1、肝衰竭临床治疗现状及进展,2010-9,The current situation and progression of clinic therapeutic in the Liver failure,Part 1: 总论（general introduction ） Part 2: 现有治疗策略（Current treatment strategy） Part 3: 治疗进展 （ Progression in treatment ）,目录（Catalogs）,1,Part 1: general introduction,Catalogs,2,肝衰竭的定义,肝衰竭是由多种因素引起肝细胞严重损害
2、，导致其合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床综合征 。,中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组. 肝功能衰竭诊疗指南. 中华传染病杂志.2006，24：422,我国肝衰竭诊疗指南已颁布,3,Infectious etiology（感染性） Hepatotropic and non-hepatotropic viruses Reactivation of Hepatitis B (overt or occult) or Hepatitis C Other infectious agents afflicting th
3、e liver Non infectious etiology（非感染性因素） Alcohol: active drinking within 4 weeks Hepatotoxic drugs, herbs Flare of autoimmune hepatitis or Wilsons disease Variceal bleed* Surgery Unknown hepatotoxic etiology（不明原因肝毒性因素）,肝衰竭的病因,Form the 2008 Annual Meeting of Asian pacific Association for the study liv
4、er disease）,4,肝 衰 竭 分 型,Acute Liver Failure (急性肝衰竭，ALF) Encephalopathy within 8 wks of onset disease（发病8周内出现肝性脑病） Acute-on-Chronic Liver Failure (慢加亚急性肝衰竭，A-CLF) precipitated by sepsis, bleeding, alcohol （败血症、出血和饮酒等因素诱发） Chronic decompensation (CLF) progression of end stage liver disease（终末期肝病进展）Cli
5、nical manifestations similar encephalopathy, jaundice, hepatorenal syndrome, systemic vasodilatation, but differences in severity & in patho-physiol. disturbance .(临床表现相似而严重程度不一致）,Opinions about the consensus form the 2008 Annual Meeting of Asian pacific Association for the study liver disease,5,亚太方
6、案的优点,符合国内外学者的最新认识 以肝细胞坏死为主者可归入ALF或SALF- 二者以2周为界 以肝功能失代偿为主者可归入ACLF或CLF- ACLF：慢性肝病基础上出现急性肝功能失代偿（T.Bil171mol/L）- CLF：终末期肝病基础上出现慢性肝功能失代偿（T.Bil171mol/L ）,6,肝 衰 竭 发 病 机 制,目前认为肝损伤导致肝衰竭发生的原因大致可以分为化学性损伤和免疫损伤两大类 化学性损伤与在肝脏解毒的物质有毒性代谢产物相关，通过影响细胞膜、线粒体、胞内离子的稳定和各种降解酶类起作用。 免疫性损伤和宿主自身免疫状态及其易感性、细胞毒性T细胞反应、巨噬细胞的激活、细胞因子、
7、一氧化氮、补体等相关。,近年在应用代谢组学方法研究肝衰竭发病过程中未知关键物质及以内 毒素为轴线的肠道微生态失衡和肝衰竭相关性等方面取得了诸多进展,7,8,阻断恶性循环的治疗措施有待改善,发病机制未完全明确,肝衰竭的病理生理,9,肝衰竭发生的时间限线,先前无肝病,超急性,1w,慢性肝炎/ 慢性肝病,亚急性,8w,26w,英国,法国 中国,日本,美国,慢加急肝衰竭,急性肝衰竭,4w,6w,8w,12w,自发失代偿慢性肝病,英国,印度,美国,急性,王宇明等 从慢加亚急性肝衰竭共识讨论到肝衰竭定义和分型诊断 中华肝脏病杂志2008，16（6）：404406,肝功能逐渐恶化,失代偿,器官衰竭,死亡或
8、肝移植,正常肝脏,急性打击,时间(年),肝衰竭的急性打击,10,王宇明等 从慢加亚急性肝衰竭共识讨论到肝衰竭定义和分型诊断 中华肝脏病杂志2008，16（6）：404406,正常肝脏,失代偿,器官衰竭,肝功能逐渐恶化,死亡或 肝移植,急性打击,肝衰竭的结局,恢复到基线,死亡或肝移植,时间(年),11,王宇明等 从慢加亚急性肝衰竭共识讨论到肝衰竭定义和分型诊断 中华肝脏病杂志2008，16（6）：404406,Catalogs,Part 2：Current treatment strategy,1.Medical treatment 2.Artifitial liver support syst
