1、脊柱关节炎 (Spondyloarthritis, SpA),解放军总医院风湿科张江林,脊柱关节病的概念,血清阴性脊柱关节病现简称脊柱关节病（SpAs）是一组互有关联的多系统炎症性疾病，它们可累及脊柱、外周关节、关节周围结构，并且各自具有特征性关节外表现，包括：急慢性胃肠炎或泌尿生殖道炎症、眼前房炎症、银屑病样皮损和指甲改变、以及少见的主动脉根部、心脏传导系统和肺尖损害等,脊柱关节病概念的发展,70年代初Wright首次提出血清阴性关节炎一词 80年代中期发现多种疾病具备一种或多种表现并伴有口腔溃疡、眼炎、皮疹等, 统称为血清阴性脊柱关节病,简称脊柱关节病(SpAs) 90年代提出未分化的脊柱
2、关节病,脊柱关节病包括的疾病,强直性脊柱炎是本组疾病的原型 反应性关节炎（ReA）/Reiter综合征（RS） 银屑病关节炎（PsA） 炎性肠病相关的关节病（IBDA） 幼年发病的脊柱关节病（JSpA） 分类未定的脊柱关节病（USpA）,脊柱关节病之间的重叠,HLA-B27与SpAs的关联(内因),各种SpA与B27均有不同程度的相关,该关联与种 族及性别无关,患病率与B27+率平行 AS一级亲属中B27+者约20-40%患病 同卵双胞胎AS共患率为60% B27+者患SpAs的相对危险率为100-150,微生物与ReA的相关(外因),多种肠道、泌尿生殖道微生物与ReA相关 炎症关节内培养不出
3、微生物,但可找到细菌成 份或RNA 微生物抗原在B27+个体(细胞内)持续存在 SpAs患者血清IgA水平持续升高 四环素治疗可减轻关节炎,感染因子与B27共同参与SpAs的发病,普通B27+人群发生AS的机率约2-10% 接触某种感染因子的B27+人群发生AS的20% B27转基因鼠在无菌环境饲养不发生SpAs,脊柱关节病的共同特征,1. 家族聚集倾向 2.与HLA-B27有不同程度的关联 3.常有银屑病样皮疹或指甲病变,眼炎,口腔溃疡,尿道炎, 前列腺炎,结节性红斑,坏死性脓皮病,血栓性静脉炎 4.炎性外周关节炎 5.无类风湿皮下结节 6.类风湿因子阴性 7.X线证实的骶髂关节炎 8.病理
4、特征不在滑膜,而集中在肌腱端周围和韧带附着于 骨的部位,也可见于眼,主动脉瓣,肺和皮肤,脊柱关节病的分类标准(ESSG),主要标准:1.炎性下腰痛 2.非对称性下肢的滑膜炎 次要标准:1.阳性家族史 2.银屑病 3.炎性肠病4.交替性臀部疼痛 5.肌腱端病 6.急性腹泻 7.尿道炎 8.骶髂关节炎 主要标准+任何1条次要标准,敏感性87%,特异性87%,脊柱关节病的Amor分类标准（1）,(1) 夜间腰背痛或晨僵 (1分)(2) 非对称性少关节炎(2分)(3) 臀区痛 (单侧1分，双侧2分)(4) 腊肠样指(趾) (2分)(5) 足跟痛或肯定肌腱端炎 (2分)(6) 虹膜炎 (2分) (7)
5、关节炎伴(或不伴)一月前急性腹泻 (1分),脊柱关节病的Amor分类标准（2）,(8) 关节炎伴 (或不伴) 一月前非淋菌性尿道炎 (1分)(9) 有银屑病或龟头炎或炎性肠病 (2分)(10) 骶髂关节炎X线：单侧级以上，双侧级以上 (3分)(11) HLA-B27阳性或有强直性脊柱炎、银屑病、虹膜炎或 赖特综合征家族史 (2分)(12) 对NSAIDs治疗反应好 (2分)以上积分满6分则可诊断SpAs,炎性下腰痛的特点,起病年龄40岁 隐袭起病 持续3个月以上 晨僵 活动后减轻 具备以上至少4条对AS的敏感性为95-100% 骨科疾患或正常人有10-15%的假阳性,炎性下腰痛的其它特点夜间痛
