，Pauling提出1956年，Ingram证明 链6位谷aa 缬aa,功能分类： （1）运输性蛋白病血红蛋白病 （2）凝血与抗凝血因子缺乏症血友病 （3）免疫蛋白缺陷病无丙球蛋白血症 （4）膜转运蛋白病球形细胞增多症 （5）受体蛋白病家族性高胆固醇血症 （6）胶原蛋白病Marfan综合症、成骨不全,一、血红蛋白病（hemoglobinopathy）珠蛋白分子结构、合成量的异常WHO：1.5亿人携带致病基因28000万个血红蛋白分子/
2、细胞,2,（一）正常血红蛋白分子的结构及发育变化 1、正常血红蛋白的分子结构：6类Hb复合蛋白质（1对-141aa； 1对非-146aa）四聚体珠蛋白肽链： 类 、 （原始；zita ）类 、G（甘136）、单体 A （丙136）、 （4个） （Delta）、（原始 ）血红素辅基,3,What is Hemoglobin?,血红蛋白 （Hemoglobin）,血红素（hoem、heme）,珠蛋白 （globin）,4,2、血红蛋白的发育变化协调平衡出现交替消长正常血红蛋白的组成和发育变化发育阶段 血红蛋白类型 分子组成胚胎 Hb Gower I 22Hb Gower II 22 HbPortl
3、and 2 2 （ 2 G 2 ， 2 A 2 ）胎儿 HbF 2 2 （ 2 G 2 ， 2 A 2 ）（8周，16周，出生）成人 HbA 97% 2 2 HbA2 2% 2 2 HbF （少量）,5,（二） 人类珠蛋白基因及其表达紧密连锁 ； 进化、重复形成；排列次序与发育表达次序一致1、类珠蛋白基因簇（globin gene cluster）,11p15.5,4,假基因：HB,16p13.33-p13.11,6,11p15.5,7,2、类珠蛋白基因簇（ globin gene cluster）,假基因： ,G链,链,A 链,链,链,假基因：HBBP,3、珠蛋白基因的表达（组织特异性、时间
4、特异性）基因的表达基因的2倍，平衡第11号染色体基因的表达胚胎期 胎儿期 成人期（卵黄囊） （胎儿肝脾） （骨髓）Hb Gower I HbA 22 2 2 Hb Gower II HbF HbA2 22 2 2 2 2HbPortland 2 2,第 16 基 号 因 染 的 色 表 体 达,8,(三) 血红蛋白病的分类异常血红蛋白病珠蛋白分子结构异常地中海贫血珠蛋白链合成速率降低1、异常血红蛋白病（异常血红蛋白综合症）1949年，Pauling 发现 HbS；1181种（40%致病）,9,（1）异常血红蛋白病的种类 1）. 镰状细胞贫血：黑人，我国南方也有发现。原因： HbA（ 链6位GA
5、G 谷aa） HbS（ 链6位GTG 缬aa） 电荷改变，溶解度下降，脱氧下，形成棒状聚合物，红细胞镰刀状，血黏度增高，血管栓塞，组织局部缺氧、坏死，痛性危象；变形性降低，易塞挤破裂，溶血性贫血。,10,HbS HbS纯合子 早期死亡，预后不佳HbA HbS杂合子 大部分无临床症状。细胞镰状；轻慢贫血AR遗传， 11p15.5 （ 链）,11,HbS 镰型细胞贫血,12,2）. 血红蛋白M病（ Hb M病）：高铁血红蛋白血症；AD遗传Fe原子特定的组aa连接（ 87， 92）作用（ 58， 63）密码子碱基置换，组aa被替代Fe2+ Fe3+ 丧失与氧结合能力组织供氧不足，紫绀、继发性红细胞增
6、多。,13,3）. 不稳定血红蛋白病：80种以上，不完全显性遗传Heinz小体不稳定血红蛋白，自发、氧化剂作用变性为变性珠蛋白小体。Hb Bristol不稳定血红蛋白病（先天性Heinz小体溶血性贫血）：ADHbA（ 链67位缬aa） Hb Bristol （ 链67位天冬aa） 变性形成Heinz小体，黏附膜上，阳离子通透性增加，变形性降低；微循环导致血管内外溶血，先天性溶血性贫血、黄疸、脾大。,14,4）. 氧亲和力改变的血红蛋白病：氨基酸替代，与氧亲和力增高、降低Hb Yakima 99天冬aa变为组aa，与氧亲和力增高，组织氧减少，红细胞增多症。Hb Kansas 102天冬酰胺变为苏
