1、更多医学精品 尽在医学吧,http:/ 重视的问题,北华大学附属医院心脏中心,PCI术后患者抗凝治疗应重视的问题,一、 PCI术后患者抗凝治疗观念的变迁 二、 PCI术后患者不需要抗凝治疗的情况 三、 PCI术后患者需要抗凝治疗的情况 四、 PCI术后患者抗凝治疗，常用药物 五、PCI术后应用UFH抗凝时应用注意的问题 六、PCI术后抗凝，应重视基因型对药物作用的影响 七、重视低分子肝素的抗凝作用 八、直接凝血酶抑制剂应用于PCI 九、口服抗血小板、抗凝药物的未来新星 十、未来PCI围术期优化抗凝的首选药物小结,一、 PCI术后患者抗凝治疗观念的变迁,1979年Gruentzig首次PTCA，
2、30多年来，CHD介入取得重大进步： 从PTCABMSDES的进步，靶血管狭窄率下降：由PTCA时代的50%BMS时代的20%DES时代1-5%。支架内再狭窄率显著下降，解决了靶血管治疗后担心的问题。但支架内血栓形成-成为更具威胁的主要问题。,PCI后血栓的发生率,80年代: 早在BMS时代早期（80年代末）支架后急性或亚急性ST发生率：16（Sigwart et al）24%,（Surruys et al） 90年代： 1995年阿司匹林+抵克力得ST率降至2-5左右。,北华大学附属医院心脏中心统计为0.3%。 这归功于围手术期充分抗凝和抗血小板治疗的作用,阿司匹林+氯比格雷 阿司匹林+氯比
3、格雷+b/a + 围手术期抗凝治疗，,ST发生率0.5%,目 前,PCI后远期血栓的发生率为0.2-1.2%,新近Stone等荟萃分析了RAVEL、SIRIUS、C-SIRIUS和E-SIRIUS（共1748例）及TAXUS-、（共3513例）结果：4年支架血栓总发生率CYPHER组 BMS组 P TAXUS组 BMS组 P1.2 0.6 0.20 1.3 0.9， 0.3014年血栓发生率，CYPHER组ST显著高于BMS对照组TAXUS组ST也显著高于BMS对照组ST非糖尿病组0.71% vs. 糖尿病组1.42%, P =0.0004。,PCI后支架内血栓灾难性事件,E-CYPHER注册
4、登记研究，190例ST如下表ARRIVE和E-CYPHER注册研究的联合分析随访1年结果由此可见，尽管DES支架内血栓发生率较低，但是其后果却是灾难性的。到目前为止，支架内血栓是PCI后主要的死因。,支架内血栓形成的相关因素,1、病人个体情况： （1）内源性血小板活性增加（可能原因有氯吡格雷抵抗、ASA抵抗或者全身炎症激活状态下导致的血小板功能亢进等） （2）各种因素导致的高凝状态（高脂血症、应激反应炎症激活、肾病综合征等） （3）糖尿病患者；（4） 心衰（EF45%）者；（5） 肾功能不全患 （6）各种原因导致的低血容量者；（7） 病人依从性差. 2 、病变局部情况：小血管（直径2.5mm)
5、， 长病变，开口或分叉病变， 钙化病变，狭窄后扩张性改变及动脉瘤，不稳定病变，原发性夹层： 3 、介入手术的技术因素：（1）选择支架过小（支架：血管=1:1.1），（2）支架未完全扩张或支架贴壁不良：（3）多支架重叠或者支架过长：（4）支架置入未能完全覆盖血栓、夹层或者壁内血肿等。（5）各种介入治疗器械导致冠状动脉机械性损伤；（6）其他：如冠状动脉内局部的放射治疗。 4、支架自身因素：(金属材料致栓，金属覆盖率低导致支架置入后斑块的脱垂，DES的药物抑制细胞增生),抗凝治疗伴随PCI的始终,90年代： 术后强化抗凝治疗，应用肝素。 1998年日本各医院应用肝素剂量表，相当150-200 u/k
6、g，肝素化治疗一周。预防血栓事件。近10年来，由于抗血小板药物作用的强大，研究发现PCI术后继续抗凝治疗和不抗凝治疗的血栓事件发生率差异不显著，并且抗凝治疗与出血并发症相关。新的指南提出部分病人PCI后可以不抗凝治疗。,90年代：PTCA, Stent, PTCR UFH用量，术后24h连续抗凝,二、PCI术后不需要抗凝的情况,PCI术后抗凝的中国专家共识（急性ST段抬高心肌梗死PCI的专家共识）：“对于行非复杂的PCI，术后不应常规应用肝素”简单病变、无合并症的成功PCI（包括单纯PTCA和支架植入）术后不常规应用静脉肝素抗凝治疗2011年3月28日，美国心脏病学会（ACC）/美国心脏学会（
