1、 抗血小板药和抗凝药的 临床合理应用 黑龙江中医药大学 博学社 主讲：王海 前 言 动脉粥样硬化血栓病 世界上首位死亡原因 * 动脉硬化血栓病 (血管性疾病 ) 感染性疾病 肺部疾病 癌症 暴力死亡 爱滋病 死亡数 (x106) Murray et al. Lancet 1997;349:1269-1276. 0 2 4 6 8 10 12 14 16 *世界 8个发达和发展中地区 动脉粥样硬化血栓形成 具 共同病理基础的进展性过程 正常 脂肪条纹 纤维斑块 粥样硬化斑块 斑块破溃 / 裂隙和血栓形成 心肌梗死 缺血性中风/TIA 危重的 下肢缺血 临床无症状 心血管死亡 年龄增长 稳定性心绞
2、痛 间歇性跛行 不稳定性 心绞痛 ACS 动脉粥样硬化 与 血栓形成 Fuster V et al NEJM 1992;326:310318 Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II38, II46 附壁 血栓 (如 TIA/UA) 脂质池 巨噬细胞 内部 张力 外部切变力 裂隙 大裂隙 小裂隙 阻塞性血栓 (如IS/MI) 动脉粥样硬化斑块 斑块破裂 血栓 动脉粥样硬化血栓形成和微循环 Adapted from: Topol EJ, Yadav JS. Circulation 2000; 101: 57080, and Falk E e
3、t al. Circulation 1995; 92: 65771. 斑块破裂 微血管阻塞 栓子形成 冠脉微栓塞 脑血管微栓塞 动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现 一过性缺血发作 缺血性中风 心绞痛（稳定性、不稳定性） 心肌梗死 间歇性跛行 急性肢体缺血 , 静息痛 , 坏疽 , 坏死 缺血性猝死 血栓形成有三个主要因素： 血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱） 血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成） 血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成） 血栓形成 动脉粥样硬化斑块及其表面损伤 血管内膜下基底胶原纤维暴露 血小板黏附、聚集、释放反应 激活凝血系统 血栓形成 一、抗血小板药物进
4、展 日益增多的证据表明 ， 血小板在动脉硬化的发病 、 血栓形成 （ 尤其是动脉血栓 ）过程中起重要作用 抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短了的血小板生存期，在动脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位其疗效已得到国际各中心大量临床肯定。 （一）血小板在血栓形成中的作用： 1、 血小板聚集 第一相聚集 ：血小板粘附在异常或损伤的内皮表面 ， 血小板互相聚集 第二相聚集 ：第一相聚集后血小板释放ADP使更多的血小板发生更致密的聚集形成牢固不能解聚的团块 血栓 2、 血栓形成 粥样硬化斑块 、 表面糜烂 、 斑块破裂 血管内皮损伤 激活血小板 血栓形成 已形成的动脉粥样硬化斑块 ， 表面靡烂及斑块破裂 ，
5、 使血管损伤 ， 激活血小板膜上糖蛋白 Ib（ GPIb） 受体以 V.W因子为桥梁粘附于内皮下胶原纤维上 ， 同 时 血 小 板 糖 蛋 白 b 、 a 形 成 复 合 物（ GP b/ a） 即纤维蛋白原受体 ， 通过纤维蛋白原使邻近的血小板间发生聚集 、 变形 ， 形成白色血栓 。 血小板膜磷脂在磷脂酶作用下释放花生四烯酸转化为 TXA2。 以上共同作用促使血小板聚集 ，血管收缩 ， 血栓形成 。 血管内皮损伤 血小板 凝血酶系统 内源性 5-HT 多巴胺 肾上腺素 内源性 ADP释放 血小板膜糖蛋白 Ib（ GP Ib） 血小板膜糖蛋白 IIb IIIa形成复合物（ GP IIb/II
