1、四环素类抗生素指导老师：杨思芸 朱丽莎 苏强 李林 吴亮 随何欢 组员： 陈桂翻 李芸瑶 李兴国 李丹 邱兴禹 汤新涛 杨智杰 张雪C目录 ONTENTS0 1 绪论0 2 分类0 3 临床选择与比较0 4 总结第一部分绪论绪论Part one四环素类本类药物的化学结构中均具有菲烷的基本骨架，为酸、碱两性物质，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易破坏，临床一般用其盐酸盐。四环素 (tetracycline)、 土霉素 (tetramy-cin，氧四环素 )、 金霉素 (chlortetracycline，氯四环素 )和地美环素(demeclocycline,去甲金霉素 )(地美环素因毒性重而退出
2、市场 )属天然四环素类。美他环素 (metacycline，甲烯土霉素 )、多西环素 (doxycycline，强力霉素，脱氧土霉素 )和米诺环素(minocycline，二甲胺四环素 )替加环素属半合成四环素类。关于土霉素的命名土霉素又叫氧四环素40年代末期，辉瑞公司（ Pfizer）的研究人员通过土壤收集和测试的方法发现了土霉素，并为此申请专利，在专利获得批准的前一个星期，公司 CEO不幸去世，临终前他交待继任人： “如果这个抗生素土壤筛选计划有任何结果，不要再犯象青霉素事件的失误，不要把产品交给别的公司，我们自己来生产和销售。 ”。作用机制本类药物必须进入菌体内才能发挥抑菌作用。对于革兰
3、阴性菌，药物首先以被动扩散方式经细胞壁外膜的亲水性通道转运，再以主动转运方式经胞浆膜的能量依赖系统泵入胞浆内。对于革兰阳性菌，药物进入的转运机制不十分清楚。在胞浆内，药物与核糖体 30S亚基的 A位特异性结合，阻止氨基酰 tRNA(亦称氨酰 tRNA)进入 A位，阻碍肽链延长和蛋白质的合成。药物尚可使细菌细胞膜通透性改变，导致胞内核苷酸及其他重要成分外漏，从而抑制细菌 DNA的复制。高浓度时也具有杀菌作用。哺乳动物细胞缺乏主动转运四环素类药物的生物机制，同时其核糖体对药物的敏感性低，所以药物可选择性抑制细菌的蛋白质合成过程。作用机制药物促进细菌核糖体保护蛋白基因 (如 tetM等 )表达增强，
4、大量生成的核糖体保护蛋白与核糖体相互作用，保护细菌的蛋白质合成过程不受药物影响；01020304【耐药性机制】药物使大肠埃希菌的染色体突变，导致细胞壁外膜的OmpF外膜膜孔蛋白减少，阻碍四环素类药物进入菌体内；细菌产生四环素类药物泵出基因 (如 tetA等 )，其表达的膜蛋白具有排出四环素一阳离子复合物的作用，使菌体内药物浓度降低；细菌产生灭活酶，使药物失活。其中排出机制顾名思义，排出机制即细菌将细胞内部的四环素排到体外，这样四环素就无法发挥其功能。排出工作是由细胞膜上的 TetA蛋白来完成的，涉及到的组分还包括： TetR阻遏蛋白、操纵序列 tetO。该机制的具体过程为：当细胞中不存在四环素
5、时， TetR阻遏蛋白结合在 tetO序列上从而抑制 TerA蛋白和 tetR基因自身的表达。当四环素通过 passive diffusion进入细胞后，与二价阳离子如镁离子结合形成四环素 -镁离子复合物。该复合物能够与TetR阻遏蛋白结合并改变其构象，使 TerR从 tetO序列上解离下来，如此以来， tetA和 tetR基因都开始转录，产生 TetA蛋白和 TetR阻遏蛋白。 TetA蛋白开始将四环素 -镁离子复合物泵出细胞外，同时泵入氢离子。随着细胞内四环素 -镁离子复合物的减少，新合成出来的 TetR阻遏蛋白结合在 tetO操纵序列上，重新抑制 tetA和 tetR基因的转录。（如左图
6、所示）药物相互作用1与制酸药如碳酸氢钠同用时，由于胃内 pH值增高，可使本品吸收减少，活性减低，故服用本品后 1 3小时内不应服用制酸药。 2含钙、镁、铁等金属离子的药物，可与本品形成不溶性络合物，使本品口服后吸收减少。 3与全麻药甲氧氟烷合用时，可增强其肾毒性。 4与强利尿药如呋塞米等药物合用时可加重肾功能损害。 5与其他肝毒性药物（如抗肿瘤化疗药物）合用时可加重肝损害。 6降血脂药考来烯胺或考来替泊可影响本品的吸收，必须间隔数小时分开服用。 7本品可降低避孕药效果，增加经期外出血的可能。 8本品可抑制血浆凝血酶原的活性，所以接受抗凝治疗的患者需要调整抗凝药的剂量。第二部分分类分类Part