7、AHA）更新2007版不稳定性心绞痛（UA）和非ST段 抬高心肌梗死(NSTEMI)诊疗指南发表于美国心脏病学会杂志（J Am Coll Cardiol，2011），也是同样的意见。简单病变定义：血管直径2.5mm,病变长度15mm,病变部位血管段较直，稳定性病变。 无合并症的成功PCI：无全身性疾病（糖尿病、自身免疫病、感染、结蒂组织病）、无心、脑、肾功能障碍，PCI血管TIMI3级，无夹层，支架：血管=1.1:1.,三、PCI后需要抗凝的情况,1、急诊PCI： ACS（STEMI、NSTMI） 2、有合并症的PCI: 合并全身性疾病（糖尿病、自身免疫病、感染、结 蒂组织病）、心、脑、肾功能
8、障碍、恶性肿瘤等。 3、复杂病变PCI： 血栓性病变、夹层病变、支架节段内狭窄和扩张并存病变（串珠样病变）。 4、病变斑块不稳定：不稳定性斑块病变， 5、植入直径小的支架、长支架、多支架、重叠支架 6、应用复杂技术： Crush stenting，Culotte stenting,等复杂技术的PCI 7、应用“消斑”技术 8、CTO病变 开通后植入支架 9、弥漫性病变、扭 曲型病变 10、重要部位病变：LM病变、前三叉病变 11、闭塞时可能危及生命的病变：残存单一供血的血管PCI 12、其它,支架张开不全,支架贴壁不良,血栓性病变的血栓演变,Takano M, Ohba T, Inami S,
9、 et al. Angioscopic differences in neointimal coverage and in persistence of thrombus between sirolimus-eluting stents and bare metal stents after a 6-month implantation. Eur Heart J. 2006 Sep;27(18):2189-95.,Takano M,报告 46例伴有血栓性病变ACS，行PCI-支架植入前及术后6个月随访血管镜检查的结果，另人吃惊的仍观察到血栓的身影,6个月后仍持续存在血栓的比例BMS 组 29%
10、DES 组 86%,血栓性病变 应持续抗凝,PCI后需要抗凝治疗的情况,支架内血栓 LM闭塞,PCI后需要抗凝治疗的情况,PCI后需要抗凝治疗的情况,四、PCI术后抗凝治疗的常用药物,间接凝血酶抑制剂: 肝素钠、低分子肝素 、 维生素K拮抗剂 : 华法林 直接凝血酶抑剂: 水蛭素、比伐卢定阿加曲班达比加群酯 a抑制剂:利伐沙班(Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban) 依杜沙班（Edoxaban）奥米沙班(Otamixaban) 间接Xa因子抑制剂:磺达肝葵钠 (Fondaparinux)-未来优化抗凝首选艾卓肝素(Idraparinux),有充分PCI术后应用 的报告,没有充分P
11、CI术后应用 的报告,五、PCI术后应用肝素抗凝治疗应重视的问题,1抗凝强度(指南推荐)：ACT 250350s（HemoTec法）或300-350s（Hemachron法）建议肝素剂量：60100IU/kg联合使用GPIIb/IIIa抑制剂时肝素剂量50-70u/Kg靶ACT为200-250s。如负荷剂量后ACT没有达标，可以追加2000-5000u,PCI术后应用肝素抗凝应重视的问题,2、肝素维持剂量（遵循指南）:PCI术中应用肝素抗凝，术后注意开始给肝素维持剂量的时间和用量：术后开始给维持量的时间是：肝素体存量4000u或ACT200s可以给维持剂量12-15u/Kg.h,可以根据体内的
