1、缺血性卒中/TIA二级预防中抗血小板治疗 - 新证据、新共识、新解读,复旦大学附属华山医院神经内科 中国卒中中心建设项目上海培训中心 上海市神经内科医疗质量控制中心,董 强,主要内容,治疗时机尽早启动、更多获益 掌握危险分层工具(ESRS)识别卒中高危患者 哪些高危人群将得益于双联抗血小板治疗？ 卒中二级预防任重道远,主要内容,治疗时机尽早启动、更多获益 掌握危险分层工具(ESRS)识别卒中高危患者 哪些高危人群将得益于双联抗血小板治疗？ 卒中二级预防任重道远,早期检查和治疗可以减少短期内卒中结局吗？,是 否,CATS = Canadian American Ticlopidine Study
2、 TASS = Ticlopidine Aspirin Stroke Study CAPRIE = Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events ESPS-2 = European Stroke Prevention Study 2,CATS,TASS,CAPRIE,ESPS-2,0,4,10,14,Patients with events (%),12,8,6,2,MI,stroke,Adapted from Albers GW Neurlogy 2000;54:1022-1028,卒中/TIA后卒中复发
3、率高，应纳入急症管理,0,5,10,15,20,25,30,35,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,Days,Percentage of patients,TIA/小卒中后48h内发生卒中风险最高,Neurology 2005; 64: 817-20.,4项队列研究，2416例缺血性卒中患者 23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史 17%发生在卒中发作当天 9%发生在卒中发作前一天 43%发生在卒中发作事件的七天内,应快速诊断、尽早启动抗血小板治疗,TIA后24小时内，20人里就有1人会继发卒中,Neurology 2009;72:19411947,S
4、OS-TIA：运用TIA24小时诊所启动紧急干预，显著降低卒中复发风险,Lancet Neurol 2007;6:953-60,所有确诊TIA或可能TIA患者均立即接受卒中预防项目 43例（5%）接受紧急颈动脉血管重建治疗 44例（5%）接受房颤抗凝治疗,TIA或小卒中后尽早治疗比1周左右治疗患者的90天卒中总复发率下降80%,即刻评估 2005-2007 ASA+氯吡格雷 X 30d, BP lowering, statin, carotid surgery,2002-2004 NHS clinic care,Rothwell PM, Lancet. Oct 20 2007;370(9596
5、):1432-1442.,TIA/小卒中后尽早治疗显著减少住院天数和住院花费,Lancet Neurol 2009;8:235-43,Phase 1（延迟治疗）：TIA/小卒中发病后平均3天给予评估，平均20天给予治疗处方 Phase 2（急诊治疗）：TIA/小卒中发病后紧急给予评估（平均1天）和干预（平均1天）,Total number of bed-days Bed-days due to vascular causes,Days,P=0.017,P=0.016,EXPRESS研究90天随访结果,Mean costs Mean costs due to recurrent stroke,英
6、镑,P=0.03,P=0.003,Lancet Neurol 2009;8:235-43,P=0.031,P=0.022,患者比例（%）,新发生的残疾 死亡或者残疾,TIA/小卒中后尽早治疗显著减少患者致残和死亡,6个月随访结果,%,%,%,%,Phase 1（延迟治疗）：TIA/小卒中发病后平均3天给予评估，平均20天给予治疗处方 Phase 2（急诊治疗）：TIA/小卒中发病后紧急给予评估（平均1天）和强化干预（平均1天）,卒中发病一周内给予抗血小板治疗患者获益明显 可使致残性或非致死性卒中的相对风险降低17%,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,联合治疗3