7、aa，氧亲和力降低，动脉血氧饱和度下降，患者紫绀。,15,（2）异常血红蛋白病的分子机制：基因突变 1）置换突变：单个碱基替换。错义突变 镰状细胞贫血基因第6位密码子 GAG GTG 链6位谷aa 链6位缬aa中国人 HbE基因第26位密码子 GAG AAG 链26位谷aa 链26位赖aa,16,无义突变提前终止肽链合成 Hb Mckees-Rock, 链144aaTAT TAA链145位酪aa 终止密码终止密码突变延长的异常珠蛋白链 Hb Constant Spring病， 链172aaTAA CAA 链142位终止密码 谷氨酰胺,17,2）移码突变：1或2个碱基的缺失或插入，其后碱基依次位
8、移重新编码。 Hb Wagne 基因第138位丝aa密码子 TCC(丝氨酸）丢失1个C，第142位终止密码TAA变为可读密码AAG（赖氨酸），翻译至147位终止。链146aa,18,3）整码突变：三联体密码子的缺失或插入，只是突变区减少或增加相应aa 。Hb Gun Hill链第91位-第95位5个aa 缺失Hb Grady 链第117-119位插入苯丙aa -苏aa-脯aa,19,4) 融合突变,融合基因（fusion gene):染色体联会错配、不等交换导致两种不同基因片段拼接而成。 2种不同的肽链连接成异常珠蛋白链。,20,21,HBB/HBD,HBD/HBB,Hb Lepore的链是g
9、ene（HBD/HBB）编码，由和链融合而成，其肽链的N端同链，C端同链，所以叫做链。 Hb anti-lepore的链是gene（HBB/HBD）产物，其N端同链，C端同链，叫链 。,22,2、地中海贫血（thalassemia）地贫、珠蛋白生成性障碍性贫血合成速率降低， 链非链数量不平衡 （1）地中海贫血的类型：合成速率降低，减缺的珠蛋白链地贫， 地贫。,23,1） 地中海贫血(-thalassemia ),是由于链的合成减少或完全缺乏引起的Hb病。 16p13 表现为16号染色体上1个到4个gene（HBA）的缺失或机能障碍。,24,地中海贫血的类型名称 基因型 缺失基因 链的合成 症状
10、Hb Barts（ 4） 0 / 0 - - / - - 0 死胎；死产 胎儿水肿综合症 新生儿死亡Hb H（ 4）病 / 0 - / - - 25% 溶血性贫血标准型（轻型） A / 0 / - - 50% 无症状地贫 / - / - 50% 静止型地贫 A / / - 75% 无症状正常 A / A / 100% 正常,25,Hb Barts胎儿水肿综合征,链合成完全缺乏，不能形成胎儿血红蛋白即HbF（22），结果多余的链聚合成四聚体（4），导致Hb Barts。Hb Barts有很高的氧亲和力，因而释放给组织的氧比较少，致使组织严重缺氧，这种胎儿全身严重水肿，肝脾肿大，四肢短小，腹部因腹
11、水而隆起，引起自发性流产、死胎或新生儿死亡。,26,27,HbH病,是4个gene中有3个缺失或机能障碍，基因型为0/或（-/-），链相对过多，形成四聚体（4），导致HbH。HbH是一种不稳定的血红蛋白，它含有较多的羟基，易被氧化，导致4解体成游离的单链，沉积于红细胞膜上，易挤压破裂，导致一种溶血性贫血。,28,2） 地中海贫血 -thalassemia,是指链的合成减少或完全缺乏引起的Hb病。 全世界1.5亿人携带 地贫基因 重型地中海贫血是珠蛋白突变的HBB基因纯合体。链几乎不能合成，或合成量很少，以至没有HbA或HbA量很低，链的合成相对增加，使HbF升高。,29,“过剩”的链沉淀红细胞