12、代谢速度，700-1000u/h静脉肝素维持24-48h,之后可以改为皮下注射1w.,此做法与较低的支架内血栓发生率相关。,PCI术后应用肝素抗凝应重视的问题,3、检测血红蛋白、红细胞压积、血小板：PCI前、后如使用普通肝素，除常规监测抗凝水平以外还应测定血红蛋白、红细胞压积、血小板，注意血小板减少症或出血并发症。,PCI术后应用肝素抗凝重视的问题,4、肝素诱导的血小板减少症：1-5%（heparin-induced thrombocytopenia，HIT） 型：特点 是常见一种良性反应，与免疫性反应无关，与肝素直接激活血小板有关。血小板计数5010 9/L，极少显著降低；可自行恢复。型:
13、是免疫介导的综合征。多种肝素制剂均可引起，普通肝素、低分子肝素、达那肝素钠等。引起严重血小板减少，主要并发症并非出血，而是血栓形成，临床可发生广泛的动、静脉血栓形成，即HIT with thrombosis syndrome, HITTS HIT的发病机制： 血小板激活后寿命缩短； 活化血小板聚集，在血栓形成过程中被消耗； 聚集血小板结合到内皮细胞和白细胞上后被清除。,PCI术后应用肝素抗凝应重视的问题,5、HIT治疗 若血小板计数50 109/L，则停用肝素应慎重，因为部分患者血小板可自行恢复正常，而停用肝素可使血栓症状加重或复发。若血小板计数50 109/L则应立即停用，数天内血小板计数即
14、可恢复正常，且常常在停药后几小时血小板即开始升高。抗栓治疗，可选用LMWH和重组水蛭素。达那肝素钠是一种葡萄糖胺聚糖混合物(主要是硫酸肝素和硫酸皮肤 素)，体外可抑制HIT-IgG对血小板的激活，并可通过抑制因子Xa减少凝血酶生成。重组水蛭素则与HIT-IgG 无交叉反应，且能直接抑制凝血酶活性，其抗凝效果可通过激活的部分凝血活酶时间进行监测。AHA/ACC新指南写到：在HIT患者使用比伐卢定或argatroban替代肝素治疗（类适应症， 证据级别：B）,六、PCI术后抗凝，应重视基因型对药物作用影响,CYP2C19失功能等位基：CYP2C19失功能等位基因导致氯吡格雷 转化为活性代谢物的能力
15、降低。 携带CYP2C19失功能等位基因者，氯吡格雷预防心血管事件可能无效。氯吡格雷抗血小板作用依赖于细胞色素P450（CYP）系统对药物的激活。荟萃分析显示: 携带功能降低的遗传变异基因（CYP2C19等位基因）患者者，服用氯吡格雷有较高的心血管事件风险、死亡风险和支架内血栓风险。美国FDA在2010年3月提出了警示，“由于基因多态性，携带CYP2C19功能减低基因的患者是氯吡格雷弱代谢者，比CYP2C19功能正常的患者在PCI术后心血管事件、死亡及支架内血栓发生率高”。FDA警示中提到，用于临床目的的CYP2C19基因型检测是可行的。ACC/AHA在2010年7月联合发表声明强调：现行的抗
16、血小板治疗指南仍是治疗的基础，应谨重地采用最适当的方法判断氯吡格雷反应的变异。报告指出：目前，“循证医学证据还不足以推荐进行常规的基因型及血小板功能检测”。,携带CYP2C19失功能等位基因的患者，应强调术后抗凝治疗,CURE和ACTIVE研究认为 基因型变异对氯吡格雷影响不显著,CURE：比较安慰剂与氯吡格雷降低主要终点事件发生率。结果：无论遗传因素表型如何，携带失功能等位基因的杂合子或纯合子患者，氯吡格雷均显著降低心血管事件发生率。携带功能增加的等位基因的患者，可以从氯吡格雷治疗中获得更大的益处。氯吡格雷对于出血的效应，无论基因表型如何，均无差异。 ACTIVE结论：氯吡格雷的作用和出血并
17、发症，在携带功能丧失或功能增加等位基因的患者之间没有不同。2010,8月ESC大会上Gilles Montalescotd报告强调 ：“临床上普遍进行基因分型”的最终结论，还需要更多研究的支持。,七、重视低分子肝素的抗凝作用,新近的SYNERGY评价了低分子肝素的作用。在ACS强化干预的情况下，比较了依诺肝素和UFH疗效。依诺肝素使30天主要心血管事件下降17%OASIS-5研究评价了磺达肝癸钠（Xa因子抑制剂）与依诺肝素的疗效。结果提示与依诺肝素1 mg/kg每天2次相比较，二者短期疗效相当，但每天1次磺达肝癸钠2.5 mg，能显著降低不良事件的发生，使大出血事件降低48%，30天的死亡率降
