1、激素替代疗法与妇科肿瘤,第四军医大学西京医院妇产科 辛晓燕,近年来，妇科恶性肿瘤发病呈年轻化趁势 早期诊断，广泛手术和规范化疗提高了生存率 术后绝经导致易患疾病明显高于健康人群 期望在延长生命同时拥有较高的生存质量 合理应用HRT提高妇科恶性肿瘤患者术后生存质量成为具有挑战性课题,定 义：指给予绝经后妇女以适量的雌激素，以缓解雌激素缺乏造成的血管舒缩功能异常和生殖道、泌尿道萎缩等症状。,激素替代疗法：,HRT激素替代疗法（hormone replacement therapy）ERT 雌激素替代疗法（estrogem replacement therapy）EPRT雌孕激素替代疗法（estro
2、gen progesterone therapy）,子宫内膜腺上皮 乳腺腺上皮 卵巢癌细胞株,雌激素可促进具有其受体的靶细胞增殖表分化,绝经后使用HRT50%出现子宫内膜增生过长，1.6-2.5%进展为腺癌乳腺管囊性改变或结构不良增加乳癌细胞有丝分裂率 E被认为是一种潜在的致癌促进剂,侵袭性乳癌脑血管意外肺 栓 塞胆 囊 炎,美国加州大学Stephen和Deborah博士1998年完成的心脏与雌/孕激素替代研究随访结果显示,HRT增加非心脏疾病：,不能因为几项实验结果否认HRT提高围绝经妇女生活质量的作用 对血管疾病预防有待进一步观察 HRT对生殖道恶性肿瘤的影响应引起重视,2002年北京妇产
3、科专家召开HRT实验研讨会,雌激素受体：ERa （estrogen receptor a）ERb （estrogen receptor b） 孕激素受体：PRa （progesterone receptor a）PRb （progesterone receptor b）,一、性激素受体的作用机制,E、P功能实现依赖于相应受体的高亲合力和结合率,ERa：子宫最丰富，卵巢、睾丸、皮肤、肠管低表达 ERb：前列腺、卵巢、乳腺和肺组织中高表达子宫、血管系统、骨骼、中枢神经系统低表达,在特定组织器官中激素效应,两种受体不同表达及相互作用导致了不同组织对E反应差别，两种受体亚型与其它转录因子相互作用也影响
4、E效应,雌二醇（E2）通过ERa发挥抑制作用 雌激素ERa/ERb可调控ER和依赖基因 雌、孕激素在体内体外可增加PR表达 *性激素激活反应较其它甾体激素更为复杂,人体内存有大量控制增生与分化的调节因子 癌 基 因：生长因子 G蛋白 DNA连接蛋白生长因子受体 胞浆激酶 抑癌基因：P53 孕激素诱导连接磷酸化蛋白,二、癌症形成生物学机制与性激素在癌症形成中的作用,血管生长因子（VEGF） 雌激素正调 成F细胞生长因子（hFGF） 孕激素负调 金属基质蛋白酶（MMPs） 孕激素正调,外阴癌（Vulva cancer）发病率为2.0/10万，目前无证据表 明HRT与外阴癌相关，相反，E可有效治疗慢
5、性外阴营养不良和白斑。,三、HRT与妇科肿瘤,发生率低于0.5/10万 阴道上皮细胞存有ER和PR，可用于治疗阴道萎缩 目前文献报告E、P使用与阴道癌相关 对鳞状细胞影响几乎没有，ERT是安全的,阴道癌（Vaginal cancer）,发病率2.1/10万 HRT可使宫颈癌患者病情进展风险率降低 HRT可使未侵袭宫颈癌进展的相对危险度降到0.5（0.5-1.7） HRT可使侵袭性宫颈癌的相对危险度降至0.9（0.1-3.4） HRT50岁以前使用效果更好 保护作用可持续至HRT停用后10年 流行病学研究发现HRT增加宫颈腺癌的风险（RR 2.1）,宫颈癌（cervical cancer）,全球