7、two第一个四环素类抗生素金霉素是 1944年分离得到的，此后在 1950年、 1953年又分别发现了土霉素和盐酸四环素。病原微生物在体外对四环素的耐药性产生较慢，但体内同种之间呈交叉耐药，以至耐药现象非常严重。金霉素、四环素、土霉素；故 20世纪 70 80年代以应用化学修饰技术改进耐药性的半合成四环素为代表的第二代四环素如多西环素等取代了第一代四环素在临床广泛应用。第二代四环素类不但耐药性低，而且亲脂性更强，有利于细胞吸收。多西环素、米诺环素、美他环素；而 2005年替加环素的成功上市代表着甘氨酰环素类抗生素等第三代四环素的诞生。第三代四环素类药物不仅抗菌谱广，而且对广泛耐药的金黄色葡萄球
8、菌 (MRSA) 和万古霉素耐药菌也有明显作用。替加环素等；第一代天然四环素族类第二代半合成四环素类第三代半合成四环素类第三部分临床选择与比较Part three1、构效关系结构中的四环是活性必需， A环中 1、 4位取代基是抗菌活性基本药效基团，改变其结构活性消失，仅可对酰胺基上的氢进行修饰。C11、 C1位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要。5、 6、 7、 8、 9、 10、 12位的取代基为非活性必需基团，对其改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和药代动力学性质。四环素 C-6位的羟基与 C-5a位的氢处于反式构型，在酸性条件下丧失活性。4-二甲氨基易于 1位羰基发生差向异构化反应，活性减弱
9、或丧失，毒性增加。C-6位羟基易于 C-11位发生反应， 活性减弱或丧失，毒性增加。金霉素结构改变7位为位为 cl原子原子6位为羟基和甲基位为羟基和甲基土霉素结构改变5位为羟基，增加了在酸性条件下的稳定性。应用较广的有土霉素的 6 位脱羟基制得的强力霉素 (又称多西环素 , doxycycline), 其抗菌谱同四环素 , 在 C6 位的去羟基化能有效阻止细菌 RNA 受体 Cb28对四环素的识别而产生的耐药性 , 使得抗菌活性比四环素强 2 8倍 ; 构效关系多西环素美他环素20世纪 70年代 , 四环素类天然产物进行了各种化学修饰 , 制备出第二代四环素 , 将四环素 4 位的二甲氨基再导
10、入 7 位 , 合成出米诺环素 (又称二甲胺四环素 , m i -nocycline),抗菌活性比四环素强 8 12 倍 。但它们与四环素存在交叉耐药性 , 因而使用受到很大的限制 .构效关系米诺环素7位为二甲胺基团位为二甲胺基团能克服由细菌外排及核糖体保护所导致的四环素耐药性。（替加环素作为一种半合成的四环素类药物，是在米诺环素 9 位分子上添加叔丁基甘氨酞胺基团而衍生的一种新型四环素类抗生素，能克服获得性的核糖体保护 tet（ M）和主动外排 tet（ A.E）这两个临床上产生耐药性的主要机制，从而导致细菌对替加环素产生显著耐药性的可能性很小，只有发生极其显著的突变才有可能导致细菌对替加环
11、素的耐药。）敏感性替加环素在 9 位上增加甘氨酰氨基2、抗菌活性对比、用法用量、耐药性抗菌作用强弱对比本类药物的抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用均较相似。药物的抗菌作用强弱为：替加环素 米诺环素 多西环素 美他环素 地美环素 金霉素四环素 土霉素。四环素和土霉素曾长期作为临床抗感染治疗的主要抗生素。近年来，由于耐药菌株日益增多，四环素类药物的不良反应成为突出问题。尤其是四环素，已不再作为本类药物的首选药，土霉素临床已很少使用，但是仍可用于治疗肠阿米巴病 (阿米巴痢疾 )，疗效优于其他四环素类药物；土霉素对肠外阿米巴病无效。金霉素的口服和注射制剂均被淘汰，仅保留外用制剂用于治疗结膜炎和沙眼等疾患。
12、常见四环素类药物的成人用法用量通用名 每日常用 剂 量 (mg)/次数四 环 素 口服： 0.250.5g/次 ， 4次 /日 ； 或 0.51.0g/次， 2次 /日。土霉素 口服：成人： 0.5g/次 ， 34次 /日。多西 环 素口服： 0.1g/次 ， 12次 /日 ， 首剂加倍， 一般 疗 程 37日； 预 防 恶 性疟 ： 0.1g/周 ； 预 防 钩 端螺旋体： 0.1g/次 ， 2次 /周。 静脉滴注：首日 200mg，分 12次 给药 ；以后根据感染的程度每日 给药100200mg，分 12次 给药 ；梅毒一期、二期治 疗 ，建 议 每日 给药300mg， 疗 程至少 10天