7、个月内的出血风险未增加,Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:961969,90天内的卒中发生率,FASTER：尽早启动积极的氯吡格雷 + 阿司匹林治疗可以降低卒中复发风险,FASTER: Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence快速评估卒中和短暂性脑缺血发作，预防早期复发,FASTER：早期联合使用氯吡格雷与ASA 未显著增加出血风险,* Fishers exact test. 94 patients had 124 bleed
8、ing events. One patient had two mild events & one severe extracranial bleeding event & was classified as severe for the purposes of the analysis. The other events were all symptomatic and if a patient had more than one asymptomatic and if a patient had more than one asymptomatic event it was classif
9、ied as single event,Lancet Neurol. 2007 Nov;6(11):961-9.,主要内容,治疗时机尽早启动、更多获益 掌握危险分层工具(ESRS)识别卒中高危患者 哪些高危人群将得益于双联抗血小板治疗？ 卒中二级预防任重道远,危险分层的意义和可行性,不同人群的危险因素分布不同，复发率不同 大量证据证明对高危者干预获益更多 权衡疗效与安全性 药物经济学意义 心血管疾病得到广泛应用,识别卒中高危人群的工具 Essen Stroke Risk Score (ESRS) - 基于CAPRIE试验卒中亚组分析开发的卒中风险预测工具,SCALA研究（前瞻性观察队列） 85
10、家卒中单元，德国 852例 急性缺血性卒中/TIA 不予干预 ESRS评估 平均随访17.5个月,J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2008;79;1339-1343;,SCALA研究：ESRS评分3患者的再发风险增加一倍,J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2008;79;1339-1343;,ESRS：预测卒中复发或严重血管事件的风险,REACH登记研究 68,236名患者,“结果显示：ESRS可以预测处于稳定期的卒中门诊和住院患者发生卒中和复合CV事件(CV死亡、心梗、卒中)的风险 ”,Weimar C et al, 代表RE
11、ACH登记研究的研究者们. Stroke. 2009,CV = 心血管; ESRS = Essen卒中风险评分;,Christian Weimar, et al. The Essen Stroke Risk Score Predicts Recurrent Cardiovascular Events. Stroke, 2009, 40:350-354.,REACH:ESRS评分越高， 卒中和复合心血管事件发生率越高,REACH研究入选15,605例病情稳定的缺血性卒中/TIA门诊患者(排除房颤患者)，随访1年 无论住院或门诊患者，ESRS是评估卒中患者再发风险的理想工具，识别高危患者,事件率/
12、年%,2007年8月-2008年7月 全国132个医院前瞻性连续登记研究 随访时间点：发病后三个月、六个月 终点事件 卒中事件复发：致死性+非致死性 联合血管事件：卒中复发+其他血管,中国急性脑血管病事件登记(RACE)数据库 ESSEN效度分析,2009 TISC,危险因素分布,中国急性脑血管病事件登记(RACE)数据库ESSEN效度分析，2009 TISC,高危：45.7%，卒中事件与联合血管事件的复发增加！,中国急性脑血管病事件登记(RACE)数据库ESSEN效度分析，2009 TISC,Diener HC, et al. Clopidogrel for the secondary pr
13、evention of stroke. Expert Opin Pharmacother, 2005,6(5):755-764.,ESRS3分的高危患者， 预防卒中再发，波立维优于阿司匹林,CAPRIE ：缺血性卒中患者的ESRS分析,基于CAPRIE亚组6431位卒中患者，ESRS评分6的卒中极高危患者比例较低(仅96位患者，占1.4%)，未纳入 卒中高危：动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病 易损斑块或动脉-动脉栓塞,卒中事件率/年(%),氯吡格雷75mg对有血管事件高危患者的疗效进一步加强,1. Ringleb PA et al. Stroke 2004;