18、低17%。 AHA/ACC新指南中写到：低分子肝素作为普通肝素的替代药物应用于不稳定型心绞痛或非ST段抬高心梗患者的PCI治疗（a类适应症，证据级别：B）,ATOLL(ESC2010发布)，肯定了低分子肝素作用,研究对象：STEMI直接PCI者 目 的： 比较静脉注射依诺肝素和普通肝素减少缺血和出血事件的近期和远期结果 方 法： 多中心（43个分中心）随机临床研究。 结果显示：在预防缺血事件、减少手术失败率、靶血管TIMI 血流、ECG-ST段回落等，依诺肝素优于普通肝素。,在充分抗血小板基础上, 依诺肝素可用于STEMI急诊PCI及术后抗凝,下列3项至少符合2项： 年龄 60岁 ST 或暂时
19、性 ST + CK-MB 或 肌钙蛋白,依诺肝素,IV 肝素,主要终点：30天的死亡或心梗,高危的NSTE-ACS患者,随机化 (n = 10,027),ASA 鼓励早期PCI策略以及使用GPIIb/IIIa 其他内科治疗遵循AHA/ACC治疗指南 (-受体阻滞剂, ACE-I, 氯吡格雷，等等),60 IU/kg 12 IU/kg/hr (PTT 1.52x ULN 或 aPTT 50-70 秒),1 mg/kg 皮下注射， 每12小时,PCI 如果末次给药8小时内进行 无需静脉给药 末次给药超过8小时 0.3 mg/kg 静脉推注,SYNERGY 研究： 依诺肝素用于介入抗凝,SYNERG
20、Y Trial Investigators. JAMA 2004;292:45-54,20 15 10 5 0,Cumulative percentage of patients,Days from randomization,0,5,10,15,20,25,30,UFH,Enoxaparin,HR = 0.809 95% CI: 0.702, 0.933,15.6,12.8,P = 0.0029 RRR = 17.9%,*Consistent therapy = no prerandomization therapy, or pt. randomized to the prerandomiz
21、ation therapy,SYNERGY 研究: 连续用依诺肝素组30天死亡和心梗风险降低17.9%,N=5637,在TIMI严重出血以及GUSTO严重出血方面没有显著差异,Ferguson JJ, et al. JAMA. 2004;292:45-54.,Days from Randomization,在非ST段抬高ACS，采取早期干预治疗策略高危人群, 依诺肝素至少和普通肝素一样有效,SYNERGY 研究主要疗效终点 依诺肝素和普通肝素的效果相同,Ferguson JJ, et al. JAMA. 2004;292:45-54.,SYNERGY 研究: 30天出血事件：,- 依诺肝素 U
22、FH (n = 4,993) (n = 4,985) P - 严重出血 2.7 % 2.2% 0.08 需要全血输血 17.0 % 16.0% 0.155 -,SYNERGY研究表明： PCI术中和术后持续使用依诺肝素的病人预后良好,上述表明 依诺肝素可能成为UFH的替代药物,八、直接凝血酶抑制剂用于PCI,AHA/ACC最新指南中写到： 择期行PCI治疗的低危患者，比伐卢定（bivalirudin）可以作普通肝素和血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂的替代药物（a类适应证，证据级别：B）HORIZONS-AMI研究：直接凝血酶抑制剂比伐卢定减少30天的临床不良事件REPLACE-2研究：比伐卢
