1、早产儿脑损伤诊治新进展,青海省妇女儿童医院新 生 儿 科,随着产科和新生儿重症监护治疗技术的提高，早产儿尤其是极低出生体重儿以及超低出生体重儿的存活率显著提高，随之而来的是早产儿脑损伤的问题越来越受到重视，有学者认为，新生儿医生的最终任务就是减少脑损伤所致的伤残，说明早产儿的问题已成为NICU工作的中心。,早产儿概况,早产儿概况,早产儿数量明显上升 我国早产儿发生率由5%上升至8.3% 每年166万早产儿出生 美国早产儿发生率10-12% 早产儿已成为新生儿领域最重要的问题,早产儿存活率明显提高,在发达国家III级医院，500-1000克 小于1000克早产儿存活率已80-90% 体重最轻存活
2、的早产儿是280克,在美国每年约出生500g的早产儿57000例，因受益于NICU的精心救治和护理，90早产儿可在新生儿期存活，存活的早产儿中约10早产儿可出现痉挛性运动缺陷即脑瘫。,早产儿存活率明显提高,更有25-50早产儿以后主要表现为认知或行为缺陷或轻度运动障碍，这个高神经系统发病率则主要与早产儿脑白质损伤有关。,早产儿脑损伤发生率增加,早产儿脑损伤发生率,脑瘫发生率 足月儿：0.2%，胎龄32周早产儿：6% 早产儿脑损伤已逐渐取代HIE 成为新生儿脑损伤及后遗症的主要问题！ 早产儿脑瘫的官司已明显增多！,脑白质损伤（WMD），包括脑室周围白质软化 （PVL），脑室周围 白质区出血及梗死
3、 （ PVH-PVHI）；非脑实质区的出血，如脑室内出血（iIVH） 蛛网膜下腔出血及脉络丛出血等；其它部位损伤，如小脑、基底、脑干出血等。,早产儿脑损伤依神经病理学可分为：,早产儿脑白质损伤发生率增加,发病率高BW1500g 3-4%GW3335W 4-10% 临床表现严重神经运动障碍 14-85% 6-9个月脑瘫发生率高达 20%,每1000例存活新生儿的脑瘫发生率,早产明显增加 脑损伤和脑瘫 的危险性（尤其是胎龄小于33周）,早产儿脑白质损伤发生率,极低体重儿脑白质损伤率4 MRI脑扫描脑白质损伤率20,早产儿与足月儿脑损伤的不同点,一、类型不同 足月儿：HIE、颅内出血 早产儿：出血性
4、：脑室周围-脑室内出血（PVH-IVH） 缺血性：脑白质损伤（WMD）：脑室周围白质软化 （PVL）脑梗塞：脑室周围白质区出血性脑梗塞（PVHI）,早产儿 白质损伤为主,足月儿 皮质损伤为主,二、部位不同,三、损伤细胞不同,足月儿： 神经元损伤为主,早产儿： 少突胶质细胞损伤为主,早产儿脑损伤是导致早产儿伤残的重要原因 其中早产儿WMD是脑瘫最主要的危险因素 存在WMD者发生脑瘫的危险性将增加15倍 早产儿WMD是近年研究的热点,早产儿脑白质损伤的病因和发病机理,人们认识WMD是从PvL开始的，发生与以下3个相互作用的因素有关: 早产儿脑白质血管发育不完善，白质穿通动脉发育差，分支少，易造成白
5、质弥散性损害。 脑血流自动调节功能不成熟，使脑白质易受缺血损害 白质少突胶质细胞及其前体易 损性高。 胎龄越小，出生体重越低，脑发育程度越差，PVL的发 生率增高。,目前多数学者认为早产儿的WMD主要是由两大病因（损害）所致，一是缺氧缺血（主要是缺血），二是宫内外感染（致胎儿及生后早期早产儿的炎症反应，表现血管内皮炎性细胞浸润，细胞因子血症）。 急性缺氧缺血导致脑白质严重缺血性损害，在612h即可表现出凝固性坏死，轴突肿胀。 细胞坏死，主要是少突胶质细胞，特别是处于高度分化或进行髓鞘化的细胞。 2448h开始出现小胶质细胞浸润，星形胶质细胞肥大增生，5d至2周泡沫巨噬细胞增多，少突胶质细胞减少
