1、中外专 家大讲 堂会议 记录 2016 年 5 月 18 日 上海静 安希尔顿酒店 第一部 分： 专家面对面 江开达教授：针对 一 些以 抑郁症 状为 主， 但有 一些 轻躁狂 症状 的患 者， 教授 您怎么 处理 ？ 约瑟夫教授： 从我的 角度， 只要 有一 些轻 躁狂 的症状 ， 已 经符 合双 相的 诊断， 我的 原则 是要 尽可能 达到 完全 痊愈 ，如 果残留 一些 轻躁 狂， 预后 会很糟 糕； 江开达教授： 我今 天上 午门诊碰 到一 例病 人， 最初 诊断为 抑郁 ， 初 始阶 段使 用抗抑 郁药 效果 很好， 但近 半年 来疗 效很 差，几 乎每 周都 有 2-3 次持 续
2、30min1h 的轻 躁狂发作，表 现为 自我感 觉良 好， 精力 充沛 ， 有明 显的 夸大 ， 还 有能 够成为 一个 优秀 创业 者的 想法， 思考 问题 很快， 还表 现出 健谈 。 约瑟夫教授：是 否有 双相 快速循 环？ 江开达教授： 没有， 但他是 一 位硕 士， 学 业不 错； 他现在 觉得 抑郁 症状 影响 到学业 。 我 们现 在诊断 他为 特定的 双相 障碍 ， 今天 使用 碳酸 锂加 喹硫 平 ， 这 样的 病人 教授 是否 有 较好 的处 理 方案？ 约瑟夫教授： 如果 我处理 快速循 环， 我会 首先 处理 轻躁狂 的问 题， 并告 诉患 者这个 疾病 叫躁 郁症，
3、 躁狂比 抑郁优 先处理 ；如 果想同 时治疗 躁狂 和抑郁 ，不可 能，要 先牺 牲掉一 个症状 ； 从疾病 的诊 断名称 ， 也反 映了治 疗顺 序就 是先 关注 躁狂 ； 另 外， 治疗 中的 一 个挑战 就是 告诉 患者要 达到 痊愈 是比 较困 难的， 也想 听听 各位 关于 双相完全 痊愈 方 面有 什么 看法？ 约瑟夫教授：从 循证 依据 的角度 ，即 使是 一些 小的 残留症 状也 会导 致复 发 季建林教授：怎样 看待 人格 问 题对 双相 治疗 的影 响？ 约瑟夫教授：如 果患 者想 要痊愈 ，要 想解 决抑 郁， 必须放 弃他 喜欢 的轻 躁狂 症状。 江开达教授： 对于
4、双相 II 型的 患 者， 轻躁 狂症状 他 未必感 受 得 到， 他觉 得那 是一 个 好的状 态， 而他 急需 缓解 抑郁 症状， 这 类患者 是否 可以 在心 境稳 定剂和 非典 型抗 精分 药的 基础上 加抗 抑 郁药？ 约瑟夫教授： 如果 我的 患者 这样 问我， 我会 告诉 他 目前为 止没 有任 何一 种抗 抑郁药 可以 很好 治 疗 双相， 我相 信江 教授 提 的问题 是很重 要额， 有助 于患 者 理解 他的 抑郁 症状； 我 觉得这 时， 家庭介 入很 重要 ， 需 要家 属确认 他的 轻躁 狂症 状， 医生很 难说 服他 这是 轻躁 狂， 是 一种 疾病 状态； 但在美
5、 国有 个趋 势， 每 次随 访时 间越 来越 短， 医 生不 愿 与患 者长 时间 访谈， 我自 己也认为这 是个 问题 。 江开达教授：目 前我 国国 内的家 属还 是很 愿意 配合 的，常 常陪 伴患 者前 来就 诊。 约瑟夫教授：在 美国 正好 相反， 患者 不愿 家属 陪同 ，不愿 自己 的轻 躁狂 症状 被治疗 ； 江开达教授：比 如我 今天 也碰到 一个 病人 ，女 性， 情绪低 落持 续 2 年， 用了各 种 抗抑 郁药 ， 疗 效 不好， 文拉 法辛 用到 300mg ， 同时 加米 氮平 30mg ，HCL 筛查 结果为 6 分， 但临 床表 现 为易激 惹、 冲动 、 想
6、法 多， 有 时健 谈， 有明 显的 发作 时 间， 尽管 他的 症状不 符合躁 狂的 诊断 标准， 但我 最终 诊断 为双 相，并 诊断 为特 定的 双相 。 约瑟夫教授: 这是 双相 最 常见的 分型 江开达教授： 也是 最痛 苦的分 型 ， 随 后将 她的 文拉 法辛用量减为 150mg ， 1 周 后再减 为 75mg ， 使用丙戊 酸钠缓 释片 以及 喹硫平， 患者 家 住较 远， 希 望她 4 周后 随访 ， 不知 教授对 这个 病例 是否感 兴趣 ？ 约瑟夫教授： 对 于双 相抑 郁治疗 有 几点：1、 不 会选择 传 统的 抗抑 郁药；2、 很多 人 选择 喹硫 平，但 其代