12、膜上，导致严重的溶血性贫血。特殊的地中海贫血面容，包括头大额隆，扁鼻梁，眼距宽，颅骨突起，眼睑浮肿。常需要输血维持生命，通常在20岁前死亡。 AD遗传；两广、四川；发病率 2.19%-5.1%,30, 轻型地中海贫血,是珠蛋白突变基因与正常基因HBB的杂合子。 可合成珠蛋白链， 一般无任何临床症状，或有轻度贫血。3）遗传性胎儿血红蛋白持续增多症：HBD、HBB缺失或突变，和链合成减少，链合成相对增加，HbF（ 2 2 )保持较高水平，无明显临床症状。,31,（2）地中海贫血的分子机制：缺失型基因缺失（主要原因）地贫 非缺失型基因突变地贫珠蛋白基因点突变 转录、翻译障碍；产物加工缺陷,32,减数
13、分裂错配和不等交换,不能合成正常的珠蛋白链,编码序列、5端转录调控序列、内含子剪接 信号序列、3端多聚腺苷酸附加信号序列,二、 血浆蛋白病遗传性凝血功能障碍（一）血友病A（甲型）第VIII因子缺乏症； 抗血友病球蛋白（ antihemophilic globulin ， AHG）缺乏症。患者：易出血；皮肤、关节、肌肉累及形成血肿，关节畸形；颅血致死。XRXq28，1/5000（男性发病率），家族史，新突变占20%-30%。,33,第VIII因子基因：巨大，26外显子（9kb）， 25内含子（177kb），2351aa；点突变 ；插入 ；小缺失 ；大缺失,34,35,（二）血友病B（乙型）PTC
14、 （ 血浆凝血活酶 ）缺乏症；第IX因子缺乏症患者：似A型，出血较轻（无出血）。发病率低。XRXq27.1；第IX因子基因：8外，7内，415aa,36,（三）血友病C（丙型）PTA （plasma thromboplastin antecedent:血浆凝血活酶前质）缺乏症；第XI因子缺乏症患者：较A、B型血友病轻。发病率较低。AR4q35.2；15个外显子，625aa。,37,三、胶原蛋白病（collagen disease） 发生方式：1、原胶原基因转录和翻译过程的缺陷。2、翻译后各种修饰酶缺陷。 分布与化学组成：含量最丰富，蛋白总量20%- 30%，不溶性纤维形蛋白质，与弹性蛋白、糖蛋
15、白以及蛋白聚糖共同构成细胞外基质，组织器官的支架。,38,胶原的结构：三条长原胶原蛋白分子的多肽链构成三聚体螺旋结构原胶原分子;原胶原分子组合成原纤维，原纤维黏合成胶原纤维。原胶原蛋白分子1000个氨基酸残基，而且每条肽链都存在规律的三肽重复顺序，即甘氨酸-脯氨酸-羟脯氨酸结构。三肽重复顺序对胶原纤维的正常组装和分子的稳定性很重要。,39,胶原的不同类型胶原型 分子组成 组织分布 所致疾病I 1（I）2个 皮肤、肌腱 成骨不全2（I）1个 韧带II 1（II）3个 透明软骨、 软骨玻璃体 发育不全III 1（III）3个 结缔组织、 Ehlers-Danlos血管壁、胎盘 综合征,41,（一）
16、Marfan综合征（Marfan syndrome，MS）蜘蛛指（趾）综合征（arachnodactyly）全身性结缔组织病，累及骨骼、心血管系统、 眼，不规则AD，发病率1/60000。临床特征：晶体脱位；主动脉中层坏死，使主动脉内膜撕裂，导致主动脉穿破，或发生夹层主动脉瘤-致死原因。身高体瘦，肢长，两臂伸长的长度大于身高，手指细长呈蜘蛛指（趾）样。,42,遗传机制：原纤蛋白基因（FBN1）突变，15q21.1, 200kb,65个外显子,64个内含子。点突变或缺失。如：239位密码子， G C精氨酸 脯氨酸 重型MS1049位密码子， G C半胱氨酸 丝氨酸 轻型MS,43,（二）成骨不全
