1、利奈唑胺-恒捷在血液科的应用进展,血液科各疾病均可能发生不同程度的感染,以恶性组织细胞病、重型再生障碍性贫血、急性淋巴细胞白血病为高感染发生率。,韩冰等.血液科 2388 例次住院患者感染危险因素的分析.北京医学.2007;26(9):327-330,多因素导致血液肿瘤患者易发感染,中性粒细胞缺乏,血液疾病本身,白细胞减少,免疫抑制,化疗或放疗,移植,Zhao YS et al.Int J Lab Med.2013;34(16):2176-2077.,粒细胞缺乏是肿瘤患者感染的重要危险因素之一,肿瘤患者出现感染的最主要的高危因素包括化疗导致的粒细胞缺乏和功能性粒缺,粒细胞缺乏：中性粒细胞绝对计
2、数(ANC)0.5*109/L或预估未来48小时内 ANC将减少到0.5*109/L以下 功能性粒缺：因血液恶性肿瘤导致外周循环粒细胞功能障碍(如吞噬作用和杀灭病原体的功能受损),1、Tessier J et al. Infectious Disorders - Drug Targets .2011;11(1):11-17. 2、Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93.,粒缺是血液肿瘤患者感染的高危因素,化疗导致中性粒细胞严重缺乏是血液病患者感染居高不下的主要原因。当白细胞总数降低，出现中性粒细胞缺乏时
3、，绝大部分患者易发生感染1,使用激素及免疫抑制剂,感染发生率(%),2.5109,是,是,50岁,30天,2.6109,否,否,11-49岁,30天,P0.01,P0.01,P0.01,P0.01,P0.01,对医院2005年1月-2007年12月血液病住院患者进行回顾性调查分析，探讨血液病患者发生医院感染的相关因素2,N=1483,1、Zhang YX et al.Chin J Infect Control.2009;8(4):255-264. 2、Guan RF et al.Chin J Nosocomiol.2009;19(6):642-649.,粒细胞缺乏越严重，感染发生率越高,粒细胞
4、缺乏增加感染易感性，粒细胞计数越低，感染发生率越高,Yong NS et al.Hematology-Basia Principles and Practice.3rd ed.Beijing:Harcourt Asia Churchill Livingstone.2001:297-331.,(109/L),感染发生率,血液科最常见的感染部位为上呼吸道和肺脏,其他的感染部位依次为腹腔、鼻、咽、耳、扁桃体、阑尾、胆囊、阴囊、睾丸、脑, 这些部位发生率或感染死亡率较低(均2.0%),韩冰等.血液科 2388 例次住院患者感染危险因素的分析.北京医学.2007;26(9):327-330,血液科感染G
5、+菌的检出率更高,血液科合并感染患者分离菌分布,朱骏等 血液系统疾病患者中临床分离菌分布及耐药性分析. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(1):37-41.,G+菌比G-菌检出率更高,血液肿瘤患者G+菌的检出率高,从20世纪90年代末起，血液中心G+感染率逐渐上升，甚至超过50%,Montassier E et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2013;32:841850.,2001-2006 2002-2008 2006-2009,检出率(%),中性粒细胞减少患者中，葡萄球菌属是革兰阳性菌所致菌血症中最主要的致病菌,Paul M, Gafter-Gv
6、ili A, Leibovici L, Bishara J, Levy I, Yaniv I, Shalit I, Samra Z, Pitlik S, Konigsberger H, Weinberger M. The epidemiology of bacteremia with febrile neutropenia: experience from a single center, 1988-2004. Isr Med Assoc J. 2007 Jun;9(6):424-9.,感染是血液肿瘤患者的一大威胁,Tessier J 和Sifri CD教授“细菌感染是严重威胁血液肿瘤患者的并
7、发症”1 血液肿瘤患者感染发生率和病死率高2,感染发生率,感染病死率,百分比,对北京协和医院血液科1993-2004年2388例次住院患者发生细菌和真菌感染情况的回顾性分析,1、Tessier J et al. Infectious Disorders - Drug Targets .2011;11(1):11-17. 2、韩冰等.中华医学杂志.2006;10:664-668 .,N=2388,感染是导致粒缺患者死亡的高危因素,粒缺感染患者院内死亡风险明显上升,对美国115家医疗中心41779例粒缺发热肿瘤患者的回顾性分析，主要研究终点为死亡率、住院时间和治疗费用,Kuderer NM et
8、al. Cancer 2006;106:225866.,未及时使用有效抗生素治疗显著增加粒缺患者死亡率,未及时使用有效抗生素 vs 及时使用有效抗生素死亡率增加18倍,未及时进行有效抗生素治疗指未同时满足以下3个条件： 抽取血液样本后24小时内经静脉途径给药 血液标本分离菌株在体外对抗生素敏感 依据桑福德抗生素治疗指南定义，抗生素对分离菌株的临床疗效应为有效或中度有效,Lin MY, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2008;52(9):31883194.,一项在1523例血流感染患者中进行的回顾性研究，未及时使用有效抗生素治疗对重度