6、NSAIDs有特效HLA-B27阳性有SpA家族史ESR/CRP增快,肌腱端病(Enthesopathy),腊肠指(趾) 足跟痛 X线可见跟腱、髌腱及跖底筋膜附着部位的糜烂与骨膜变化,判断脊柱受累的试验,Schober试验 扩胸度 枕壁试验 指地距离,SEA综合征,血清阴性(seronegativity) 肌腱端病(enthesopathy) 关节病(arthropathy),SpA的临床体征,骶髂关节炎（骶髂关节压迫、Gaenslen、4字试验阳性） 颈椎活动受限（枕壁距0cm） 胸椎活动受限（扩胸度5cm ） 腰椎活动受限（Schober试验4cm、指地距减小 ） 其它：外周关节炎、跟腱炎
7、、眼炎,Gaenslen试验与4字试验,改良的Schober试验,脊柱关节病的实验室检查,各SpA在疾病活动期可有血沉、CRP、血小板和血清IgA的升高 类风湿因子阴性，B27多阳性 关节液呈炎性改变 尿、便培养可能发现感染证据,SpA的影像学: X线片,外周关节病变（软组织肿胀、骨质破坏） 肌腱端病变（附着点骨糜烂或骨刺形成） 骶髂关节炎性改变（不同程度的骨质硬化、破坏和融合改变） 脊柱病变（椎小关节模糊或融合、韧带钙化、椎体方形变、竹节样脊柱）,MRI对早期SpA价值大,Braun and van der Heijde, 2002,USpA,病程6个月,常见、多发的慢性炎性疾病部分病例进展
8、迅速，发生脊柱与外周关节融合，在青年时致残无特效疗法,强直性脊柱炎 （AS）,AS的临床与组织病理学特征,Mechanisms in Rheumatology 2001,AS的关节外表现,1）眼炎：前葡萄膜或虹膜炎 、结膜炎 2）心脏病变：主动脉环扩张、主动脉瓣关闭不全、传导阻滞等 3）肺病变 ：肺尖纤维化或囊性变等 4）肾损害 ：IgA肾病、肾淀粉样变等 5）泌尿生殖道炎症 6）全身症状 ：乏力、纳差、消瘦、低热、盗汗、贫血,强直性脊柱炎的鉴别诊断,机械性腰痛 其它脊柱关节病与类风湿关节炎 髂骨致密性骨炎 代谢性骨病 DISH（弥漫性特发性骨肥厚） 骶髂关节感染（普通菌，Tb）,强直性脊柱炎
9、的预后,预后总体认为是良性的，但难以治愈; AS患者平均在患病15.6年后停止工作; 低教育程度、有眼炎、竹节样脊柱及共患疾病者预后更差; 患病20年后，85%每天仍有疼痛与僵硬，60%需服药治疗; 约5-10%对目前各种治疗缺乏疗效,强直性脊柱炎预后不良的指征,髋关节受累（4分） ESR30（3分） 对NSAID反应欠佳（3分） 腰部活动受限（3分） 腊肠指/趾（2分） 寡关节炎（1分） 发病年龄7分提示AS预后不良,强直性脊柱炎的治疗,目前尚无特效治疗，治疗目标： 1）控制炎症，缓解症状 2）防止脊柱、髋关节强直畸形或保 持最佳功能位置 3）减缓病情的进展 早期诊断和尽早使用控制病情药物是
10、减少致残的关键,强直性脊柱炎的治疗手段,病人教育 药物治疗 非甾体抗炎药 肾上腺皮质激素 控制病情进展药物：柳氮磺吡啶 、甲氨喋呤 、其它药物（反应停、抗TNF治疗等） 抗骨质疏松治疗 手术治疗（融骨术、关节置换）,物理疗法,体育疗法（游泳）,治疗方案-药物治(NSAIDs),具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。其中选择性COX-2抑制剂（如昔布类）与非选择性NSAIDs相比，能明显减少胃肠道不良反应 不良反应：胃肠道不良反应，肾脏不良反应，外周血细 胞减少，凝血障碍，再生障碍性贫血，肝功损害等 剂量个体化 避免两种或两种以上NSAIDs同时服用，只有在一种NSAIDs足量使用12周后无效才更改为
