1、侵袭性肺真菌感染治疗时机与药物选择,山东大学齐鲁医院曲仪庆,国内外侵袭性真菌病诊治指南,2006年中华内科杂志编辑委员会的“侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)” 2007年中华内科杂志编辑委员会的“血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)” 2007年中华医学会重症医学分会的“重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南” 2007年中华医学会呼吸病学分会感染学组及中华结核和呼吸杂志编辑委员会的“肺真菌病诊断和治疗专家共识”2008年欧洲癌症研究和治疗组织侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组(EORTCMSG)的“侵袭性真菌病修订定义” 2
2、008年美国感染性疾病学会(IDSA)的“曲霉病诊断指南” 2009年IDSA的“念珠菌病诊断指南”,侵袭性肺部真菌感染（IPFI),IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染，分为原发性和继发性2种类型。引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌(主要指毛霉)和肺孢子菌等 IPFI的诊断由宿主因素、临床特征、微生物学检查和组织病理学四部分组成 临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病 诊断IPFl分确诊、临床诊断及拟诊3个级别,侵袭性肺部真菌感染诊断宿主因素,侵袭性肺部真菌感染诊断临床特征,主要特征,1. 侵袭性肺曲霉的
3、影象像学特征： 早期结节实变影 数天后出现晕轮征 10-15天肺实变区液化 出现空洞，或新月征,次要特征,2. 肺孢子菌的影像学特征： 毛玻璃样间质病变 低氧血症（细胞免疫抑制患者）,1. 肺部感染的症状和体征,2. 出现新的肺部浸润影,3. 持续发热96小时，经积极抗菌治疗无效,侵袭性肺部真菌感染诊断微生物学,1. 合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）,3. 合格痰或支气管肺泡灌洗液新生隐球菌培养阳性,4. 血液标本曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM）连续2次阳性（Elisa）,5. 血液标本真菌细胞壁成分1,3-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性,6. 血液、胸
4、液标本标本隐球菌抗原阳性,2. 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性,确诊侵袭性肺部真菌感染,至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征和下列1项组织病理学或微生物学依据 1. 霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体，并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。 2. 酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。 3. 肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。,临床诊断侵袭性肺部真菌感染,至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次
5、要临床特征 和1项微生物学检查依据,拟诊侵袭性肺部真菌感染,至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征,侵袭性肺部真菌感染的诊断要点,级别 宿主因素 临床特征 微生物学 组织病理学确诊 临床诊断 拟诊 ,注：原发感染者可无宿主因素；确诊者微生物学检查是指肺组织、胸液血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）,IPFI的治疗,遵循指南原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗(确诊治疗)。继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗
6、(经验治疗)或临床诊断治疗 治疗时机：预防，经验，抢先？ 药物选择：？,IPFI 的治疗策略,具有危险因素的全部患者,粒缺伴抗生素无效的发热患者 ，尤其高危患者获益更大,基于症状和体征、影像学和实验室检查 治疗更为准确，取决于开始治疗的依据,治疗最为精确 根据病原学选择药物以及治疗疗程,不同的治疗人群,IPFI 的治疗策略,抗真菌治疗起始点,不同的治疗起始点,为什么进行经验性治疗,IPFI在高危病人中发病率增高定植还是侵袭性感染很难区别IPFI的诊断（确诊）有一定困难延迟治疗可明显增加死亡率,侵袭性念珠菌病的诊断难题,临床表现缺乏特异性，经常误诊 深部感染菌株培养很难获得 血培养阳性率低（55
7、-70）1-3 尸检发现播散性念珠菌病生前诊断率很低，多数未经抗真菌治疗4-5 早期治疗则显著改善预后,1. Telenti A, Roberts GD. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1989；8：825-31. 2. Murray PR, Hollick GE, et al. JCM. 1998；36：1601-3. 3. Horvath LL, Hospenthal DR, et al. JCM. 2003；41：4714-17. 4. Chandrasekar PH, Weinmann A, et al. BMT 1995；16：675-81. 5.