9、中性粒细胞缺乏患者死亡率的影响,抗菌治疗原则,Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 4): 1936,起始充分抗菌治疗在得知病原体后，结合风险因素，进行降阶梯治疗,充分治疗 vs 不充分治疗,1、Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 4): 1936,不充分治疗会增加全因死亡率和感染相关死亡率延迟治疗增加死亡率及ICU入住时间,2、Chest 1999; 115: 462474.,3、Chest 2000; 118: 146155.,特定人群的抗菌药物选择,Clin Microbiol Infect 2014; 2
10、0 (Suppl. 4): 1936,2005ATS指南和2011IDSA指南指出，对于特定的患者人群，与万古霉素相比，应首选利奈唑胺：肾损伤患者联合使用氨基糖苷类抗生素的患者大于65岁的患者万古霉素治疗失败的使用其他具有肾毒性的药物,在很多欧洲医院，万古霉素是MRSA-NP治疗准方案；但是有证据显示对于危急的NP患者来说万古霉素并非最佳选择，因为其肺部穿透力有限；增加剂量会增加肾毒性，同时耐药菌的检出也会升高治疗失败率。利奈唑胺已被证实在VAP患者中具有更好的上皮细胞衬液穿透力，在IV期临床研究中显示：与万古霉素相比，利奈唑胺具有更优越的临床疗效。,Clin Microbiol Infect
11、 2014; 20 (Suppl. 4): 1936,存在下述因素，易导致万古霉素治疗失败或无法耐受万古霉素肾毒性，此时应选择利奈唑胺治疗：年龄65岁肾功能不全或正在使用肾毒性药物万古霉素MIC 1.5mg/L或VISA/hVISA既往万古霉素治疗史,The Clinical Respiratory Journal (2015) ISSN 1752-6981,2015年亚洲MRSA肺炎指南共识,万古霉素的局限性,Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 4): 1936,缓慢的杀菌活性与其他抗葡萄球菌抗菌药物相比清除MRSA需要更长的时间耐药菌株的检出：VR
12、SA、VISA、hVISAMIC值漂移，治疗失败率增加组织渗透因炎症程度而不同：肺泡上皮衬液渗透有限难以优化治疗（曲线下面积/MIC400 or 谷浓度15-20mg/L）肾毒性,国内一项关于hVISA菌株的研究，收集了2002-2007中国各医院的1012株MRSA菌株。以改良菌群谱型分析曲线下面积法(PAP-AUC)作为检测hVISA的金标准。研究表明中国大陆的hVISA的检出率为13.1%-15.7%,且每年呈现上升趋势。,Wenjia Sun et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009:3624-3649,hVISA检出率逐年升高,
13、hVISA prevalence is associated with Vancomycin MIC,Chen H, Wang H, DMID, 2011,Study or Subgroup Ariza Bae et al Charles et al Fong et al Home et al Musta et al Neoh et al,AAC 2011:55;405-410,与 VSSA 感染比较，hVISA 治疗失败率更高,Total （95% CI）,Int J Infect Dis. 2013 February ; 17(2): e93e100.,万古霉素MIC值升高增加治疗死亡率和
14、失败率,万古霉素与肾毒性,存在下列危险因素，会增加万古霉素肾毒性： 基础肾脏疾病 万古霉素剂量4g/d，或稳态谷浓度 20mg/L，或疗程 6d 同时应用肾毒性药物 万古霉素单药肾毒性0-7%，合并应用氨基糖苷类药物肾毒性7%-35% 血流动力学改变导致低血压有关 入住ICU疾病危重,The Clinical Respiratory Journal (2015) ISSN 1752-6981,ZEPHyR研究：主要研究结果,ITT人群所有不良事件发生率,Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):6219.,ZEPHyR
15、研究：主要研究结果,所有患者 GFR50ML/min GFR50ML/min,*与基线时相比，肌酐清除率增加0.5mg/mL 或上升50% GFR：肾小球率过滤,mITT 人群肾毒性发生率,实验室结果显示肾毒性*,Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):6219.,患者百分比(%),MRSA肺炎：利奈唑胺vs.万古霉素Meta分析,CHEST / 142 / 1 / JULY 2012,利奈唑胺治疗G+菌感染临床疗效显著,荟萃分析研究结果显示：利奈唑胺治疗G+菌感染具有显著的临床疗效,对发表的9项利奈唑胺与万古霉素治
16、疗G+菌感染的随机对照研究进行荟萃分析，目的在于评价利奈唑胺与万古霉素在治疗G+菌感染时的临床疗效及安全性,Beibei L et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;35:312.,0.1,0.001,10,1000,1,万古霉素,利奈唑胺,利奈唑胺治疗MRSA感染细菌学疗效显著,0.1,0.001,10,1000,1,万古霉素,利奈唑胺,对发表的9项利奈唑胺与万古霉素治疗G+菌感染的随机对照研究进行荟萃分析，目的在于评价利奈唑胺与万古霉素在治疗G+菌感染时的临床疗效及安全性,Beibei L et al. Inter
17、national Journal of Antimicrobial Agents.2010;35:312.,利奈唑胺治疗MRSA所致肺炎疗效显著,利奈唑胺治疗院内MRSA肺炎疗效显著1,1、Wunderink R, et al. Chest. 2003;124:1789-97. 2、 Kollef MH, et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94,利奈唑胺治疗院内MRSA VAP疗效显著2,一项对两个比较利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA院内肺炎患者临床疗效的前瞻性、随机、双盲、多中心对照研究进行的回顾分析。利奈唑胺给予600mg q12h，万古霉素给予1
