1、第三十六章 甲状腺激素及抗甲状腺药,甲状腺激素(Thyroid hormones,TH) 甲状腺激素的药理作用 甲状腺激素的应用 抗甲状腺药,第一节 甲状腺激素,甲状腺分泌的有生物活性的激素有: 甲状腺素（又名四碘甲状腺原氨酸，T4） 碘甲腺氨酸（三碘甲状腺原氨酸，T3） 它们是一组含碘的酪氨酸，以碘和酪氨酸为原料进行合成。,TH的合成、贮存、分泌及调节,1.碘的摄取：血液中的碘被甲状腺细胞膜上的碘泵主动摄取。摄碘率是甲状腺功能指标之一。 2.碘的合成：I-在过氧化物酶作用下氧化成活性碘 （I+）， I+与甲状腺球蛋白(TG)中的酪氨酸残基结合，生成一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸（DIT）。
2、 3.耦联： MIT+DITT3 2DITT4 4.贮存：T3、T4留在TG上并贮存在腺泡腔内胶质中。 5.分泌：在蛋白水解酶作用下，TG分解并释放出T3、T4（占分泌总量90%）入血，在外周脱碘酶的作用下，约36%T4可转化为T3。 6.调节：促甲状腺激素释放激素TRH促甲状腺激素TSHT3、T4。,4,球蛋白 酪氨酸 （TG）,【体内过程】,口服易吸收，T3的生物利用度为90%95%，T4的生物利用度为5070% ；与血浆蛋白的结合率高达99%以上，但T3与蛋白的亲和力低于T4，故T3作用快而强，维持时间短（t1/2为2天）；T4作用慢而弱，维持时间长（t1/2为5天）。 主要在肝、肾线粒
3、体内脱碘，并与葡萄糖醛酸或硫酸结合由尿排出体外。 还可通过胎盘，也可进入乳汁，妊娠期和哺乳期妇女慎用。,6,【甲状腺激素的生理、药理作用】,1.维持正常的生长发育适量甲状腺激素能促进蛋白质合成，促进骨骼、中枢神经系统发育。甲状腺激素缺乏时： 脑发育期间,甲状腺功能不足,使神经细胞轴突、树突形成发生障碍，神经髓鞘形成延缓，可致智力低下、身材矮小，出现呆小病（克汀病）; T3、T4还加速胎儿肺的发育，切除动物胎儿的甲状腺，则胎儿肺发育不全。 成人出现黏液性水肿。,7,粘液性水肿：甲状腺功能减退，可造成钠和氯的潴留，细胞间液增加，粘蛋白聚集于皮下组织，引起粘液性水肿。表现为全身性浮肿，呈非凹陷性水肿
4、，水肿处皮肤苍白或呈蜡黄色。中枢神经兴奋性降低、表情淡漠呆板，面色苍黄，反应迟钝，低温（低于35度）、呼吸减慢、心动过缓、血压降低、记忆力减退等。严重者可引起昏迷、休克、心、肾功能不全等。,8,2.促进代谢和产热,甲状腺激素能促进糖、蛋白质、脂肪正常代谢，促进物质氧化，提高基础代谢率。 糖：甲状腺激素能促进糖原的分解，有升高血糖的趋势，甲亢时常使血糖升高。 脂肪：加速脂肪的分解和氧化，促进血中胆固醇合成，同时又可加速肝脏对胆固醇的降解。而且降解超过合成，故甲亢患者血中胆固醇含量降低。,9,蛋白质：促进蛋白质的合成；甲状腺激素分泌过多时，则加速蛋白质分解。 甲亢的患者，由于糖、蛋白质、脂肪的分解
5、代谢增强，所以患者常感饥饿、食欲旺盛，且明显消瘦。,10,3.提高交感-肾上腺系统的兴奋性,甲状腺激素可维持CNS和交感神经的兴奋性，提高机体组织对儿茶酚胺（CA）的敏感性。因此甲亢病人往往表现为情绪激动、神经过敏、急噪、失眠、心率加快、心输出量增加、血压上升等症状。,11,甲状腺激素受体（TR；主要分布在细胞核内）介导， TR 具有与DNA结合的能力。 T3 、T4可与膜上受体结合，也可进入胞内与胞浆结合蛋白CBP结合，与游离的T3、 T4 形成平衡状态。 核受体与T3的亲和力比T4大10倍，故此种受体又称T3受体。 甲状腺激素通过调节由核内T3受体所介导的基因表达而发挥作用-与核受体结合后