11、另一种,AS患者与骨质疏松,AS患者的易感因素 因疼痛长期卧床 户外活动减少，日照不足 长期使用非甾体抗炎药等，进食减少，钙和VitD摄入不足 使用肾上腺皮质激素 低体重指数,皮质激素治疗AS,不主张口服皮质激素控制AS的临床症状 眼炎时可行皮质激素球结膜后注射 肌腱附着点炎症性疼痛对局部注射皮质激素反应良好 外周关节与骶髂关节腔注射长效激素制剂在技术上可行，疗效可靠,CT引导下的骶髂关节注射,Maugars等设计了一项历时6个月的双盲、安慰剂对照研究 10名AS分别注射Cortivazol或生理盐水 药物在115天(8/13个关节在3天内) 起效，85%在1个月后疗效良好 58%在6个月后仍
12、保持缓解，疼痛指数下降33%（P0.05)Maugars Y, et al. Br J Rheumatol, 1996, 35:767-770,DMARD治疗AS的现状,无特效药约80%早期患者病情可得到控制，临床上需要长期治疗 对晚期患者仅能部分控制症状，生活质量明显减退，出现残疾,病情缓解药治疗AS的适应症,NSAID不能控制AS的临床症状 不能耐受NSAID的不良反应 有难以控制的关节外表现 有预后不良的临床表现如髋关节受累、跗骨炎、严重的肌腱端炎与关节外表现、病初即有ESR增快等,SSZ治疗AS (Chen, Cochrane Database Sys Rev 2005;(2): CD
13、004800),最近发表的荟萃分析回顾了12项 RCT研究 作者的结论是：NO EVIDENCE for a clinically relevant benefit on spinal symptoms or function 对与AS相关的外周关节炎有效 SSZ的AE常见，但多不严重，主要为GI、皮肤黏膜症状以及肝酶和血液学异常,MTX治疗AS (Chen, Cochrane Database Sys Rev 2004;(3): CD004524),1项系统性回顾对2个MTX治疗AS的RCT进行研究 51例患者: MTX 7.5mg/wk及萘普生1g/d vs仅服萘普生1g/d 30例患者:
14、 MTX 10mg/wk vs安慰剂 结论: there was NO EVIDENCE to support the use of MTX in AS 另1项RCT研究报道MTX 7.5mg/w vs安慰剂治疗35 例AS患者(Scand J Rheumatol, 2001,30:255-9) 治疗组BASDAI/FI和脊柱痛明显改善 但与安慰剂比较无统计学显著性差异,反应停治疗难治性AS,对约7080%患者脊柱与外周关节的疼痛、功能有改善，ESR，CRP下降用法：50mg/晚，每2周增加50mg,沙利度胺的研究,2项开放性研究证实，反应停对难治性AS是一个极具潜在治疗价值的药物 近年的研究
15、发现，反应停的作用与不良反应与其分子的构像有关，其R（+）镜像体主要起镇静作用，而S（-）镜像体则主要起抑制TNF-作用。Celgene公司最近在美国血液学协会年会上公布了沙利度胺类似物（Revimid）治疗多发性骨髓瘤的II期临床试验结果沙利度胺衍生物,沙利度胺的研究,ENMD0995是沙利度胺的一种小分子3-氨基衍生物，具有两个镜像结构，S（-）镜像体和R（+）镜像体。其具有的血管生成抑制作用更强，而且动物试验模型中未见沙利度胺常见的不良反应。 EntreMed选择了S（-）镜像体用于临床开发，并命名为ENMD 0995 EntreMed的科研人员首次发现ENMD 0995不仅有抑制血管生