23、定与UFH联合血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，在非高危患者PCI治疗中的疗效和安全性。REPLACE-2研究结果：- 主要终点事件 严重+轻度出血单一比伐卢定组 9.2%， 2.4%UFH+IIb/IIIa抑制剂 10.0% 7.1% P0.001-,Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in AMI,UFH + GP IIb/IIIa N=1802,Bivalirudin Monotherapy N=1800,30天随访率,ITT 原则分析,N=1778 (98.7%),N=1777 (98.7%),N=1802,N
24、=1800, 撤出 失访 ,9 15,10 13,3602 名患者被纳入,HORIZONS-AMI 研究,Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,新型抗凝药物 静脉用直接凝血酶抑制剂 比伐卢定 ( Bivalirudin),HORIZONS-AMI 研究: 比伐卢定减少30天死亡率,Number at risk Bivalirudin 1800 1758 1751 1746 1742 1729 1666 Heparin + GPIIb/IIIa 1802 1764 1748 1736 1728 1707 1630,D
25、eath (%),Time in Days,3.1%,2.1%,HR 95%CI = 0.66 0.44, 1.00 P=0.048,Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,比伐卢定减少30天心源性死亡率,Number at risk Bivalirudin 1800 1758 1751 1746 1742 1729 1666 Heparin + GPIIb/IIIa 1802 1764 1748 1736 1728 1707 1630,死亡 (%),随访时间（天）,2.9%,1.8%,0.3%,0.2%,Cardi
26、ac,Non cardiac,HR 95%CI = 0.62 0.40, 0.96 P=0.029,Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,RR = 0.99 0.76, 1.30 Psup = 0.95,HORIZONS-AMI 研究: 比伐卢定减少30天总不良临床事件 (ITT分析原则),RR = 0.60 0.46, 0.77 Psup 0.0001,RR = 0.76 0.63, 0.92 Psup = 0.005,1 endpoint,1 endpoint,Stone GW, et al. N Engl J
27、 Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,九、口服抗血小板和抗凝药物的未来新星,1、新型抗血小板药物优良作用正在显现： 普拉格雷（Prasugrel）和替格雷洛（Ticagrelor）：新的ADP P2Y12受体拮抗剂，作用均强于氯吡格雷。 新近公布的PLATO研究，比较了替格雷洛与氯吡格雷在ACS中的疗效和安全性。共入选了43个国家的18 624例 STE ACS 和 NSTE ACS 者。随机分为 替格雷洛（90mg，2次/日）组或氯吡格雷（75mg/d）组。随访612个月。结果：替格雷洛与氯吡格雷相比：替格雷洛一年的初级终点事件（心血管死亡、MI和卒中）发生率降
28、低16，全因死亡率降低19，同时支架内血栓发生率较氯吡格雷组低，且大出血的发生率没有显著增加。 TRITON-TIMI 38：比较了普拉格雷和氯吡格雷在ACS患者PCI治疗中的疗效和安全性。入选13608例拟行PCI术的中危至高危ACS受试者服用普拉格雷（60 mg负荷剂量，10mg 维持剂量）或氯吡格雷（300 mg负荷剂量，75 mg维持剂量），随访615个月。结果：普拉格雷组缺血事件发生率显著低于氯吡格雷组，包括支架内血栓，但是普拉格雷组患者的出血风险要高于氯吡格雷组。,九、口服抗血小板和抗凝药物的未来新星,2、口服抗凝药物新星-达比加群第60届美国心脏病学学会年会（ACC 2011）2