14、35: 528532.,2. Bhatt DL et al. Am J Cardiol 2002; 90: 625628.,对缺血性卒中高危患者，应单用氯吡格雷，保证最优获益风险比,中国专家共识的解读,建议一： 非心源性栓塞的缺血性卒中/TIA患者（脑动脉粥样硬化性、腔隙性和病因不明性），为减少卒中复发或其他血管事件的风险，建议使用抗血小板药物，而不能用其他任何药物替代（I类推荐，A级证据） 缺血性卒中/TIA后应尽早启动抗血小板治疗(I 类推荐，A级证据) 如果没有禁忌症，应该长期使用抗血小板药物(I类推荐，A级证据),中国专家共识的解读,建议二： 氯吡格雷（75mg/日）、阿司匹林（503
15、25mg/日）、缓释双嘧达莫（200mg）与阿司匹林（25mg）复方制剂（2次/日）都可作为首选的抗血小板药物（I类推荐，A级证据） 依据各种抗血小板治疗药物的获益、相应风险及费用进行个体化治疗（II类推荐，C级证据） 脑动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病者优先考虑氯吡格雷(75mg/日)（I类推荐，B级证据）,中国专家共识的解读,高危非急性缺血性卒中患者不建议氯吡格雷和阿司匹林长期联用，除非患者合并有不稳定型心绞痛、无Q波心肌梗死或冠状动脉支架置入术者，治疗方案为给予氯吡格雷和阿司匹林联用（氯吡格雷300mg负荷剂量，此后75mg/日）+ 阿司匹林（75-15
16、0mg/日），治疗应持续到事件发生后9-12个月（I类推荐，A级证据） 近期脑动脉支架置入术者，氯吡格雷联合阿司匹林，（氯吡格雷300mg负荷剂量，此后75mg/日）+ 阿司匹林（75-150mg/日），治疗30天（I类推荐，C级证据），然后改为单用氯吡格雷9-12个月，重新评估风险后再决定下一步抗血小板药物的选择（II类推荐，C级证据）,Reference: 中华内科杂志2009年3月第48卷第3期,主要内容,治疗时机尽早启动、更多获益 掌握危险分层工具(ESRS)识别卒中高危患者 哪些高危人群将得益于双联抗血小板治疗？ 卒中二级预防任重道远,心血管死亡/心梗/卒中,既往心梗,既往缺血性卒中
17、,既往PAD,整个队列,入组时曾患MI、卒中或PAD的患者出现一级终点的危险比,入组时曾患MI、缺血性卒中（IS）或症状性外周动脉病（PAD）的患者随机分组接受安慰剂加阿司匹林或氯吡格雷加阿司匹林，出现复合终点心血管死亡、心梗或卒中的危险比（HR）和95%CI。,既往有心梗或缺血性卒中在短期内联合用药是显著有效的,0.5,1,2,安慰剂 氯吡格雷 HR（95% & CI) P值 8.3% 6.6% 0.774 (0.613, 0.978) 0.031 10.7% 8.4% 0.780 (0.624, 0.976) 0.029 8.7% 7.6% 0.869 (0.671, 1.125) 0.2
18、85 8.8% 7.3% 0.829 (0.719, 0.956) 0.010,N=3846,N=2838,N=3245,CHARISMA研究“CAPRIE样队列”分析,Bhatt et al. JACC vol 49, No 19, 2007,N=9,478,哪些高危人群将得益于双联抗血小板治疗？,*From the overall population,发病后不同时间的卒中发病率*,J Am Coll Cardiol 2007;49:19828,CHARISMA：30天联合用药获益更大,ACTIVE A:氯吡格雷加ASA与单用ASA相比，可显著减少11%的血管事件相对风险,The ACTI
19、VE Investigators N Engl J Med 2009;360,一级终点：卒中，MI，非中枢神经系统栓塞或血管性死亡,ACTIVE A: 在卒中方面的获益最大,氯吡格雷75mg加ASA显著减少所有卒中达28%的相对风险,408(3.3%/年）,296(2.4%/年）,安慰剂 +,累积危险率,0.0,0.05,0.10,0.15,0,1,2,3,4,阿司匹林,氯吡格雷75mg+阿司匹林,HR=0.72（0.62-0.83） p0.001,3772,3491,3229,2570,1203,3782,3458,3155,2517,1186,高危患者数,ASA,C+A,年,The ACT