6、发病率为6.4/10万特征：子宫内膜腺癌占80%大多数发生于围绝经期和绝经早期与多种危险因素有关缺乏对外源性雌激素拮抗组织学分级较低肌层侵犯少见、预后较好,子宫内膜癌（Endometrial cancer）,性激素的过量表达 子宫内膜上皮细胞有丝分裂上升 错配基因逃避修复 增强HERT和MMPs表达 刺激新生血管形成 子宫内膜腺瘤样增生 内膜癌 孕激素可拮抗雌激素，调节抑癌基因P53表达,性激素与子宫内膜发生,正常子宫内膜ER，PR双阳性率为90-100% 子宫内膜癌ER阳性率50%-80% 子宫内膜癌PR阳性率40-70% 子宫内膜癌ER、PR双阳性率仅为50%,雌孕激素受体状态影响了宫内膜
7、癌的发生,癌组织分化程度好，ER、PR含量升高高分化腺癌，PR以PRb为主可被E2上调低分化腺癌PR以PRa为主对E2无反应 孕激素通过PR起作用，PR-b转录活性PR-a 子宫内膜癌发生可能与孕激素受体亚型不均衡分布相关,胰岛素生长因子 参与加强或抑制子宫内膜生长 生长因子部分受雌孕激素调控,子宫内膜局部存在大量的生长因子,ERT导致子宫内膜癌的风险性较未用者高10倍 停用HRT后发展为子宫内膜癌风险逐渐降低 这种风险仍可持续10年以上,雌激素替代疗法（ERT）可导致子宫内膜癌,雌激素暴露引起内膜癌的风险与药剂量有关 长期低剂量（0.3mg结合雌激素）风险性提高5倍 不论间断还是持续给药均不
8、会降低ERT风险 雌二醇1-2mg/d增加子宫内膜癌与内膜非典型增生风险 低效价的雌激素阴道给药对宫内膜影响少,ERT与患子宫内膜癌风险的量效关系,妇科恶性肿瘤中，雌激素与子宫内膜癌的关系明确 子宫内膜癌一直被列为HRT的禁忌症 序贯联合疗法 连续联合疗法 长周期联合疗法,雌孕激素联合治疗（EPRT）对子宫内膜的影响,可使相关子宫内膜癌的发病率显著下降 序贯治疗中孕激素使用的时间与剂量同等重要 孕激素补充如10d与未使用者比较风险仍较高 孕激素补充10-12d可降调E所致风险,足够剂量、疗程孕激素使用显著降低ERT危险,可能是孕激素具有抗有丝分裂作用 倍美力0.625mg+醋酸甲羟孕酮2.5m
9、g 5年 不增加患子宫内膜癌风险 保护作用与使用时间成正比,持续联合HRT可降低子宫内膜癌的风险,雌激素用于子宫内膜癌须慎重 目前存有争议，与ERT致内膜癌相违背 孕激素单独作为内膜癌辅助治疗 5年生存时间显著增加 推荐晚期内膜癌首选大剂量孕激素治疗 如绝经期症状严重无其它选择时可添加小剂量E,患子宫内膜癌妇女HRT的应用,（Low-grade endometrial stromal sarcoma） 发生率很低0.2/10万 50%以上绝经前发病 常发生在外源性和内源性E过度刺激 低度恶性子宫内膜间质肉瘤为激素敏感肿瘤 保留部分卵巢复发率高于双侧卵巢切除 孕激素可使已发生转移的肿瘤退化甚至消
10、失 为ERT的禁忌症,低度恶性子宫内膜间质肉瘤,全球发病率6.4/10万 占卵巢恶性肿瘤的90% 是预后最差的卵巢肿瘤 高危因素包括未生育或遗传家族史 口服避孕药可显著减少卵巢癌风险,上皮性卵巢癌,雌、孕激素及受体在60%卵巢癌中阳性 上皮性肿瘤ER、PR最高 正常卵巢及囊肿ERb表达ERa 卵巢癌中则相反，ERa过表达可能为一标志,性激素参与卵巢癌发生机制,刺激细胞增生，转化生长因子（TGF-a） 抑制正常卵巢上皮细胞生长，孕激素诱导TGF-a降调节 EGF-R阳性卵巢癌较EGF-R阴性预后差,卵巢上皮细胞表达上皮细胞生长因子（EGF）,相关研究得出许多具有争议的结果 多数研究未发现HRT和