29、011年4月2-5日在美国新奥尔良隆重召开。RE-LY试验： 结果发表受到空前评价双盲、随机化、开放标签研究，入选18 113例有1个卒中风险、无抗凝禁忌证的非瓣膜性房颤患者。分组：华法林组（INR 2.03.0，n6022），达比加群 110 mg bid组(n6015)和达比加群150mg bid组(n6070)。 观察时间：1-3年。 主要终点： 卒中和体循环栓塞。 安全性评估：治疗期间的出血。 结果（与华法林比）：达比加群 110 mg bid达到非劣效性，达比加群 150 mg bid达到优效性。达比加群110 mg bid疗效与华法林相比无统计学差异，安全性更佳；达比加群150 m
30、g bid的安全性与华法林相似，疗效更佳。达比加群组颅内出血的发生率均显著降低。 达比加群预防卒中/栓塞、出血益处不受年龄和肾功能的影响。达比加群安全性好，用药方案简单，不需复杂监测，达比加群是目前最有希望取代华法林的抗凝药物。,未来可能成为PCI术后抗凝的优秀药物-达比加群,十、未来PCI围术期优化抗凝的首先药物,新型抗凝药物-Xa抑制剂-璜达肝癸钠璜达肝癸钠用于PCI术中抗凝治疗还存在争议。OASIS5 和 OASIS5研究：静脉推注璜达肝癸钠Fondaparinux（2.5-5mg），与普通肝素比较缺血事件相似，但出血发生率明显减少。,20,000例NST-ACS患者 年龄大于60岁占6
31、6%，心肌标志物阳性,磺达肝癸钠组 2.5 mg QD,OASIS-5,阿司匹林，氯吡格雷，静脉注射GP IIb/IIIa,随机分组,依诺肝素组 1 mg/kg BID,主要终点: 9天时 死亡、心梗、难治性缺血 、严重出血次要终点：30天及180天时上述各项指标（特别是死亡）,结果,死亡/心梗/难治性缺血/严重出血：第30天,天数,累计风险比,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,风险比 0.83 95% CI 0.76-0.90 p0.00001,依诺肝素,磺达肝癸钠,6个月时的联合终点 死亡、心梗、顽
32、固性缺血或严重出血,天数,累计风险比,0.0,0.05,0.10,0.15,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,依诺肝素,磺达肝癸钠,风险比 0.87 95% CI 0.81-0.93 p0.00001,风险比 0.87 95% CI 0.81-0.93 p0.00001,OASIS-5 and 6的 结 果,OASIS-5 1、与依诺肝素相比，磺达肝癸钠组严重出血事件发生率明显降低。磺达肝癸钠的获益-危险净效益优于依诺肝素 2、在第1月和第6月时，磺达肝癸钠组的死亡率显著降低3、磺达肝癸钠组的死亡率、心梗发生率以及卒中发生率下降OASIS-6与安慰剂和普通肝素
33、比较，磺达肝癸钠组：1、明显降低STEMI患者死亡和再梗，2、即使联合溶栓治疗也不增加出血。3、在未接受再灌注和溶栓的患者中获益明显4、死亡率明显降低.,小结,抗凝治疗贯穿PCI治疗的始终，重视PCI术后抗凝，可有效地减少ST事件的发生率。 肝素钠是最常用的抗凝药物，对于简单的、成功的PCI，可以不用UFH，但复杂的、有合并症的PCI应抗凝治疗24h-1W,UFH12-15U/h,注意出血、血栓和血小板减少。 不同的基因表型（CYP2C19）可能对药物发挥作用有影响。 低分子肝素、新的直接和间接凝血酶抑制剂可能成为未来抗凝治疗药物中的新秀。,Thank you for your attention,更多医学精品 尽在医学吧,http:/