17、（Osteogenesis imperfecta，OI）I型胶原异常引起的遗传异质性疾病。全身性结缔组织遗传病，累及骨、肌腱、韧带、筋膜、巩膜及牙的胶原蛋白病。分为I、II、III、IV型。 1、 I型成骨不全（OI I，蓝色巩膜综合征）2个1（I）和1个2（I）构成I型胶原。患者 1（I）基因外显子存在缺失、插入，I型胶原成熟缺陷，其链合成减半。绝大多数AD，活婴1/30000，17q21.33。骨质疏松、反复骨折造成多处畸形，蓝色巩膜，传导性耳聋，牙畸形。重型者体矮。,44,2、 II型成骨不全（OI II）先天性致死型成骨不全绝大多数属AD，多数为新发生的突变。新生儿1/60000， 1
18、7q21.33 。点突变引起1（I）链上甘氨酸变化。比OI I更严重，在子宫内因骨质疏松、 发脆引起四肢、肋骨骨折，四肢弯曲、缩短 和胸廓狭窄、变形。前额高、钩形鼻、颅间 有颅间缝，多死于子宫内或出生后不久死亡。,45,四、受体蛋白病（receptor protein disease）受体蛋白遗传性缺陷受体蛋白膜、质、核特殊功能蛋白质信号分子（配体）调节功能激素（多肽类、固醇类）；神经递质； 前列腺素；免疫因子；脂蛋白等 基因突变 质、量改变 致病,46,家族性高胆固醇血症 （familial hypercholesterolemia，FH）遗传性高脂蛋白血症II型 临床症状：早发性冠心病、黄
19、色瘤、动脉粥样硬化、角膜环（老人环）早现、心肌梗死。 AD不完全显性；杂合子发病（1/500）；纯合子患者严重，儿童期冠心病，5-30岁心绞痛、心肌梗死、猝死。,47,低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）LDLR19p13.2，45kb，18外显子，突变和缺失 受体缺陷细胞内生物合成 获得胆固醇的两种途径血浆中LDL携带,48,家族性高胆固醇血症发病机理：Goldstein和Brown（20世纪70年代） LDL膜受体缺陷，不能与血浆LDL结合， 携带胆固醇的LDL无法进入细胞，不能被溶酶体水解 在细胞中释放游离的胆固醇，无法抑制HMG
20、 CoA 还原酶活性，减少胆固醇合成的反馈抑制减弱， 细胞内胆固醇合成增加；血浆中LDL携带胆固醇增加；细胞内胆固醇减少；细胞外堆积黄色瘤、动脉硬化冠心病、心肌梗死,血管壁沉积,49,低密度脂蛋白受体作用示意图,- 羟基- - 甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG CoA reductase）,50,第二节 酶蛋白病（enzyme protein disease）先天性代谢缺陷，遗传性代谢病代谢紊乱酶蛋白结构基因突变 酶蛋白结构异常或缺失基因调控系统异常 数量增加或减少绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低所致，只有少数表现为酶的活性增高。遗传方式以常染色体隐性遗传多见。,51,一、酶蛋白病的发病机制S
21、1 S2 S3 P,E 2-3缺乏 S2 血、尿浓度增加肾排出、降解 无毒、无危害尿黑酸尿症（氧化酶缺乏）有毒性、致病半乳糖血症（中间产物贮留）； E缺乏 糖原贮积症（代谢底物堆积） E缺乏 终产物P缺乏白化病（黑色素缺乏） E缺乏 旁路代谢产物增多（PKU）,52,二、 临床常见的酶蛋白病 （一）苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）氨基酸代谢病苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）缺乏，智力低下。Folling（1934）尿含苯丙酮酸，命名。Jervis（1953）发现PAH缺乏，血苯丙氨酸常人17-100倍。AR，发病率1/13300。