9、em (ALSS) 3.Liver transplantation,12,general supportive treatment: rest, energy, fluid specific therapies for etiologies and pathogenesis prevention and management of complications,1.Medical treatment,13,General Supportive Treatment （一般支持治疗）,rest in bed, less physical output intensive care and monit
10、or（重症特别护理和监护） nutritional support (sufficient carbohydrate, protein et al.) maintain the balances of micro-ecology、electrolyte and acid-base（保持微生态、电解质平衡）,14,肝病医院重症监护中心,肝衰竭应纳入ICU科监护,15,肠道微生态变化与肝衰竭模式图,16,严重肝病患者，因不能进食和肝脏合成解毒功能障碍，其致命点是营养障碍，从而导致一系列严重后果。 因此，营养支持治疗对危重病人就是极其重要的支持治疗措施，也是保证病人迅速康复的基本治疗。,nutrit
11、ional support (sufficient carbohydrate, protein et al.),17,营养支持治疗,18,Chen CL,et al. J Infect 2007;54:98-102 Li Lj，et al, Chin Med J . 2001:114(12):869-872 Li Lj et al.World J Gastroenterol. 2004,15:2087-90,.,应用微生态调节剂，可通过有效调节肠道微生态，降低肝病内毒素血症，有效改善肝脏功能,19,微生态是人体的有机组成部分,人体正常菌群种类500余种数量100万亿个（人体体细 胞仅10万亿个
12、）平均重约1.5kg，相当于肝脏的重量99.9%是以双歧杆菌和类杆 菌为主的专性厌氧菌0.1%是以肠杆菌科细菌为 主的兼性厌氧菌,1g,1000g (80%),20g,200g,20g,10g,20g,20,免疫营养制剂,谷氨酰胺 危重症患者的条件必需氨基酸 快速分裂型细胞 (如肠道上皮细胞, 淋巴细胞和其他免疫细胞) 的重要能源 精氨酸 增强 T 细胞, 自然杀伤细胞, 巨噬细胞功能 -3 脂肪酸 降低促炎细胞因子和 PGE2 产生,21,营养代谢支持,肝脏的合成功能损害所致的代谢异常完全可用静脉输注替代 禁食 (NPO) 患者需静注大量葡萄糖避免低血糖 麻痹性肠梗阻/中毒性鼓肠, 应予 T
13、PN HE 时, 无必要常规限制蛋白质/氨基酸 0.6 g/kg 创造静脉补液空间,22,2) Specific Therapies for Etiologies and Pathogenesis （病因和发病机制特殊治疗）,specific therapies for etiologies（病因治疗） immune regulation therapy（免疫调节治疗） promoting hepatocyte growth（促进肝细胞生长）,23,3) Prevention and Management of Complications （预防和治疗并发症）,hepatic encephal
14、opathy （肝性脑病） cerebral edema（脑水肿） hepatorenal syndrome （肝肾综合症） Spontaneous peritonitis（自发性腹膜炎)Hemorrhage（出血） Sepises(败血症） DIC（弥漫性血管内凝血）,24, Hepatic encephalopathy（肝性脑病),亚临床肝性脑病,慢性型肝性脑病,急性型肝性脑病,临床分型,25,血管重新分布 （肝内外分流）,肝功能不全 （肝细胞弥漫性病变）,先天性门腔分流,分流术后脑病,肝硬化伴门体分流性脑病,酒精性、肝炎性肝硬化,暴发性肝衰竭,肝性脑病分型示意图,肝性脑病分型,26,肝性
15、脑病的治疗原则,控制与调整饮食中的蛋白质 基础治疗及其并发症的处理 抑制毒物的生成和吸收 纠正氨基酸的失衡和假性神经递质 促进体内毒物的代谢清除,27, Encephaledema（脑水肿）,Cushing 三联征持续性或阵发性收缩期高血压, 心动过缓呼吸不规则 中枢性呼吸衰竭 过度换气 叹息样呼吸, 下颌呼吸, 抽泣样呼吸 (双吸气) 潮式 (Cheyne-Stokes) 呼吸 间停 (Biots) 呼吸, 最后呼吸停止 瞳孔对光反应迟钝或消失,瞳孔散大 去脑体位,28,枕骨大孔疝 (小脑扁桃体疝) 极度烦躁, 或昏迷迅速加深 瞳孔明显缩小或散大, 或忽大忽小, 边缘不整齐, 对光反射消失
16、眼球固定, 双侧肢体肌张力增高, 呈去皮层强直 脉搏缓慢, 呼吸突然停止 小脑幕裂孔疝 (颞叶沟回疝) 意识障碍, 逐渐进展至深昏迷 常有同侧瞳孔散大及对光反射消失, 眼球固定或外展,上眼睑下垂 对侧肢体瘫痪, 锥体束征阳性,29,枕骨大孔疝 (小脑扁桃体疝) 多见, 系小脑扁桃体嵌入枕骨大孔压迫延髓 小脑幕裂孔疝 (颞叶沟回疝) 少见, 系颞叶海马回或沟回嵌入天幕裂孔, 压迫脑干和动眼神经,30,脑水肿治疗,甘露醇 可降低 ICP 水平并改善生存率 0.5-1 g/kg, 每 6 小时静脉注射 血浆渗透压不应高于 310 mosmol/L ARF 和少尿时, 为了能够重复使用甘露醇, 可采用