7、谢综 合征 的风 险较高 ；3 、鲁拉 西酮没 有 代谢综 合征， 但其 对焦虑 障碍的 患者不 能 耐 受， 因为 会导 致静 坐不能 。 4、 推荐 一个 刚通 过 FDA 审批 的卡 利拉 嗪对 双相 抑郁较 有效 ； 5 、 其次 就是 拉莫 三嗪 。 江开达教授：阿 塞那 片是 否有效 ？ 约瑟夫教授： 目前 美国 还没 有 关于 这个 药在 双 相抑 郁的临 床研 究， 但 对双 相 抑郁应 该是 有效 的 ；阿 塞 那片 与喹 硫平 都是 受 体较 多， 受体 多， 意味 着 临床 疗效 可能 会更 好； 我认为 双相 抑 郁效果 较好 的药 物可 能还 是氯氮 平 ， 但 氯氮
8、 平也 是一 个多受 体的 药物 ， 使用 起来 会比较 困难 ； 当碰到 难治 性患 者时 ，可 能还是 一个 较好 的药 物； 我曾经 有 一个 患者在 92 年接 受 氯氮 平治 疗，后 来发 作过 一 次， 加上 拉 莫三 嗪后 一直 很稳 定， 已 经稳定 25 年了 ；还 发现 其 治愈 了患 者，但 患者 肥胖 了， 所以 肥胖是 一个 大问 题。 江开达教授：请您 评价 一下 拉 莫三 嗪的 安全 性； 约瑟夫教授： 首先 ， 拉莫三 嗪 对双 相躁 狂无 效， 起初 以 为其 对轻 躁狂 无效后 来发现 其对轻 躁 狂也无 效； 如果 使用 拉莫 三嗪， 需要 增加 一 个
9、D 2 受体 的抗 精分 药或 心境 稳定 剂； 汪作为教授： 我 碰到 一个 患者有 轻度 双相 抑郁 ， 共 病焦虑 障碍 ， 这 样的 患者 是否可 以尽 早使 用抗抑 郁药 控制 焦虑 症状 ？目前 用喹 硫平 400mg ， 拉莫三 嗪 30mg ， 这样 的患者 如 何处 理？ 约瑟夫教授： 治疗 一个 共病 焦 虑障 碍、 酒精 依赖 双 相障碍 患者 确实 比较 难， 你们有什 么好 的 建议？ 江开达教授：我 建 议喹 硫平 加到 600mg 约瑟夫教授： 我同 意， 但 喹硫平 的 代谢 综合 征还 是很 明 显的，2/3 的 患者 由于 肥胖等 停用 喹 硫平。 江开达：
10、 停用 喹 硫平 后如 何处理 呢？ 我 目前 的患者 2/3 为双 相障碍 患者， 大多 数病人 会选 用 喹硫平 ，肥 胖也 明显 ，但 目前似 乎无 更好 的选 择； 约瑟夫 教授 ： 相信 不远 的将来会 有更 好的 选择 比如 鲁拉西酮 ，卡 拉哌 嗪； 汪作为教授： 刚刚 提到 的这个患 者， 他要 求将 喹硫 平换作 舍曲 林， 是否 该同 意患者 的请 求 ？ 约瑟夫教授: 患 者喜 欢躁 狂的症 状， 但您 如果 同意 了，则 将促使 疾病 的进一 步恶化 ； 江开达教授： 目前 国际 上认 为 双相 障碍 患者 使 用抗 抑郁药 利大 于弊 ， 并 且与抑 郁 症状 无多
11、大 联系。 约瑟夫教授： 抗 抑郁 药是 否导致 转相 ， 主 要因 素是 患者发 作的 间隔 时间 的长 短； 如 果一 个患 者 既往 2 个 月转 相， 则转相 风险 较大 ， 如果 6 个月或 是 更长， 则风 险较 低； 指 南 提出， 如果 患者发 作的 间隔 时间 越长 ，则越 像单 相抑 郁患 者； 安孝全教授： 我 的最 近一 个患者 使用 喹 硫平 加 丙 戊酸 盐， 最近 一个 月不 稳定， 是否有 药物 帮 他尽快 稳定 病情 ？ 约瑟夫 教授： 这确实 是个 问题， 对于这 个患者 的代 谢综合 征，刚 推荐的 两个 新药也 有风险 ， 如静坐 不能 ， 假如要 使这
12、 个患者 耐 受这 两个 新 药， 前提是 不能 有焦 虑， 目前 只有拉 莫三 嗪 不 会导致 静坐 不能 。 江开达教授： 感谢 约瑟 夫教授做 了很 多评 述， 带来 许多新 的理 念， 时间 关系 我们进 入下 面大 会环节 ！ 第二部分 大会 环节 首先江 开达 教授 介绍 讲者 。 （一） 约瑟夫 教授 ：难治性双相 障碍的治疗 非常感 谢江 主席 的热 情介 绍， 很 荣幸 参与 到这 个讨 论中， 今天 主要 讨论 下一 代有望 治疗 双相的 药物 ，首 先介 绍一 下我的 研究 背景 ，我 几乎 参与了 这些 双相 药物 的所 有研究 中。 介绍一 下我 的翻 译， 这位 翻