16、成的作用，而且也能特异性抑制B细胞的增殖活性,来氟米特治疗AS,*P0.05, *P=0.036, *P=0.016,20例AS，治疗6个月 100mg/d3 + 20mg/d,Ann Rheum Dis, 2005,64:124-6,Anakinra (IL-1受体拮抗剂)治疗AS,为期24周、100mg/日开放治疗20例，对部分活动性AS的脊柱症状有效,帕米膦酸盐,只有开放研究报道，结果不一致。最好的证据是III级，1项随机对照研究比较了60mg和10mg帕米膦酸盐对AS的疗效，发现大剂量组的疗效更明显，尤其对中轴关节疼痛（P =0.003），最常见的不良反应是一过性输液后关节痛与肌痛（发
17、生率达78%）和急性淋巴细胞减少和C反应蛋白（CRP）水平增高，但不需停药可恢复,生物制剂-TNF-抑制剂,种类: 抗TNF-单克隆抗体（Remicade,Humira） 可溶性TNF-受体融合蛋白（Enbrel） 疗效: 可迅速有效缓解临床症状,对外周关节,中轴关节,肌腱端病均有疗效,对TNF抑制剂作用的争议,目前发表的双盲、安慰剂随机对照研究均证实了TNF抑制剂的疗效:英利昔单抗（Infliximab）、依那西普（Etanercept）和阿达木单抗（Adalimumab）均可明显改善AS患者的疼痛与功能，是国内外目前治疗AS疗效最好、起效最迅速的药物，而且可以在治疗24周后明显改善骶髂关节
18、或脊柱磁共振（MR）可见的病变，有可能明显减少疾病的致残率 TNF抑制剂的不良反应包括输液反应或注射点反应, 感染机会增加，但与安慰剂对比未达到统计学显著性。治疗前筛查结核可明显减少TNF治疗相关的结核发病率，现已成为常规。脱髓鞘病、狼疮样综合征以及充血性心衰的加重也有报道，但发生率很低,该类药物主要的问题是短期治疗病情迅速缓解，但停药后迅速复发。有个别学者认为其作用与皮质激素类似。虽然有证据表明英利昔单抗可延缓AS患者X线进展，但今年6月在荷兰举行的欧洲抗风湿联盟大会报道了为期2年的国际多中心研究结果，让与会者吃惊的是，该研究未能发现2年依那西普治疗对AS患者X线进展有延缓作用，其作用仍仅限
19、于控制炎症和改善症状，这为AS的治疗提出了更大的挑战,对TNF抑制剂作用的争议,对TNF抑制剂作用的争议的解释,对TNF抑制剂的争论,制剂的特征 特异性(TNF/LT; 可溶性/膜表面) 对靶目标的亲和力 半衰期/给药途径 并发症(靶目标与药物特异性) ? 感染 (脓毒血症, 机会感染, TB等) ? 恶性病变(淋巴瘤, 实体瘤) ? 自身免疫反应/脱髓鞘病/骨髓抑制 致免疫性(影响因素包括: 异物性/给药途径/剂量/给药次数/同时服用的免疫调节药物 局部与全身反应 费用 直接(药物, 给药, 监测, 毒性) 间接(治疗失败,其它难以确定的费用),AS和SpAs诊断标准的应用,全球通用的198
20、4年纽约标准要求确诊必需有X线双侧II级或单侧III级骶髂关节炎，符合此标准多为中晚期病例，因而早期诊断较困难。有研究显示，AS病人从出现症状到确诊的时间平均在8.9年左右，此时疾病脊柱已经严重破坏，患者的预后也较差。欧洲从1999年开始提出脊柱关节病（SpA）的概念，多数或者为早期AS或经过若干年将演变为AS，德国的研究发现柏林市SpA的患病率高达1.9%。按此标准国内的流行病学资料显示，我国SpA的患病率约为1.9%，该数字接近我国某些常见的心脑血管病的患病率。国际社会已达成共识，如能在SpA阶段进行干预，将明显改善AS的预后,SpAs的治疗策略,评价风险 联合治疗 长期随访,调整方案,强直性脊柱炎治疗的目标,THANK YOU,谢谢,