6、，软化囊腔形成。 不是所有的WMD均符合上述发展过程，病理改变主要决定于损害（缺血）的严重程度及脑成熟度。,（一）脑白质血管解剖不完善 、脑室管膜下生发基质血管丰富，血管内皮细胞常为单层内皮，缺少平滑肌，周围缺少弹力纤维的支持，对抗血流冲击能力较差，易破裂出血。,一、早产儿脑发育未成熟,2、“U”形静脉的缺陷：脑白质回流的静脉呈扇型分布，在脑室旁经生发基质区汇入终末静脉该静脉同时接受来自脉络丛静脉及丘纹静脉血流，在侧脑室马氏孔后方，尾状核头部前方呈“U”形折曲，汇入大脑内静脉,一、早产儿脑发育未成熟,早产儿脑发育未成熟,由于“U”型折曲，在静脉压增高时导致白质区回流受阻，易发生静脉充血、出血性
7、梗死,早产儿脑发育未成熟,3、白质血供不足供应皮层区下白质区为动脉短穿支供应脑室周围深部白质为动脉长穿支早产儿动脉长穿支稀少，侧支循环缺少,早产儿脑发育未成熟,（二）早产儿脑血流调节不完善 1、脑白质血流量少早产儿5ml/100g.min，足月儿 2、自身调节能力不足，调节范围很窄被动压力脑循环血压增高时易致IVH，低血压时易致PVL 3、脑血管反应性差,早产儿脑发育未成熟,早产儿脑白质血管机制 24W后属于动脉末梢区，供血量不足 血管未发育成熟，血流调节能力差 24-36W血管密度低，侧支吻合支少 对动脉内PCO2尤其敏感,早产儿脑发育未成熟,（三）神经细胞发源地易受损脑室管膜下的生发基质为
8、侧脑室下区的细胞区是神经细胞的发源地，可分化为各种功能神经细胞最活跃的发育区如该区受损，直接影响神经细胞的发育成熟,早产儿脑发育未成熟,（四）少突胶质细胞的易损性 1、白质区的主要细胞是少突胶质细胞（OL）并且以未成熟的前体细胞占绝对优势成熟少突胶质细胞：抗损伤能力增强 2、少突胶质前体细胞（Pre-OL）：未成熟，处于快速分化阶段，代谢旺盛，易受缺氧缺血、氧自由基的损害,早产儿脑发育未成熟,3、Pre-OL表达非NMDA受体对兴奋性氨基酸（谷氨酸）、自由基、 炎性因子的毒性损伤高度敏感 4、谷胱甘肽含量低、铁含量高OL前体细胞对缺氧缺血损伤最敏感,二、围产期高危因素的作用,脑血流的波动 窒息
9、缺氧 缺血 产前感染 其他因素,（一）脑血流的波动,1、脑血流的波动 振动、移动，疼痛、挣扎 不正确的气管内吸引 2、脑血流增加 快速扩容，高碳酸血症，惊厥，低血糖,（一）脑血流的波动,3、动脉导管开放（PDA） 早产儿PDA分流，血流动力学变化大 脑血流波动大，颅内出血发生高,（一）脑血流的波动,4、机械通气 参数变动多，幅度大 压力突然调高，PEEP过高 过度通气，低碳酸血症 机械通气早产儿，PVL发生率38-60%,（二）窒息缺氧,1、宫内缺氧 2、出生时窒息 3、反复呼吸暂停 4、各种呼吸疾病,（三）缺血,1、心力衰竭 2、休克 3、脑血管收缩 4、心动过缓 5、心脏骤停,（四）产前感