6、Ia）纤维蛋白受体 血小板膜磷脂 粘附于内皮下胶原纤维 血小板聚集 纤维蛋白原 磷脂酶 花生四烯酸 阿司匹林 （ ） TXA2 血栓形成 潘生丁 培达 （ ） 阿司匹林 （ ） 血管收缩 力抗栓 IIb/IIIa （ ） 激活 VWF （二）抗血小板药物 血栓素 A2 抑制剂 乙酰水杨酸 (ASA) 磷酸二酯酶抑制剂 潘生丁 西洛他唑 ADP-受体拮抗剂 氯吡格雷（波立维） 噻氯匹定（抵克力得） 血小板纤维蛋白原受体拮抗剂 糖蛋白 (GP) IIb/IIIa阻滞剂 阿昔单抗、Eptifibatide、 Tirofiban、 Integrelin、Lamifiban等 1、血栓素 A2 抑制剂
7、阿司匹林 (Aspirin) 药理作用： 抑制血小板的第二相聚集 。 1.抑制环氧酶 ， 阻碍 AA衍变为 TXA2。 2.抑制血小板释放肾上腺素 、 胶原 、 凝血酶 。 3.抑制内源性 ADP、 5-HT等释放 。 用法： 阿斯匹林： 50mg300mg q.d. 2、磷酸二酯酶抑制剂 （ 1）双嘧达黄（ Dipyridamoll）潘生丁 药理作用： 抑制血小板磷酸二 脂酶 (AC)活性 ， 增高血小 板内环核肝酸含量 （ CAMP） ， 增强内源性 PGI2而起作用 。 抗血栓形成抑制 血小板的第一聚集和第二聚 集 。 高浓度时 （ 50mg/ml） 可抑制血小板释放反 应 。 用法：
8、25100g Tid （ 2）培达（西洛他唑） 抑制各种制聚剂引起的血小板聚集和解聚 药理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP浓度上升，抑制血小板聚集； 比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更强力抑制血小板，并对血小板聚集块有解离作用 能抑制血小板的二相聚集，对一相聚集也有抑制作用 减少冠脉介入治疗后的再狭窄率 使血管平滑肌细胞 cAMP浓度上升，使血管扩张 增加末梢动脉的血流量 用法： 50mg Bid 3、 ADP-受体拮抗剂 （ 1） 、 噻氯匹定 (Ticlopidine) (抵克立得 力抗栓 ) 药理作用 ： ADP诱导 血小板膜上 GPIIb/IIIa受体 与纤维蛋白结合部位的暴露 结合
9、 血小板聚集 （一） ADP介导 血小板诱导剂（凝血酶活化因子） 纤 （ ） 维蛋白原与血小板 GPIIb/IIIa受体结合 血小板 聚集 降低纤维蛋白原与 “ 低亲和性 ” 结合部位的亲和力 血小板聚集 ADP亚型受体介导 (抑制 ) ADP 腺苷环化酶（ AC） cAMP 血小板聚集 用法： 力抗栓 0.25 Bid （ 2）、 氯吡格雷（ Clopidogrel，波立维） 噻吩吡啶类化合物 , 结构类似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。 药理作用 ： 1.抑制 ADP受体 纤维蛋白原与血小板 GPIIb/IIIa受体结合 血小板聚集 2. 抑制凝血酶诱导的血小板聚集。 3. 减少有功能
10、的 ADP受体的数量 对激活的 AC抑制作用 CAMP 血小板聚集 血小板激活通道 血小板激活 纤维蛋白原 纤维蛋白结合位点 凝血酶 血小板 通过选择性抑制 ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程 波立维 阻断 ADP受体 ADP 纤维蛋白原结合位点 纤维蛋白原结合减少 纤维蛋白原 血小板 波立维的药理学 吸收 (口服 ): 快速，不受食物或者抗酸药物影响 代谢 : 快速肝脏代谢 半衰期 : 8小时 (但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为 710 天 ) 排泄 : 5 天后 50%出现在尿中， 46%通过大便 标准剂量 : 75 mg每天一次 负荷剂量 300 mg 能快速起作用 3小时内提供全部的抗血小板效果 1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.
