1、侵袭性肺部真菌感染 Invasive Pulmonary Fungal Infection, IPFI,广西壮族自治区人民医院呼吸内科 秦志强,概念：指穿透通常无菌状态的人体浅表组织侵犯至人体深部组织器官的真菌感染（Clinical Microbiology Review, 1997; 10: 477） 侵袭性真菌感染的发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用 特点 深部真菌感染（肺、肝、脾、脑、肾、组织） 全身播散 真菌败血症 症状多严重、病死率高达50%90%，曲霉感染病死亡最高（90%）,侵袭性真菌感染 (Invasive Fungal Infection，IFI),不包括真菌寄生和
2、过敏性所致支气管肺部真菌感染 IPFI分为原发性和继发性两种 原发性IPFI是指免疫功能正常、有或无临床症状的肺部真菌感染 继发性IPFI是伴有宿主因素和(或)免疫功能受损的肺部真菌感染,侵袭性肺部真菌感染 (Invasive Pulmonary Fungal Infection),主要内容,真菌的分类 流行病学 侵袭性真菌感染的高危因素 临床表现 影像学表现 诊断 治疗 预后,主要内容,真菌的分类 流行病学 侵袭性真菌感染的高危因素 临床表现 影像学表现 诊断 治疗 预后,真菌的分类名称,真菌界分类,壶菌门：体积微小难以发现，对人类致病少。包括罗兹壶菌属、集壶菌属、壶丝菌属、异水霉菌属 接合
3、菌门：毛霉目，球囊霉目 子囊菌门：是真菌中最大类群。人致病主要有酵母属 担子菌门：绝大多数是大型真菌，如蘑菇 无性型真菌类（又称半知菌或不完全菌）：对人致病性真菌多，有念珠菌属、隐球菌属、曲霉属、青霉属、表皮癣菌属、球孢子菌属和组织胞浆菌属等,深 部 真 菌 病 的 病原菌 依其特性分为五类,酵母菌: 主要为新型隐球菌 酵母样菌: 主要有念珠菌 双相菌组: 主要有组织胞浆菌、球孢子菌等 霉菌组: 有曲霉、毛霉菌等 细菌样菌组: 有放线菌、奴卡氏菌，原核细胞性物,真菌按形态分类,霉菌（mold）组织内、培养基中均呈菌丝型生长 如曲霉属、毛霉属 酵母菌（yeasts）以芽殖为主，多数为单细胞的一类
4、真菌，在组织和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝 如念珠菌（假丝酵母）属、隐球菌属、球拟酵母属、丝孢酵母属 双相型真菌（dimorphic fungus）同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态，这种形态可随条件改变而相互变更。大多数为病原性真菌 如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等,霉 菌,酵母菌,双相真菌组织胞浆菌,37 C 酵母相,27 C 菌丝相,主要内容,真菌的分类 流行病学 侵袭性真菌感染的高危因素 临床表现 影像学表现 诊断 治疗 预后,流行病学特点-感染率和病原体构成,因地而异因时而异因（病）人而异 肝移植者7%42%，肾移植者1.4%14%,沙特阿拉
5、伯不同文献念珠菌属构成,热带念,光滑 念,克柔 念,白色念,近平滑 念,中华医学杂志 2003；83（5）,病例来源：北京协和医院感染科病房真菌感染总例数149人，其中134例SFI,我国真菌感染发病情况变化趋势,Epidemiology of sepsis in the US Martin et al. NEJM(2003)348;1546-1554,0,225,000,150,000,75,000,25,000,5,000,1,000,15,000,79,81,83,85,89,87,91,93,95,97,99,2001,No. of Cases of sepsis,*,*,*,*,*,
6、*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Numbers of Cases of sepsis in the United States, According to the Causative Organism, 1979-2000,+,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,革兰阳性菌,革兰阴性菌,真 菌,美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的死亡率 Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641,病原菌
7、 数量 % 排列顺序 凝固酶阴性葡萄球菌 3908 32 1 金黄色葡萄球菌 1928 16 2 肠球菌 1354 11 3 念珠菌属 934 8 4 大肠杆菌 700 6 5 克雷白菌属 662 5 6 肠杆菌属 557 4.5 7 铜绿假单胞菌属 542 4 8 锯杆菌属 177 1 9 链球菌属 173 1 10,院内感染血培养病原菌分离率,Edmond MB et al.Clin Infect Dis 1999;29;239-44,10935 标本 1995-1998 年 美国,西班牙12家教学医院165例医院获得性肺炎病原学,CHEST 2005; 127:213219,日本254家
8、医院816例HAP病原体,Multicenter Survey on Hospital-acquired Pneumonia and the Clinical Efficacy of First-line Antibiotics in Japan. Intern Med,台湾大学医院1988-1997年真菌感染,(CHEST 2001; 120:177184),台湾大学医院140例肺真菌病病原谱,(CHEST 2001; 120:177184),19812005国立台湾大学医院念珠菌属医院内血行感染,International Journal of Antimicrobial Agents .