8、 Brandt G. MMW Munchener Medizinische Wocheschrift. 1976；118：1453-56.,侵袭性肺曲霉病诊断阳性率低,标本,阳性率（%）,痰,8-34,BALF,45-62,50-67,经皮针吸肺活检,Kotloff RM , Am J Respir Crit Care Med , 2004 , 107: 22,为什么进行经验治疗,移植患者侵袭性曲霉菌感染的死亡率仍较高,Clin Microbiol Rev, 2005, 18: 4469.,确诊/临床诊断曲霉病的粗死亡率,非恶性肿瘤患者IA死亡率极高,Invasive Aspergillosi
9、s in Critically Ill Patients without Malignancy Am J Respir Crit Care Med 2004,170: 621625,Journal of Critical Care (2006) 21, 322 327,曲霉菌气道定植患者预后差,曲霉气道定植患者组与临床诊断/拟诊IPA患者组死亡率无显著差异,经验治疗的疗效,持续粒缺发热患者 应用广谱抗生素并随机分组 （n=50例）,Pizzo et al. Am J Med, 1982; 72:101-110.,最早的经验 治疗报道,经验治疗可降低 IFI的发生率,经验治疗的优势,拟诊IFI的
10、患者治疗疗效优于 确诊或临床诊断患者（P=0.004）,拟诊 82%,确诊/临床诊断 58%,对于造血干细胞移植患者早期开始治疗十分重要,O.A. Cornely, Mycoses, 2010, 11.,经验治疗的优势,Clin Infect Dis, 2007; 44:15245,时 间 （年）,急性白血病患者化疗后发生IA的比例及接受经验治疗的疗效,经验治疗的缺陷,40%50%粒缺发热 广谱抗生素无效,抗真菌治疗,血液肿瘤或移植等免疫低下患者,真正 IFI 的 发生率10%15% 约35%的患者可能 接受过度治疗,过度,有效,无效,J. Maertens，Clin Infect Dis,
11、2005, 41: 124250,经验治疗的缺陷,抢 先 治 疗,抢先治疗的概念,定义尚不统一： 对粒缺或免疫低下患者，出现感染的症状和体征、血清真菌标志物检测阳性（GM、G试验或真菌PCR等）、影像学典型改变（如肺部晕轮征等）时给予的抗真菌治疗,影像学,抢先治疗的可行性,136例次急性白血病高危患者,117例次发热 并伴粒细胞缺乏,19例次 无发热,41例次应进行抗真菌 经验性治疗（35%）,最终只有9例早期开始 抗真菌抢先治疗（7.7%）,继续GM及其他 检测和临床观察,GM连续两次0.5（19例） + 肺部CT异常和BALF培养阳性,Johan Maertens, et al. CID,
12、 2005, 41, 1242-50.,9例确诊或临床诊断IA 2例死于IA，无患者出现肺外 播散性曲霉菌感染,只有1例毛霉菌感染患者漏治,减少78%的治疗,抢先治疗的可行性,结果提示：* GM实验与肺CT联合指导的抢先治疗只漏治了1例毛霉菌感染患者* 采取抢先治疗策略对于IA患者3个月的生存率为63.1%，与IFI患者总体生存率63.6%相当,136例次急性白血病高危患者,Johan Maertens, et al. CID, 2005, 41, 1242-50.,以哪种或哪些指标作为抢先治疗开始治疗的标志？,抢先治疗的起始标志（1）,根据患者的临床症状和体征、高危因素进行抗真菌治疗的研究提
13、示：选择性地给予抗真菌治疗是安全有效的，并且可以减少过度治疗,347例中性粒细胞减少伴发热患者,中性粒细胞减少伴发热5天：66例,严重的败血症或休克 肺, CNS, 静脉窦, 腹部, 皮肤感染 且患者具有高危因素 接受抗真菌治疗，N=26,确诊和临床诊断IFI=11.5%,未接受抗真菌治疗，N=40,确诊和临床诊断IFI=0%,30天死亡率=31%,30天死亡率=5%,因真菌感染死亡=8%,因真菌感染死亡=0%,Aquillar-Guisado et al. Bone Marrow Transplant, 2010; 45: 159-164,抢先治疗的起始标志（2）,Greene et al.