13、。米 诺环 素 口服： 100mg/次， 2次 /日； 或 50mg/次， 4次 /日，首剂加倍。美他 环 素 口服： 300mg/次 ， 2次 /日替加 环 素 静滴：初始 计 量： 100mg，维持剂量： 50mg。 q12h，每次滴注时间约为 3060min。细菌对本类药物耐药性的形成为渐进型，近年来耐药菌株日渐增多，如金葡菌、 A群链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、志贺菌属等。四环素、土霉素、金霉素之间为完全交叉耐药，但是对天然四环素耐药的细菌对半合成四环素可能仍敏感。严格胞内寄生的病原体如衣原体和立克次体还未获得四环素抗性，因为这些病原体存在于细胞内，只有细胞同时被两种病原体感染才又有
14、可能发生基因交换。但突变导致的耐药性上升则更可能发生在这些胞内寄生的病原体中。耐药性针对耐药性由于细菌耐药性不断增加，第一代天然族四环素类已退出临床，被其他抗菌活性强，耐药性低的药物代替。连抗菌活性最强的新一代四环素替加环素也不可避免地遭遇了细菌的自我保护，即耐药机制。目前临床常用的抗生素大多已对社区和院内获得性感染的主要病原体耐甲氧西林金葡菌（ MRSA）和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌，特别是多药耐药（ MDR）革兰阴性菌引起的院内重度感染无能为力，故研发新型抗菌药物迫在眉睫。而针对四环素的主要耐药机制开发的 Amadacycline 有效地避免细菌外排耐药，从而保持良好的抗菌活性以及耐受性
15、。 Amadacycline（ PTK-0796）是由 Paratek公司研发的新一代氨甲基四环素类抗生素，目前由默克公司在美国进行临床 期研究，是具有广谱作用的第三代四环素类抗生素，其对 MRSA、 VRE等耐药菌有很好的抗菌活性，并且对支原体、衣原体等非典型病原体有效。与万古霉素、利奈唑胺等抗感染药物相比，Amadacycline有着很好的体内药效。其优秀的理化性质及药物代谢性质使其能够满足口服和注射两种给药方式，且每日一次，非常有利于患者的使用。其体内实验效果与目前 ICU（重症监护室）一线用药利奈唑胺相当，不良反应少，临床治愈率高，是一个非常具有开发前景的抗菌药物。3.药代动力学特点药
16、物名称剂量 /途径Tmax(h)Cmax(mg/L)Vd(L/kg)T1/2(h)蛋白结合率肝代谢肾排泄 血透清除 腹透清除四环素 0.5g po 13 4 1.31.6 8 65% 少量 60% 1015 -土霉素 1g po - 3.9 0.91.9 9 35% - 70% 1015 -多西环素0.2g po 24 34 0.7 1220 93% 部分 42% 不能 不能米诺环素0.2g po 2.1 3.5 1.3116 75%34% 5%10% - -美他环素0.5g po - 2 -16 80%5% 50% - -替加环素首剂 100mgivgtt - 1.45 7-9 27.1 7
17、1%-89% 少量少量，59%经胆道 /粪便- -体内过程4、不良反应，注意事项， FDA分级，相互作用不良反应1.胃 肠 道症状： 易引起 恶 心、呕吐、上腹部不适、腹 胀 、腹泻、舌炎、口腔炎和肛 门 炎等。国内外也偶 尔 有关于四 环 素引起食管炎、食管 溃疡 和胰腺炎的 报 道， 多 发 于服 药 之后运 动较 少的患者。2.光敏反 应 ： 病人 长 期服用四 环 素 类药 物后 产 生光敏反 应 ， 表 现为 外出活动时 在短 暂 接触光 线 后， 皮肤出 现 刺痛感、 红肿 、 发热 、瘙痒、小水泡、疱疹等 类 似于日晒斑或日光性皮炎的症状。四 环 素 类药 物引起的光敏反 应类 似于 轻 至重度 烧伤 。身体的多 处 部位都易 产 生灰黑色素沉着，尤其腿 胫部。使用去甲金霉素的光敏反 应发 生率尤其高。 可引起光敏反 应 的其他四环 素 类药 物 为 金霉素、多西 环 素、土霉素、 盐 酸美他 环 素、米 诺环 素。3.变态 反 应 ： 临 床症状多 为红 斑和斑丘疹等， 表 现为红 斑 块 、 风团 、扁平苔 藓 ， 可 发 生于常常暴光的部位， 也可出 现 于非暴露的皮肤上。也有少数患者可出 现荨 麻疹、血管神 经 性水 肿 、 过 敏性紫癜、心包炎以及系 统 性红 斑狼 疮 皮疹加重等。