10、染,1/3的早产原因是产前感染 且这些患儿都伴随脑白质损伤 宫内感染患儿脑脊液及脐血可检测到IL-6、IL-8 败血症患儿血浆检测到TNF-受体显著升高,在感染、炎症的刺激下小胶质细胞被激活，酶活性激活释放促炎因子生成活性氧和活性氮、自由基损害OL前体细胞 绒膜羊膜炎是早产儿脑瘫的最危险因素,（四）产前感染,羊膜内炎症, 增加早产儿3岁时脑瘫危险性 (OR 5-6) 后期发展为脑瘫的儿童，其IL-6、IL-8和白细胞数目增加 脑瘫儿童中，75%有脐炎，全身炎症反应；无脑瘫儿童中，仅23%,（四）产前感染,绒毛膜羊膜炎 是早产儿脑瘫（CP）和囊性脑室周围 白质软化（cPVL）的危险因素,Wu,
11、et al. 2002, Ment Retard Dev Disabil Res Rev,（五）其他因素,1、低血糖 2、高胆红素血症 3、甲状腺功能低下 4、围产期使用激素 5、遗传代谢性疾病,二、病理特征,脑白质损伤（PVL）,1、局灶性PVL 为囊腔性PVL 主要发生在长穿支动脉的终末供血部位 与相对严重的缺血有关 病变常在脑室周围临近前角、体部、后角 病理变化为脑白质的凝固性坏死 2-5周左右，病变区形成多发小囊腔,脑白质损伤（PVL）,2、弥漫性PVL 为周围性白质损伤 多见于长期存活的早产儿，与轻度缺血有关 病理特征为OL前体细胞弥漫性损伤 星型胶质细胞增生 一般不出现囊腔，导致髓
12、鞘形成障碍 弥漫性PVL占75%,脑白质损伤（PVL）,脑白质损伤部位与症状 侧脑室前角外上方局灶PVL：痉挛性瘫痪 枕部三角区局灶PVL：视神经发育不良斜视、眼球震颤、视盲 弥漫性PVL：认知和行为缺陷,脑白质损伤（PVL）,PVL囊腔与预后 囊腔0.5cm，脑瘫发生率较低 囊腔0.5-1.0cm，脑瘫发生率较高,梗死脑,室管膜下出血压迫静脉 导致脑室周围髓静脉出血性梗死（PVHI） 病变多为单侧性，发生率约15-25% 梗死区会形成脑孔洞 导致下肢瘫痪,三、临床表现,WMD常发生在胎龄32周并存活1周以上的极不成熟儿。 早期往往无症状或症状轻微而不易发现。 新生儿期可有下肢肌张力降低、颈部
13、伸肌张力增高、呼吸暂停和心率缓慢发作、激惹和喂养困难等，部分患儿可出现惊厥。 婴儿期可逐渐出现智力发育迟缓和脑瘫，尤以下肢痉挛性瘫痪较多见，有典型PVL者脑瘫的发生率高达60%以上。 病变累及近三角区、枕角视放射和颞角听放射，时常表现为视觉和听觉功能障碍。,四、诊 断,早产儿脑白质损伤的诊断,1、B超：早期诊断，密切随访，评估预后 2、CT：敏感性较差 3、MRI：早期诊断，评估预后,PVL的B超检查分期,1、回声增强期：水肿期，生后1周内脑室周围呈对称性强回生反射 2、相关正常期：囊腔形成前期，生后1-3周超声可无异常表现 3、囊腔形成期：生后2-4周出现在双侧回声增强区出现多个小囊腔 4、
14、囊腔消失期：数月后，小囊腔可消失或融入侧脑室，侧脑室增大,PVL的超声影像学,PVL严重程度分级,I级： 脑室周围局部回声增强持续或大于7天，其后无囊腔出现 II级： 脑室周围回声增强，其后转变为小囊腔 III级： 脑室周围广泛回声增强，其后转变为广泛囊腔形成 IV级：脑室周围广泛回声增强，涉及皮质下白质，其后转变为脑室周围和皮质下白质弥漫性囊腔形成,MRI检查,T2加权：生后4周或纠正胎龄40周时可出现弥漫性白质损伤 DWI显像：在早期显示脑水肿 MRI对弥漫型PVL的诊断较有价值，除可发现囊肿外， 还可显示脑白质减少、脑室增大、神经胶质增生和髓 鞘形成延迟,MRI检查,鉴别诊断,先天性白质