14、 Clin Infect Dis, 2007, 44: 373-9.,一项回顾研究：分析235例IPA患者，其中143例（61%）有晕轮征，79例为其他影像学表现。前者对抗真菌治疗的反应明显优于后者，治疗后12周的生存率明显高于后者。,提示肺部CT可作为 抢先治疗的起始标志,抢先治疗的起始标志（2）,连续入组造血干细胞 移植患者(N=99),移植后发热患者(N=89),中性粒细胞减少伴抗生素治疗72小时无效的 持续发热患者(N=53)54%,HRCT阴性 (N=29) 无HRCT (N=7),HRCT阳性 (N=15) 有临床症状的患者(N=2),未接受抗真菌治疗 (N=36),接受卡泊芬净
15、抢先治疗(N=17) 17%,100天内无IFI,11例有效，6例换两性霉素B治疗 其中1例临床诊断IA患者死亡,Dignan et al. Bone Marrow Transplant, 2009;44: 51-56.,下降68%,抢先治疗的起始标志（3）,Lin et al. Clin Infect Dis, 2001; 33:16217.,以巢式PCR连续两次阳性作为抢先治疗起点的研究,42例粒缺发热的肿瘤 患者进入研究,18例患者巢式PCR阴性,未接受抗真菌治疗,无发生IFI者,7例患者PCR阳性 血培养阴性,17例患者PCR阳性 且血培养阳性,全部接受AmB治疗,13例存活，4例死亡
16、 但无死于IC者,全部接受AmB治疗,7例全部确诊IC 3例死于IC,结果显示：PCR阳性早于血培养18天，5例患者(23%)在发热的3天内 出现PCR阳性，因此基于PCR的抢先治疗可以达到早期治疗的目标。总体 死亡率29%，明显低于47%-75%的文献报道。,经验治疗和抢先治疗策略 哪种更好？,经验治疗 vs. 抢先治疗,从发热4-14天开始治疗,经验治疗组 以持续发热为治疗起点,抢先治疗组 伴肺炎，感染性休克，鼻窦炎，眼眶病变, 肝脓肿，4级粘膜炎，曲霉定植，或GM抗原阳性为起点,化疗患者随机分组：经验治疗和抢先治疗组,根据每天对肌酐清除率的评估结果，两组均使用两性霉素B (1mg/kg/
17、天) 或两性霉素B脂质体 (3mg/kg/天）,Cordonnier et al. Clin Infect Dis 2009; 48: 1042-1051,一项前瞻随机对照研究：,7dys,9dys,经验治疗 vs. 抢先治疗,Cordonnier et al. Clin Infect Dis 2009; 48: 1042-1051,293例粒缺患者,抢先治疗组143例 根据临床症状、实验室检查 影像学检查开始,经验治疗组150例 根据持续72小时以上的发热开始,接受抗真菌治疗比例 发热至开始治疗时间 治疗后持续发热时间 治疗费用,39.2%,13dys,1475,2252,7dys,61.3
18、%,p0.01,实验结果,p0.001,p0.001,经验治疗 vs. 抢先治疗,Cordonnier et al. Clin Infect Dis 2009; 48: 1042-1051,尽管抢先治疗组的IFI发生率高于经验治疗组，但抢先治疗的 花费降低且患者总体的生存率疗效与经验治疗相当。,实验结果,经验治疗 vs. 抢先治疗,Cordonnier et al. Clin Infect Dis 2009; 48: 1042-1051,根据不同危险度分层,抗真菌治疗,总体生存率,P0.01,P0.01,IFI 发生率,临床稳定：L-AmB 1mg/kg,L-AmB 3mg/kg 连续3天,经