22、,53,苯丙氨酸羟化酶 PAH12q23.2，90kb，13个外显子，12个内含子， 突变类型180多种，20种点突变（中国人），如外显子7第111位密码子CGA（精aa） TGA（终止密码）,54,苯丙氨酸及酪氨酸代谢图解,（鼠臭味 或霉味）,谷aa 脱羧酶,5-羟色胺脱羧酶,-氨基丁酸,5-羟色胺 （5-HT）,5-HT,神经递质,智障、痴呆,55,肤、发、眼色浅,（影响 脑功能）,PKU的饮食疗法,出生PKU筛查。原则是尽早停乳（出生后三个月内），给患儿低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类和豆类。饮食控制至少坚持到6岁，甚至终生维持这种低苯丙氨酸饮食。治疗时间 早期（3周内），神经系统、智力
23、正常。6月以后，智力低下。4-5岁，严重智力低下，减轻癫痫发作和行为异常。,56,（二） 白化病（albinism） 氨基酸代谢病,由遗传决定的黑色素（melanin）形成障碍引起的疾病。遗传异质性。白化病I型：酪氨酸 黑色素前体 黑色素白化病II型：酪氨酸 色素细胞 黑色素,57,酪氨酸 酶缺乏,酪氨酸 酶缺乏,酪氨酸 透过酶缺乏,特征：全身白化，肤白皙，易灼伤，癌变；发淡黄；眼睛视网膜无色素，虹膜瞳孔呈淡红色， 羞明，模糊，震颤。AR，发病率：1/20000-1/10000 ， 酪氨酸酶(tyrosinase,TYR) ： 11q14.3，50kb，外显子5个，内含子4个，点突变20余种。
24、,58,59,（三）半乳糖血症（galactosemia）糖类代谢病特征：乳类不耐受哺乳后呕吐，腹泻；肝硬化，黄疸，腹水，白内障，智力低下，AR。 经典型（I型）：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（galactose transferase, GALT）缺乏；发病率1/50000； GALT9P13.3；点突变。如：第188位密码子 CAA CGA（谷氨酰胺） （精aa）,60,II型：半乳糖激酶缺乏；肝、脾大；黄疸有（无）；白内障；血（半乳糖高）；尿（半乳糖、半乳糖醇）。病症较轻。基因17q25.1。 III型：半乳糖尿苷2-磷酸-4-表异构酶缺乏；可无症状或类似经典型半乳糖血症。基因1p36.1
25、1。发病率1/100000（II、III型）。,61,病程：出生时正常；进乳几天后呕吐、拒食、倦怠、腹泻、失重。（母乳喂养重于牛奶喂养）；一周后肝肿大、腹水、黄疸；1-2月后白内障；几个月后智力低下，死于肝功能衰竭或感染。新生儿筛查，限食半乳糖成分。,62,63,半乳糖尿苷 2-磷酸-4-表 异构酶缺乏 （患半乳糖 血症III型）,（四） 糖原贮积症糖原代谢病临床症状：损害肝脏；肌肉；心脏；肾脏；神经系统。缺陷酶、表征13类型（严重性、预后） 糖原贮积症I型（von Gierke病）葡萄糖-6-磷酸酶；严重。 糖原贮积症VI型（Hers病）肝磷酸化酶；较轻,65,病程：1岁发病，矮小（生长发育差），肝、肾肿大，低血糖、惊厥，乳酸性酸中毒。 并发症高脂血症、高乳酸血症、酮尿症、高尿酸血症。 特点：AR，1/200000，葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）17q21.31，12.5kb，5个外显子，4个内含子。,66,肝糖原,葡萄糖 -1-磷酸,葡萄糖 -6-磷酸,葡萄糖-6-磷酸酶 缺乏（患von Gierke病）,葡萄糖 （供组织 利用）,己糖激酶,无氧糖酵解 磷酸戊糖,肝糖原代谢途径（主要步骤）,67,