18、g q12h，治疗7-21天，考虑G-菌感染时同时联合应用氨曲南。,一项对两个比较利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA院内肺炎患者临床疗效的前瞻性、随机、双盲、多中心对照研究进行的回顾分析。利奈唑胺给予600mg q12h，万古霉素给予1g q12h，治疗7-21天，考虑G-菌感染时同时联合应用氨曲南。,指南推荐,利奈唑胺被众多指南推荐用于疑似或确诊的MRSA肺炎，可作为经验性治疗及目标治疗的一线用药。,American Thoracic SocietyInfectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of a
19、dults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:388416. Masterton RG, Galloway A, French G, et al. Guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia in the UK: report of the working party on hospital-acquired pn
20、eumonia of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2008; 62:534. Rotstein C, Evans G, Born A, et al. Clinical practice guidelines for hospital acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia in adults. Can J Infect Dis Med Microbiol 2008; 19:1953. Torres A,
21、Ewig S, Lode H, et al. Defining, treating and preventing hospitalacquired pneumonia: European perspective. Intensive Care Med 2009;35:929. Liu C1, Bayer A, Cosgrove SE, et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistantStaphyl
22、ococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis. 2011 Feb 1;52(3):e18-55. Cao B, Tan TT, Poon E, et al. Consensus statement on the management of methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomialpneumonia in Asia. Clin Respir J. 2014 Apr 14. doi: 10.1111/crj.12134. Epub ahead o
23、f print,2008 美国胸科协会1,2008,2011 美国感染病协会1,5,2009 欧洲HAP工作组4,2008 英国抗菌化疗协会2,2015 亚洲MRSA-NP共识6,2008 HAP和VAP指南3,利奈唑胺治疗粒缺伴发热患者疗效显著,利奈唑胺治疗粒缺伴发热患者临床治愈率与万古霉素相当,利奈唑胺治疗粒缺伴发热患者细菌学疗效显著优于万古霉素,Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607.,一项随机、双盲、对照、多中心研究，比较利奈唑胺和万古霉素治疗611例疑诊由G+菌感染所致粒缺伴发热癌症患者的临床疗效。,利奈唑胺组织分布特点,1.
24、 Adapted from Honeybourne D, et al. J Antimicrob Chemother. 2003;51:1431-4 and erratum 2003;52;536. 2. Gee T, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:1843-6. 3. Lovering AC, et al. J Antimicrob Chemother. 2002;50:73-7. 4. Pfizer Inc., data on file. 5. Gendjar SR, et al. ASN/ISN WCN 2001, Abstrac
25、t 2205.,利奈唑胺应用指征,说明书适应症：用于治疗由特定微生物（主要指革兰阳性菌及耐药菌）敏感株引起的感染：肺炎：医院获得性肺炎（HAP）、社区获得性肺炎（CAP）万古霉素耐药的屎肠球菌（VRE）感染，包括合并菌血症患者复杂性皮肤及皮肤软组织感染（CSSTI），包括未合并骨髓炎的糖尿病足部感染非复杂性皮肤及皮肤软组织感染抗生素超说明书应用专家共识&指南推荐应用指征：骨关节炎感染中枢神经系统感染（CNS）血流感染,利奈唑胺用法用量,* 指特定的病原体限于上表所列的致病菌 * 7 天的新生儿: 大多数出生7 天以内的早产( 34 孕周)儿对利奈唑胺的系统清除率较足月儿和其他婴儿低， 且AUC 值大。这些新生儿的初始剂量应为10 mg/kg 每12 小时给药，当临床效果不佳时，应考虑按剂量10 mg/kg 每8 小时给药。所有出生7 天以上的新生儿应按10 mg/kg 每8 小时的剂量给药,特殊人群用药：老年人、肾功能不全患者、轻中度肝功能不全患者无需调整剂量,