15、发育不良 肾上腺脑白质营养不良（ALD） 甲状腺功能减低导致髓鞘发育落后,五、防 治,脑损伤不仅仅是脑子问题 早产儿脑损伤与全身各种因素有关 改变观念，强调综合防治！,（一）及时处理围产期高危因素,1、减少发生脑血流波动的各种因素保持安静，轻柔护理减少不必要的操作及时处理PDA,（一）及时处理围产期各种高危因素,2、及时复苏 早产儿窒息发生率比较高 准确评价窒息比较困难,（一）及时处理围产期各种高危因素,3、正确使用机械通气 避免短时间、反复、大幅度调节参数 尽可以降低气道压力 不要追求血气分析“绝对正常” PaCO2波动不要太大，40 50 mmHg 不能60,（一）及时处理围产期各种高危因
16、素,4、避免液体输入过多过快渗透压过高高血糖5%碳酸氢钠碱中毒比酸中毒更不好。,（一）及时处理围产期各种高危因素,、及时防治围产期感染对胎膜早破产妇及时使用抗生素,做好早产儿管理的各个环节,围产期各种因素都可能导致早产儿脑损伤 做好各个环节都有防治意义 防治呼吸暂停、保持血糖稳定 保持血压稳定、胆红素,（二）保护少突胶质细胞,少突胶质细胞前体细胞 是脑白质损伤的主要靶细胞 深入研究这些细胞损伤的机制 寻找保护前体细胞的关键环节 及时采取保护措施,治疗进展,1、神经营养因子：近年来，关于神经营养因子是否对PVL有治疗作用的研究已成为热点；神经营养因子可促进少突胶质细胞(011-godendroc
17、yte，OL)的增生和髓鞘形成，减轻髓鞘破坏，促进OL的再生，可能对PVL具有一定治疗作用；神经营养因子在脑缺氧缺血损伤后，具有一定保护作用；但是，目前对神经营养因子脑保护作用的研究，大多数是针对皮质神经细胞，对于脑白质损伤的研究较少，因此神经营养因子是否对PVL具有治疗作用，目前仍存在争议。,比较有潜力的 神经营养因子：BDNF（脑源性神经营养因子）NGF （神经生长因子）IGF-1 （胰岛素样生长因子）,2、 GM1（神经节苷脂）： 目前临床应用最多的神经节苷脂为单唾液酸四己糖神经节昔脂GMI，在治疗WMD时GMI发挥了一定的临床疗效，可能与其对脑白质损伤的多种发病机制均有抑制作用有关。G
18、MI是神经细胞的组成成分，可通过改善细胞膜 酶的活性减轻细胞水肿，其次GMI可抑制兴奋性氨基酸的神经毒性作用，实验证实GMI可抑制缺氧后NO生成，选择性抑制谷氨酸受体过度激活，起到保护神经细胞的作用。此外，GM1还可以减少钙内流；抑制活性氧的产生，减少自由基对脑细胞的损害；改善能量代谢；并且有抑制细胞凋亡的作用。这些已在HIE的治疗中得到证实。,3、一氧化氮：一氧化氮(NO)在中枢神经系统中起神经毒性和神经保护双重作用。越来越多的研究显示，PvL患儿早期吸人适量NO可降低死亡率和促进神经发育。目前对No吸人治疗开始的时间和吸人剂量仍处于探索阶段，因此仍需要大量临床实验和研究以证明NO治疗PVL
19、的疗效。 4、红细胞生成素 ：红细胞生成素(EPO)是一种蛋白质类激素，对于红细胞生成具有选择性促进作用。近年来发现，EPO和其受体EPOR存在于脑组织中，缺氧可诱导EPO在中枢神经系统生成，在新生儿具有促进脑发育和成熟的作用，目前对EPO脑保护作用的研究局限于实验室，且动物模型多以皮质损伤为主，因此仍需进一步证实EPO对早产儿脑白质损伤的保护作用。,5、糖皮质激素： 糖皮质激素对早产儿PVL的治疗作用一直以来都存在着争议，争论的重点在于何时使用激素和应用何种激素。目前推荐产前预防性应用倍他米松，可预防早产儿PvL的发生，降低PvL死亡率，且效果优于地塞米松。但产前反复应用糖皮质激素可导致脑损