17、血滤脱水 (最多 500 ml), 血滤本身降低 ICP 高渗盐水 有预防颅内高压的作用 静脉注射, 维持血钠在 145-155 mmol/L 之间 AlF 患者亦应避免低钠血症,31,吲哚美辛 通过抑制内皮细胞环氧化酶途径, 改变细胞外液 pH 值并降低大脑温度而诱导脑血管收缩 动物模型和 12 例患者的小规模临床试验中证实 亚低温 32-34 , 减轻脑水肿或降低 ICP 动物模型和数个小规模临床试验证实 不可受控制的颅内高压可能非常有效,32,Hepatorenal Syndrome（肝肾综合征）,肝 肾 综 合 征 的 发 病 机 制,33,积极治疗原发性肝病 ，应避免快速利尿、短期内
18、大量放腹水，积极治疗上消化道出血、感染、酸碱失衡及电解质紊乱；避免使用肾毒性药物，酌情减少经肾排泄药物的剂量。,扩容治疗、八肽加脏素、多巴胺 、血管紧张素转换酶抑制剂 、前列腺素、心钠素、抗内毒素治疗抗血栓素及抗白三烯药物以及手术治疗,晚期肝病，出现肝功能失代偿时，有40%80%发生肝肾综合征。死亡率88.4% ，一般肾功能衰竭至死亡间隔平均为4.5天。,肝肾综合征的治疗、预防和预后,治疗,预防,预后,34, 自发性腹膜炎（spontaneous bacterial， SBP ）,1. 细菌血原性接种 2. 细菌移位 (1) 肠壁水肿，通透性明显增加 ;(2) 肝功能严重受损情况下，枯否氏细胞
19、 作用减弱 ;(3) 腹腔感染可能与乙型肝炎病毒相关 。3. 免疫功能低下。,发病机理,35,SBP易感因素,1 肝功能严重损害 ； 2 腹水总蛋白及补体水平低下 ； 3 消化道出血 ； 4 合并肠道感染 ； 5 营养不良，免疫功能低下。,36,SBP临床分型,1. 无症状型； 2. 顽固腹水型 ；3 .急腹症型 ；4. 肝昏迷型 ；5. 休克型 ；6. 变异型 .,37,治疗SBP应采取三快原则: 1.快速控制感染; 2.快速消除腹水; 3.快速改善和保护肝功。具体措施是抗、消、保三法。,38,消除腹水的治疗 1补,补：先补充胶体渗透压与晶体渗透压：低蛋白血症者，可每日或隔日给蛋白或血浆，2
20、0-40g，使血清白蛋白升至35-40g/L。低钠血症者，晶体渗透压下降亦需同时静脉补充3-5%NaCl,使渗透压达到正常值，才能起到利尿，消水作用。,39,消除腹水的治疗 2放,放:放腹水:放出炎性腹水以减轻对腹膜的刺激，减少由内毒素的吸收与内脏粘连。一般放液1500-3500-4000ml/次不等，我病房最高量放腹水量一次达10000ml，脓性粘稠腹水可行腹腔冲洗，收效更好更快，放液后注入抗生素增强局部抗菌药浓度。,40,消除腹水的治疗 3利,利：利出体内过多水份。渗透性利尿药可吸收组织间隙水份，更利于全身水肿的消除，且电解质丢失的机会相对少。若放腹水达30004000ml以上，当日可暂停
21、用利尿剂。,41,预防肠道感染 4防,4防 预防性抗生素治疗：建议给肝衰竭患者短期应用氟哌酸，400mg Bid7天，以降低感染，特别是G-感染，此药口服吸收很快，由尿、便中排除，粪便中浓度可超过200g/g,但此药对G+与厌氧菌几乎无作用。,42,细菌培养阴性的中性粒细胞性腹水(CNNA) 特点：,1. 多次培养阴性;.2腹水多形核粒细胞增多 (Polymorphonuclear,PMN)0.5109/ L(500/mm3);3. 无腹腔内其它感染的证据;4. 30天内未用过抗生素;5. 排除胰腺炎。,43,PMN不增高的单株细菌（Monomicrobial nonneutrocytic b
22、acterascites,MNB),腹水只有一种细菌生长，但PMN0.25109/L(250/mm3)，特征是: (1) 约1/3病人无症状; (2) 原有肝病较轻; (3) 多数不用抗生素治疗可能自愈，少数可发 展为典型SBP。,44,2.Artifitial liver support system (ALSS),to replace the liver s functions temporarily to provide supports helping the patient through the critical disease stages to gain the time fo
23、r the liver regeneration and further clinical treatment,45,Classification,type function non-bioartificial deintoxication functions bioartificial metabolism and synthesis functions hybrid artificial both of above,46,2000年以来2002年，中华医学会感染病分会肝衰竭与人工肝学组成立推出人工肝治疗指南，进一步规范了我国非生物型人工肝的临床治疗,2002年人工肝学组第一次会议,2006
24、年，感染病分会与肝脏病分会联合推出肝衰竭诊疗指南，对肝衰竭的临床诊疗具有重大指导意义,人工肝治疗的标准化和规范化,47,Non-bioartificial,Non-bioartificial liver support system has been used widely clinically and proved to be effective,plasma exchange (PE) hemoperfution (HP) plasma bilirubin absorption (PBA) hemofiltration (HF) hemodialysis (HD) albumin dial