6、启动基因转录，促进mRNA形成，加速新蛋白质和各种酶的生成从而产生生理效应。 也有非基因作用：通过影响转录后的过程、膜转运及能量代谢等实现,【作用机制】,12,【甲状腺激素的临床应用】,主要用于甲状腺功能减退症作替代治疗。1.呆小病 如果能在出生后不久即确诊，作连续治疗，发育仍可正常；若治疗过晚，即使躯体能发育正常，智力仍然低下。应以预防为主,孕妇需服用足量碘制剂.2.黏液性水肿 剂量大小依据病情轻重和病程长短而定。 小剂量开始，逐渐增加至足量，23周后如基础代谢率恢复正常，可逐渐减为维持量。 粘液性水肿昏迷者，应静脉注射大剂量T3，病人清醒后改用口服。,13,缺碘所致者应补碘。无明显原因者，
7、可给予适量甲状腺素以补充内源性T3、T4的不足，并可抑制TSH的过多分泌，缓解腺体代偿性增生肿大。,3.单纯性甲状腺肿,14,15,4.其他,甲亢患者用抗甲状腺药治疗时，加服T4可减轻突眼、甲状腺肿大，并可防止甲状腺功能低下。（孕妇除外） 甲状腺癌术后，应用T4可抑制残余组织，减少复发。 T3抑制试验：正常人或单纯的甲状腺肿患者服用一定量的甲状腺素可抑制TSH的释放，使甲状腺对碘的摄取降低；甲亢患者功能呈自主性，摄碘率不受甲状腺激素的影响。服用T3后摄碘率比用药前对照值下降50%以上者为单纯性甲状腺肿；摄碘率下降小于50%为甲亢。,【甲状腺激素的不良反应】,过量-甲亢症状表现为心悸、手震颤、多
8、汗、失眠、消瘦等，严重的可有腹泻、呕吐、发热，甚至出现心绞痛、心力衰竭、肌震颤 或痉挛等。 处理-立即停药，用受体阻断药对抗。,第二节 抗甲状腺药,甲状腺功能亢进症（简称甲亢），是甲状腺分泌的甲状腺激素在体内的量过多所造成的，此时不仅没有促进蛋白质合成的作用，反而促使蛋白质分解。主要表现为多食、消瘦、突眼、甲状腺增大、基础代谢率升高，同时患者神经系统兴奋，易激动、紧张、多汗、多语、心动过速等。甲亢的治疗，除作甲状腺部分切除术外，主要是服用抗甲状腺药以减少甲状腺素的分泌。,18,可用以治疗甲状腺功能亢进，暂时或长期控制症状的药物统称为抗甲状腺药。 目前常用的有： 硫脲类 碘及碘化物 放射性碘 -
9、受体阻断药,一、硫脲类,甲硫氧嘧啶,硫脲类可分为两类： (1)硫氧嘧啶类，包括甲硫氧嘧啶（MTU）和丙硫氧嘧啶(PTU)； (2)咪唑类，包括甲巯咪唑（他巴唑），卡比马唑（甲亢平）。,20,【药理作用】,1.抑制甲状腺激素的生物合成 通过抑制甲状腺过氧化物酶所介导的酪氨酸的碘化及耦联，使氧化碘不能结合到甲状腺球蛋白上从而抑制甲状腺激素的生物合成。 对已经合成的甲状腺激素无效，须待体内合成的激素被消耗到一定程度后才生效。 用药后期，由于甲状腺激素减少，反馈性使TSH分泌增加，而致腺体增大充血，严重者出现压迫症状。,21,2.抑制外周组织T4转化为T3迅速控制血清中生物活性较高的T3水平，故可作为
10、甲状腺危象和重症甲亢的首选药物。 3.免疫抑制作用使循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白（TSI）下降， 对自身免疫机制而发病的甲亢患者有一定的病因治疗作用。,22,【体内过程】,1. 口服吸收迅速，服药后2h血药浓度达峰值，生物利用度为80%，体内分布广，主要在肝脏内代谢，t1/2为2h。 2.甲巯咪唑的t1/2为613h，在甲状腺组织中的药物浓度可维持1624h，其疗效与甲状腺内药物浓度有关。 3.卡比马唑必须在体内转化成甲巯咪唑方可发挥作用。 4. 硫脲类药物能通过胎盘，妊娠妇女慎用；乳汁浓度也高，哺乳期妇女慎用。,23,【临床用途】,1.甲亢的内科治疗：用于轻症、儿童、青少年患者、以及老年体弱
11、不宜手术或放射性碘治疗无效者。用药剂量适当，症状可在1-2个月得到控制,开始治疗时剂量较大，当甲状腺大小恢复正常，基础代谢率接近正常时，可改用维持量,疗程12年。用T3抑制实验或TRH兴奋实验监测疗效.,24,需进行甲状腺次全切手术的病人，手术前使用硫脲类的目的是使病人的甲状腺功能恢复或接近正常，减少麻醉药的用量和手术后并发症以及手术中甲状腺危象的发生。 手术前2周加服大剂量的碘剂，原因是硫脲类药物的应用，甲状腺激素水平降低，反馈性增加TSH分泌，刺激甲状腺组织代偿性增生、充血，给手术带来困难。碘剂使甲状腺腺体缩小，质地变硬，便于手术的进行，减少出血。,2.甲亢术前准备：,25,3.甲状腺危象