11、卵巢癌的关系 近研究证明，长期应用HRT可能增加卵巢危险 使宫内膜样癌、透明细胞癌风险显著上升 还需做大样本研究，以确定EPRT的危险性,HRT与卵巢癌的发生,无证据显示HRT在卵巢癌中使用不妥 不排除HRT可刺激ER阳性转移患者的进展 孕激素可诱导P53 mRNA表达可考虑在子宫内膜样癌及透明细胞癌中的应用,HRT在卵巢癌患者的应用,无证据表明输卵管癌是HRT禁忌证,卵管癌（Turbal cancer）,子宫肌瘤是激素依赖性肿瘤 即往认为肌瘤发生主要与E水平过高有关 现研究证实肌瘤中ER含量高于正常子宫肌 认为与子宫局部ER量、兴奋性、功能过强对E高度敏感有关 孕激素及PR调节肌瘤细胞分裂增
12、殖 PR表达依赖于雌激素，可上调PR含量 激活表皮生长因子促进肌瘤生长,四、HRT与子宫肌瘤,HRT促进绝经后子宫肌瘤的生长 HRT不同方案对肌瘤影响不同 口服戊酸雌二醇使肌瘤发生率上升5%，使25.3%肌瘤生长 经皮雌二醇+口服安宫对肌瘤影响小 经皮利维爱HRT对肌瘤影响更小 雌、孕激素经皮给药和利维爱对绝经并子宫肌瘤妇女治疗是安全可行的,子宫肌瘤患者应用HRT,ERT可导致生殖道肿瘤发生率上升 ERPT有利于多种生殖道肿瘤的预防 孕激素拮抗雌激素有赖于足够剂量与疗程 长期联合方案和孕激素不足量的序贯疗法不能预防肿瘤,五、HRT使用中有关影响因素,不同用药方案对生殖道影响,高剂量E可引起宫内
13、膜增生（非典型）32% 低剂量E可引起宫内膜增生（非典型）16% 随使用时间延长风险随之增加 停药后风险降低，恢复到末HRT状态需10年以上 E在改善围绝经期症状方面作用不可取代 结合雌激素0.625mg是比较适宜的剂量 有报告长期口服0.3mg也增加患内膜癌风险5倍,雌激素剂量和使用时间,序贯联合治疗中各种孕激素所需足够剂量,孕激素剂量与用药天数,诺坤复 0.5-1mg/d 倍美力 0.3-0.625mg/d 尼尔雌醇（维尼安）1-2mg 1/2w 雌二醇控释贴片（1010cm，含E2 4mg）1片/1-2w 戊二酸雌二醇 0.5mg/片 5mg/支,常用雌、孕激素,结合雌激素（estrog
14、ens）,兼有雌、孕、雄激素的作用 对下丘-垂体有较强的作用 用于自然绝经或手术绝经引起各种症状 紫竹爱维（国产利维爱）2.5mg /1-3d,利维爱（7-甲基炔诺酮）,安宫黄体酮（醋酸甲羟孕酮）8-12mg/day100mg-200mg/month,孕激素（progestin）,忽视必要的医疗监护是HRT致癌风险过高原因之一 初剂6-8周复查，以后3-6月复查 监测指标：血压、体重、血脂、骨密度、盆腔、乳腺等 子宫内膜厚度5mm/每周增长0.2mm 阴道PH检测，无病原体PH6.0-7.5提示E2过低 HRT后PH调至4.5常可改善更年症状,六、HRT的医疗监护,血中E2达到滤泡早期E2/E11 血中E2水平恒定，接近卵巢的分泌模式 剂量为临床效应的最低有效量 应用方便，无明显副作用,展 望,HRT需要持续多长时间，目前尚无定论,理想的HRT：,在规模临床随机调查可为合理应用HRT提供依据 有关雌、孕激素及其受体致癌机理缺乏系统性 该领域研究针对不同肿瘤受体亚型的HRT药剂 为生殖道肿瘤的分子干预治疗提供良好前景 应用HRT应积极和审慎，掌握指征，由医生指导使用,孕激素的有效剂量成为研究的主要课题,欢迎批证指正!,