9、2007,30:487495,占所有血行流染的比例%,占出院患者的比例 110 000,Haematologica 2006; 91:1068-1075,意大利1999-2003年11802例血液恶性肿瘤患者538例侵袭性真菌感染谱,Leslie S, et al. Value inhealth 2002; 5: 26-34,四种主要致病真菌的致病谱演变趋势,1994-1996年间美国SFI住院患者病种构成的变化,我国念珠菌种类的变化,菌种 1985-1992 （%） 1996-2002（%） 白念珠菌 80-90 43-75 热带念珠菌 10-13 10-15 近平滑念珠菌 1-6 14-2
10、1 克柔念珠菌 1 5-27 葡萄牙念珠菌 1 2-5,首都医科大学附属北京朝阳医院 陈惠德,引起IPFI常见的真菌,主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等 95%以上的念珠菌属为白色念珠菌，光滑念珠菌，近平滑假丝酵母 ，热带假丝酵母，克柔念珠菌。其余少见的念珠菌属为：葡萄牙假丝酵母,高里假丝酵母，皱褶假丝酵母,高危患者增多认识（诊断意识）提高诊断技术提高其他病因死亡率的下降,侵袭性真菌感染逐渐增多的原因,念珠菌感染为主，但呈下降趋势 白念珠菌为主，呈下降趋势 非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升 曲霉感染的比例逐年上升 隐球菌感染比例上升 同一个体内可能发生两种
11、或两种以上的真菌感染 产生对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株，并有增加的趋势,真菌致病菌种的变迁特点,院内常见真菌感染的特点,念珠菌：占真菌感染的80%，白色念珠菌（46%） 光滑念珠菌（19%）(顽固性真菌) 热带念珠菌（13%）（部分耐氟康唑）近平滑念珠菌（11%）（部分耐氟康唑）其它： （11%）克柔念珠菌（耐氟康唑）葡萄芽念珠菌（耐AmB） 隐球菌：引发脑膜炎、脑膜脑炎.多见于AIDS患者。 曲霉菌：一般初期多感染在肺以后播散至全身. 毛霉菌：侵犯血管造成损害组织坏死倾向,主要内容,真菌的分类 流行病学 侵袭性真菌感染的高危因素 临床表现 影像学表现 诊断 治疗 预后,深部真菌病的高危因素
12、,免疫抑制性治疗：免疫抑制剂、皮质激素、恶性肿瘤病人、器官移植、化疗、放疗 免疫抑制性疾病：中性粒细胞减少(毛霉菌感染率高)、HIV（+） 长期使用广谱抗生素：导致胃肠道菌群失调，念珠菌大量繁殖 体内留置导管：中心静脉插管、TPN、气管插管、放置尿管、机械通气，气管切开 创伤、烧伤、腹部手术 长期住ICU的危重病人 免疫功能低下患者：糖尿病，老年人，肾衰等 真菌寄植,主要内容,真菌的分类 流行病学 侵袭性真菌感染的高危因素 临床表现 影像学表现 诊断 治疗 预后,台湾大学医院140例肺真菌病临床表现,咳嗽63% 发热54% 呼吸困难47% 外周血白细胞 20,000/ul 12%,(CHEST
13、 2001; 120:177184),主要内容,真菌的分类 流行病学 侵袭性真菌感染的高危因素 临床表现 影像学表现 诊断 治疗 预后,台湾大学医院140例肺真菌病影像学表现,单个结节性病变：53% 空洞影：51 % 实变：32% 胸水：24 % 多个结节性病变：10 % 间质性病变5 %,单侧分布99例 右上叶21 % 右下叶15 % 左上叶12 % 左下叶9 % 双侧分布41例,(CHEST 2001; 120:177184),各种肺真菌病影像学改变,(CHEST 2001; 120:177184),曲霉球,曲霉实变,曲霉球,空腔内曲霉球可以活动，不同体位检查可以证实,多次痰液和支气管肺泡
14、灌洗液中曲霉阳性,2008-4-11,2008-3-26,隐球菌感染,念珠菌感染,(CHEST 2001; 120:177184),手术证实 曲霉球,奴卡菌病,主要内容,真菌的分类 流行病学 侵袭性真菌感染的高危因素 临床表现 影像学表现 诊断 治疗 预后,侵袭性真菌感染的诊断,Ascioglu et al 2002 Clin Infect Dis 34 7-14,侵袭性肺部真菌感染的诊断,诊断IPFI要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染和类似临床表现的肺部疾病；分为确诊、临床诊断及拟诊三个级别,+,+,侵袭性肺部真菌感染诊断宿主因素,1. 外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数10