12、的治疗：,由于精神刺激、感染、手术、外伤等诱因，使 甲状腺激素突然大量释放入血而导致病情恶化，患 者出现高烧、焦虑、烦躁不安、虚脱、心衰、肺水肿、水和电解质紊乱而危及生命称为甲状腺危象。首先消除诱因，然后给大剂量碘剂以抑制甲状 腺激素释放并立即应用硫脲类（丙硫氧嘧啶）阻止 甲状腺激素合成，一般应用不超过一周。,26,【不良反应】,发生率低。 1.过敏反应 皮肤瘙痒、药疹，一般不需停药即可消失。 2.胃肠道反应 厌食、呕吐、腹痛、腹泻。 3. 粒细胞缺乏症 为最严重不良反应，老年人易发生，应定期检查血象。发生咽痛、发热等反应时立即停药。 4.甲状腺功能减退症、甲状腺肿大。,27,二、碘和碘化物,
13、【药理作用】不同剂量的碘化物对甲状腺功能可产生不同的作用。1.小剂量的碘：可促进甲状腺激素的合成，预防单纯性甲状腺肿。2.大剂量碘有抗甲状腺作用： 抑制甲状腺激素释放。 拮抗TSH的促进甲状腺激素释放的作用,因为大剂量的碘能抑制谷胱甘肽还原酶,减少还原型谷胱甘肽（GSH）的合成（TG水解时，需大量的GSH 使TG中的二硫键还原），使TG对蛋白水解酶不敏感，从而阻碍T3、T4的释放。,28,抑制过氧化物酶，抑制酪氨酸的碘化和耦联，减少T3、T4的合成。3.大剂量连续应用碘剂，促进甲状腺激素合成：原因是大剂量连续应用使碘的摄取受抑制，胞内碘浓度下降，失去抑制激素合成的效应。,29,【临床应用】,1
14、.小剂量碘防治单纯甲状腺肿： 缺碘地区在食盐中按1/100001/100000的比例加入碘化钾或碘化钠。 预防剂量一般每日100g口服即可。 患者早期用碘化钾（每日10mg）或复方碘溶液（每日0.10.5ml)疗效好，晚期疗效差。,30,2.大剂量碘用于： 甲亢的术前准备：术前两周用碘溶液。碘剂使甲状腺腺体缩小，质地变韧变硬，便于手术的进行，减少出血。 甲状腺危象的治疗：应用复方碘溶液并在二周内停用，需同时服用硫脲类药物。,31,【不良反应】,1.慢性碘中毒：表现为口腔金属味及咽喉烧灼感、眼刺激症状等。2.过敏反应：用药后立即或几小时后发生，主要表现为发热、皮炎、皮疹、血管神经性水肿等，严重的
15、可出现上呼吸道水肿及喉头水肿，甚至窒息，必要时可用抗过敏药物。加服食盐和增加饮水量可促进碘的排泄。 3. 诱发甲状腺功能紊乱：长期服用碘化物可诱发甲亢。也可诱发甲状腺功能减退和甲状腺肿。碘进入乳汁和通过胎盘引起新生儿甲状腺肿，严重者可压迫气管而致命，故孕妇及乳母应慎用。,三、放射性碘（Na131I）,【药理作用】131I被甲状腺摄取，可产生射线和射线。射线约占99%，在组织内的射程约2mm，其辐射作用局限于甲状腺内，使腺泡上皮破坏、萎缩、减少激素的分泌，损伤很少波及其他组织。因此，131I可起到类似手术切除部分甲状腺的作用，具有简便、安全有效的特点。射线占1%，可在体外测得，用作甲状腺摄碘功能
16、测定。,33,【临床应用】,甲亢的治疗：适用于不宜手术或手术后复发及硫脲类无效或过敏的甲亢患者。由于儿童及青少年甲状腺组织处于生长期，对辐射较敏感，卵巢可浓集放射性碘，可能对遗传产生影响，因此，20岁以下的病人，妊娠或哺乳的妇女及肾功能不良、白细胞低下者不宜使用。 甲状腺功能的检查：功能亢进，摄碘率高，摄碘高峰时间前移；功能低下，摄碘率低，摄碘高峰后延。,34,【不良反应】,用量过大可引起甲状腺功能低下，一旦发生应补充甲状腺激素。,四、 受体阻断药,通过阻断受体作用，减轻甲亢病人的交感神经兴奋症状，此外，能适当抑制甲状腺激素的分泌，同时能抑制5-脱碘酶，减少T4转变成T3 。 临床主要用于控制甲亢症状、甲亢手术前准备及甲状腺危象的辅助治疗，适于不宜手术、不宜用抗甲状腺药及131I治疗的甲亢患者。 甲状腺手术前应用大剂量受体阻断药不会致腺体增大变脆，避免甲状腺充血，有利手术进行。 静脉注射时可帮助甲状腺危象患者度过危险期，若与硫脲类药物合用疗效更好。,普萘洛尔,