25、ysis (AD) plasmadiafiltration (PDF) continuous blood purification (CBP),48,PE improved patients survival,The survival rate of PE group is significantly higher than that of non PE group. (p0.05),From to ：Wei Guo etc Department of Infectious Disease Institute of Infectious Disease Tongji Hospital,49,P
26、E application at earlier stage increased patients survival,The survival rate of PE group in early stage is significantly higher than that of non PE group. (p0.05),From to ：Wei Guo etc Department of Infectious Disease Institute of Infectious Disease Tongji Hospital,50,Conclusion,Plasma exchange is an
27、 effective therapy for liver failure. In order to improve the survival rate of patients, we should use the method at early stage.,51,3.Liver transplantation,Transplantation is the most effective therapy for patients with end stage liver failure now. However practically its usage has been limited due
28、 to shortage of the donor organs and cost.,52,Part 3: Progression in treatment,Catalogs,53,Cell sources for Hepatocyte transplantation,1) Primary hepatocytes（肝细胞） 2) Fetal hepatocytes（胚胎肝细胞） 3) Xenogeneic hepatocytes（同种异体肝细胞） 4) Immortalized hepatocytes（永生化肝细胞） 5) Hepatic progenitor/stem cells（肝祖细胞/
29、干细胞） 6) Bone marrow as a source of liver cells（骨髓源肝细胞） 7) Genetically modified autologous hepatocytes（基因修饰自体同源肝细胞）,M.Gewartowska, Ann Transplant,2007;12(1):27-36,54,移植后肝细胞的整合,移植后两个月，DPP4(+) 的肝细胞群落从门脉区向中央静脉生长Koenig et al., Cell Transplantation, 2004,55,Options for the Treatment of Liver failure,Oltx
30、is major surgery High incidence of surgical, medical complications Expensive Surgery Expensive maintenance therapy. Limited donor numbers. Timing is critical,Hepatocyte transplant Less invasive Less costly Fewer complications Cryopreserved cells available “on call” New cell sources available Cell ex
31、pansion possible,56,Hepatocyte transplantation,The main obstacle for wider usage of Hepatocyte transplantation is their rapid elimination by recipient macrophages.-主要的问题是移植后的大量肝细胞被受体巨噬细胞迅速吞噬,57,Part 1: general introduction （总论）Chinese Consensus in the manegement of severe hepatitis (CASLD and CASID)
32、 in Chin J Intern MedicineAcute on Chronic Liver Failure (ACLF): Consensus Recommendations of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) Part 2: Current treatment strategy（治疗现状）The efficacy is limited and needs significant improvement（效果有限需要进一步提高） Part 3: Progression in treatment（治疗进展）Remarkable in basic study and takes time and effort to reach clinical trail （基础研究取得显著成果而临床应用需要时间努力探索）,In Summary（总结）,58,Thank you!,