20、IVE Investigators N Engl J Med 2009;360,出血性卒中的升高无统计学显著意义,The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360,0.27,ACTIVE A的临床启示,对于无法口服华法林、有卒中高危风险的房颤患者在ASA的基础上加用氯吡格雷75mg可以显著减少主要血管事件，与单用ASA相比降低11%的相对风险（p=0.01）氯吡格雷75mg加ASA显著减少28%的卒中相对风险，不论严重程度如何，包括致命性卒中（p 0.001）心梗的相对风险有降低的趋势，RRR为22% (0.7%/年比0.9%/年，p=0.08)。非
21、中枢神经系统栓塞或血管性死亡没有差异如同预计，氯吡格雷75mg加ASA与单用ASA相比，可显著增加大出血(2%/年比1.3%/年，p0.001)。但出血性卒中（0.2%/年比0.2%/年）或致命性出血（0.3%/年比0.2%/年）风险没有显著增高（p=0.07）氯吡格雷75mg联合ASA治疗的病人尽早获益，而这一获益一直贯穿本试验的始终(患者随访时间历时4年，中位随访时间3.6年)。,1,2,3,4,The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360,主要内容,治疗时机尽早启动、更多获益 掌握危险分层工具(ESRS)识别卒中高危患者 哪些高危人群将得益
22、于双联抗血小板治疗？ 卒中二级预防任重道远 长期抗血小板治疗的重要性 安全性与患者依从性,动脉粥样硬化血栓形成疾病患者3年事件率高达28.4%，是一年事件率的两倍！,* 所有的事件率经年龄和性别校正,European Heart Journal Advance Access published August 31, 2009 presented at ESC 2009,MI: 心肌梗死,* 所有的事件率经年龄和性别校正,较单血管病变相比，多血管病变患者3年事件率更高,单血管病变 vs 多血管病变患者的3年事件率,European Heart Journal Advance Access pub
23、lished August 31, 2009 presented at ESC 2009,不同血管床病变中，脑血管病变患者的缺血事件发生率最高！,缺血事件：MI/卒中/ 血管性死亡,MI, 心肌梗死; CAD, 冠状动脉疾病; CVD, 脑血管病; PAD, 外周动脉病,* 所有的事件率经年龄和性别校正,European Heart Journal Advance Access published August 31, 2009 presented at ESC 2009,脑血管病变患者的卒中再发率最高,MI, 心肌梗死; CAD, 冠状动脉疾病; CVD, 脑血管病; PAD, 外周动脉病,
24、* 所有的事件率经年龄和性别校正,随访3年事件率不同基线病变情况,European Heart Journal Advance Access published August 31, 2009 presented at ESC 2009,ATC最新Meta分析结果：阿司匹林无论用于一级预防或二级预防，降低严重血管事件发生率的同时，增加颅外大出血的发生风险,Lancet 2009; 373: 184960,阿司匹林的净获益？出血仍需关注！,PRoFESS 研究结果，更支持氯吡格雷75mg/天，较缓释双嘧达莫/阿司匹林更安全！,缓释双嘧达莫 阿司匹林,氯吡格雷,Hazard Ratio (95%
25、CI),P value,大出血,颅内出血*,4.1% 3.6% 1.15 (1.00-1.32) 0.061.4% 1.0% 1.42 (1.11-1.83) 0.006,*All intracranial hemorrhages, which include 128 of the 250 repeated ICH events, were also reported in the primary outcome.,N Engl J Med 2008;359.,ProFESS：因不良反应而永久推出研究的患者比例,Sacco RL et al. N Engl J Med 2008;359: published online 27 August 2008.,长期治疗须确保患者的依从性,总 结,尽早启动缺血性卒中/TIA的二级预防，能有效降低卒中的复发率，以及显著减少住院天数和平均花费ESRS有助于识别卒中高危患者，ESRS3分的患者应给予更强的抗血小板药波立维二级预防长期治疗对于动脉到动脉栓塞或无法口服华法林、有卒中高危风险的房颤患者，短期ASA联合氯吡格雷75mg较单用ASA提供更多获益REACH研究表明：动脉粥样硬化血栓形成事件率持续上升，长期抗血小板治疗预防缺血性事件再发是二级预防的首要任务,Thanks for your time,