19、验治疗 vs. 抢先治疗,德国的一项随机对照研究：,异基因造血干细胞移植患者（n=403）,1次PCR阳性 临床症状,基于单次PCR阳性的 抢先治疗组（n=196）,随机,PCR阴性 +粒缺发热120h,粒缺发热120h,n=112,n=76,临床恶化：L-AmB 3mg/kg,H Hebart, et al. Bone Marrow Transplant, 2009; 43: 553-61.,经验治疗组 （n=207）,经验治疗 vs. 抢先治疗,H Hebart, et al. Bone Marrow Transplant, 2009; 43: 553-61.,德国的一项随机对照研究：,经
20、验治疗 vs. 抢先治疗,在接受抗真菌治疗的两 组患者中，IFI的发生率相当 （14.3% vs. 15.8%）。,至少出现1次 PCR 阳性的抢先治疗组较经验治疗组有更低的 IFI发生率（11.0% vs. 18.8%）。,H Hebart, et al. Bone Marrow Transplant, 2009; 43: 553-61.,IFI 发生率,经验治疗 vs. 抢先治疗,抢先治疗组早期死亡率 低于经验治疗组,抢先治疗组IFI相关死亡率 低于经验治疗组,H Hebart, et al. Bone Marrow Transplant, 2009; 43: 553-61.,P=0.01
21、5,死亡率,P=0.106,经验治疗 vs. 抢先治疗,关键取决于开始抢先治疗标志的准确性 同时也与不同人群相关,经验治疗 vs. 抢先治疗,IPFI治疗药物选择,抗真菌药抗菌谱参照指南临床研究,2008美国感染性疾病学会指南：经验治疗的建议,2008美国感染性疾病学会： 侵袭性肺曲霉病的治疗建议,侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案),传统治疗为两性霉素B(或含脂制剂)。 但目前通常选用伊曲康唑治疗，危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治疗。,美国感染性疾病学会 2009年指南：疑似念珠菌病的经验性治疗,*棘白菌素成人治疗剂量：阿尼芬净 200mg
22、+100mg Qd；卡泊芬净 70mg+50mg Qd；米卡芬净 100mg Qd,美国感染性疾病学会2009年指南： 慢性播散性念珠菌病和呼吸道分泌物中分离出念珠菌的推荐治疗,*棘白菌素成人治疗剂量：阿尼芬净 200mg+100mg Qd；卡泊芬净 70mg+50mg Qd；米卡芬净 100mg Qd,如何理解不推荐进行治疗,念珠菌肺炎发生率很低 呼吸道分泌物中分离到念珠菌极为常见，但没有特异性 是否开始初始抗真菌治疗不能仅仅依靠从呼吸道中培养到念珠菌来判断 对念珠菌肺部感染的治疗应取决于对临床危险因素、侵袭性念珠菌病的血清标志物和非无菌部位培养结果的综合分析,侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与
23、治疗原则(草案),支气管肺念珠菌病：白念珠菌感染应用氟康唑，参考病情严重程度确定剂量。亦可选择伊曲康唑、两性霉素B(或含脂制剂)、卡泊芬净(中国食品药品监督管理局尚未批准其用于念珠菌治疗)、伏立康唑。目前非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势，实验室在培养分离出念珠菌后应鉴定出菌种。疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药。,我国耐氟康唑白念的比率高于其他国家 -一项全球33个国家监测结果,Liebowitz LD,et al.Diagnostic microbiology and infectious disease.2001;40:27-33.,氟康唑耐药菌株对伏立康唑的敏感性：交叉耐药(R%)严重,抑菌圈：S, 17 mm; SDD, 14 to 16 mm; R, 13 mm.,Thank you!,