15、d2. T 38 和以下之一： 60d内有过持续性中性粒细胞减少，10d 30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗 有侵袭性真菌感染病史 患有艾滋病 存在移植物抗宿主病 持续应用类固醇激素 3 周以上 有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等,侵袭性肺部真菌感染诊断临床特征,主要特征 侵袭性肺曲霉的影象像学特征：早期结节实变影，数天后出现晕轮征，10-15天肺实变区液化，出现空洞，或新月征 肺孢子菌的影像学特征：毛玻璃样间质病变，低氧血症（细胞免疫抑制患者）次要特征 肺部感染的症状和体征 出现新的肺部浸润影 持续发热96小时，
16、经积极抗菌治疗无效,侵袭性肺部真菌感染诊断微生物学,1. 合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌） 2. 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性 3. 合格痰或支气管肺泡灌洗液新生隐球菌培养阳性 4. 血液标本曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM）连续2次阳性（Elisa） 5. 血液标本真菌细胞壁成分1,3-D葡聚糖(G试验)阳性 6. 血液标本隐球菌抗原阳性,确诊侵袭性肺部真菌感染,至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征和下列1项组织病理学或微生物学依据 霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体，并发现伴有相应的肺组织损害。肺组
17、织标本、胸液或血液霉菌培养阳性 酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌 肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体,临床诊断侵袭性肺部真菌感染,至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征和1项微生物学检查依据,拟诊侵袭性肺部真菌感染,至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征,实验室诊断,曲霉半乳甘露聚糖(GM)是曲霉菌细胞壁的成分 (1-3)-D葡聚糖(BG)是除接合菌、隐球菌以外大多数真菌细胞壁成分之一。不存在于细菌、病毒和人类细胞中，在体液和组织中可以检测到，是真
18、菌循环标志物,替代的实验室检查,GM试验：半乳甘露聚糖可用于早期及治疗时的监 测； G试验： 1，3-D-葡聚糖的检测可以用于检测内 毒素，它可提示侵袭性真菌的存在，但对曲霉 不具有特异性； PCR： 扩增曲霉特异性基因（核糖体RNA基因）, 标准化临床试验未进行，实用性较差； 推荐联合使用上述检查。,GM试验,可能成为替代检查 可以在CSF和支气管肺泡灌洗液中检测 结合临床和影像学表现来决定临床疗程 建议：GM试验CT可以作为早期诊断侵袭性曲霉病的依据。,主要内容,真菌的分类 流行病学 侵袭性真菌感染的高危因素 临床表现 影像学表现 诊断 治疗 预后,抗真菌药物分类及作用机制,干扰细胞膜脂质
19、合成,角鲨烯环氧化酶 细胞色素P450固醇合成 14位还原酶和78位异构酶,Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy.,卡泊芬净的作用机制,核苷类似物,-(1,3)-D-葡聚糖,麦角甾醇 多烯 氮唑类,真菌细胞膜 磷脂双分子层,真菌细胞壁,-(1,6)-葡聚糖,-(1,3)-D-葡聚糖合成酶 葡聚糖合成抑制剂,细胞核,突破性的作用机制: 针对病原体，而不是患者,细胞膜
20、 多烯类 吡咯类 丙烯类 吗啉类,细胞壁 棘白菌素类,细胞核 氟胞嘧啶 灰黄霉素,当前治疗IFI的一线抗真菌药物,两性霉素B（AmB）：多烯类（普通与含脂制剂） 广谱，疗效肯定（几乎所有深部真菌），但毒性大 AmB含脂制剂：毒性降低，价格昂贵 氟康唑（FCZ）：三唑类 抗菌谱窄，对霉菌无效，对酵母和双相真菌好，其中对白念株菌和新生隐球菌效最佳（已出现耐药，全球平均0.7%，我国9.8%），但对非白念株菌耐药率升高，如对克柔，光滑念珠菌效果差 耐受性好，毒性低，可穿透血脑屏障，可透入眼球 伊曲康唑（ITZ）：三唑类 耐受性好，抗菌谱广，对曲霉有效 对多种念珠菌的抗菌活性高于FCZ，耐FCZ的白念有效 对克柔，光滑念珠菌有效（FCZ耐药） 羟基伊曲康唑,新的抗真菌药,主要内容,真菌的分类 流行病学 侵袭性真菌感染的高危因素 临床表现 影像学表现 诊断 治疗 预后,全身感染指同时具有肺炎和真菌血症,不同病原体肺真菌感染病死率,THANK YOU,