20、伤加重影响大脑发育，因此，应用糖皮质激素治疗早产儿PVL仍需谨慎。 6、谷氨酸受体拮抗剂 ：托毗醋是针对AMPAR的一类拮抗剂，Follett等给予PVL小鼠托毗醋治疗，发现可阻断谷氨酸与AMPA的结合，从而阻断细胞内Ca+超载、细胞坏死等毒性作用，远期可防止PVL造成的髓鞘形成不良。,7、IL一10：发现IL一10可抑制小胶质细胞活化和星形细胞胶质瘤形成，同时可促进OL成熟和恢复受损髓鞘，提示IL一10对PVL具有潜在治疗作用。IL一10的作用机制不十分清楚，可能与其抑制IL一6等炎症调节因子有关。 8、维生素E：自由基攻击在PVL发生中有着重要作用，因此自由基清除剂维生素E，可能具有一定保
21、护作用，大规模的随机研究发现，早产儿预防性维生素E治疗可降低发生IvH和PvL的危险性，但目前对其远期治疗效应尚无相关研究证实，从而限制了维生素E的临床应用。,PVL是早产儿常见的脑损伤之一，可造成死亡、认知障碍、痉挛性脑瘫等严重后果，影响人口质量，因此对其进行防治尤为重要。近年来，随着对早产儿PVL发病机制的深人认识，对其治疗的研究也取得了进展，但是这些治疗措施仅是针对PvL发病机制的某一方面，难免有局限性，且大多为动物实验的结果，尚需大量实验室及多中心临床实验进行验证。,（三）早期干预,早期干预可以减少早产儿神经系统后遗症 研究显示，丰富环境（干预） 可以诱导内源性神经干细胞的增殖和分化
22、可以促进髓鞘形成,（四）康复治疗,康复治疗可能是最有效的！ 、坚持不懈、定期治疗 、让家长有信心 、指导家长学会基本方法 、正确的方法,（五）WMD的预防,目前对早产儿WMD的治疗尚无特异性的有效方法。 重点是预防，包括加强围生期保健，预防早产的发生，预防围生期缺氧缺血，选用抗生素防治孕母宫腔内细菌感染。 对早产儿生后加强监护，维持生命体征(心率、呼吸、血压、血气)及内环境的稳定，以保证适当的脑灌注压。,早产儿生后1周内常规行床边头颅B超检查，以后每1-2周检查1次至出院。 出院定期随访体格、认知、行为、视觉、听觉、运动发育等项目。 影像学检查:每3-6个月行头颅B超检查1次，并至少进行1次头
23、颅MRI检查，目的在于早期发现、早期干预与康复治疗。,（五）WMD的预防,预 后,PVH-IVH：出血性脑梗塞 15%_25% PVL： 脑瘫发生率15-25% 认智障碍35-50%视听障碍10%,预 后,1、脑瘫I级PVL，10%II级PVL，66%III级PVL，100% 2、智能障碍II级PVL，25%异常III级PVL，75%异常,预 后,3、视听觉异常 9%PVL视力障碍、11%发生听力障碍 III级PVL，视觉异常发生率较高分辨力差、眼球运动障碍、视野缩小,总 结,1、早产儿脑损伤与神经发育密切相关 2、及时处理围产期各种高危因素 3、深入研究早产儿脑损伤发病机理研究少突胶质细胞损伤 4、研究神经保护措施，研究神经干细胞 降低早产儿后遗症发生率，提高生存质量,谢 谢 大 家！,