13、译我 认识 很多 年了 ，我 现在还 无法 忘记 第一 次见 到陈俊. 首先看 一个 今天 读到 的消 息， 我 们的 主席 很强 调目前 要做 的事 情， 在这 个报 纸上看 到我 们的 会议主席 说的 这段 话： 要勇于 探 索， 平等 健康 ， 积极 探索 相 关学 术问 题， 年轻 人要勇 于 创新 ， 而且要 在学 术上 去探 索一 些新的 内容 。 首先看 一下 Kraepelin，他说在双 相与单相抑郁之间没有一 个很明显的界限，但双相 共 病更高 ，复发 更多 。 之后 我们看 一下 DSM-5 ， 更接近 Kraepelin 的观 点，从 关注 双 相的 分类 转 为 更关
14、注维 度， 躁狂 伴 抑 郁 特征 的， 发作 时至 少有 3 个 抑郁 的特 征， 另外， 抑 郁发 作的 患 者如带 混 合特 征， 也会 伴有 3 个 以上 轻躁 狂症 状， 其实 ， DSM-5 的改 变在 150 年以 前 Kraepelin 就提到 。 接下来 看双 相患 者过 早死 亡的情 况 ， 有 一点明 确的 是， 双相 自杀 风险在 抑郁 时最高 ， 无 论哪一 型， 另外 一点 ， 双 相型的 患者 ， 其 一生 中抑 郁 的时 间较 长， 抑 郁比 轻躁狂 的 时间 大 概是 40:1 ， 患者 处于 抑郁 发作的 状态 时间 较长 ， 也 是最容 易自 杀的 时候
15、。 但 是这里 一个 新的 研究显 示 ， 双 相的过 早死 亡最主 要不 是由于 自杀 ， 而是由于 慢性 疾病 ， 这 些疾 病 中排 名最高 的 是 心脏 疾病。 这就 是一 个 很大的 问题 ， 心境 稳定 剂通 常都会 导致 代谢 综合 征 ， 就 像奥氮 平、 喹硫平 、 氯氮 平也有 很难 耐受的 代谢 综合 征风 险， 所以专 家一 致认 为， 双相 的药物 选择 避 免 高代谢 综合 征的药 物。 接下来 这张 片子 ， 可以 看到 双相 患者 生存 年限 会明 显缩短 ， 我们 较多关 注双 相疾病 ， 而 非其他 的慢 性疾 病， 平均 看来，所 有的 物质 依赖 导致
16、生存 年限 缩短 为 10-20 年，其中 20 年 对应的 就 是双 相患 者这 个群 体。 有 2/3 的患 者生 存年 限 缩短 主要 是因 为慢 性疾 病， 其中 首要 的是心脏 疾病 和糖 尿病 。 患 者 死亡 的真 正风 险只有 18%左右 ， 而真 正的 死亡 原因 却 是慢 性疾 病未得 到治 疗。 对我 来说 一个很 大挑 战是 如何 将慢 性病管 理整 合到 目前 的卫 生服务 中， 而我 的护士 目前 并没 有去 做慢 性病管 理。在 接下 来的讨 论中， 大家 可以 分享 一下 这方面 的观点 。 从这张 幻灯 ， 可 以看 到双 相药物 的选 择， 排在 第一 位的
17、是 很多 已被 证明 对双 相无效 的药 物， 这张 幻灯 发表 在新 英格 兰杂志 ， 合并 抗抑 郁药 是否 会有一 个很 好的 疗效 ？答案 是 否定的。 但是抗 抑郁 药使用 中也 有 一些例 外， 比如 曾经 合并 使用抗 抑郁 药并且 有效 ， 或停用 抗抑 郁药 会很 快复 发则 可使 用， 但 不要在 躁狂 时单 独使 用抗 抑郁药 ， 其次 如果 有 2 条以 上 躁狂 核心 症 状则避免 使用 抗抑 郁药 。 这里是 关于 双相 有效 的一 些药物 ： 喹硫 平， 拉莫 三嗪 ， 鲁拉 西酮，卡 利哌 齐； 另外 一些 药 物 研究 证明 对双 相是 无效 的， 比如 阿戈
18、 美 拉丁 的联 合 使用， 拉 莫三嗪 的单 药使用 等；以 前 发表的 文章 证实 关于 喹 硫平 很有 效， 但确 定的是 其镇静较多 ， 以及 继发 的代 谢综合 征的风 险 较 多。 简单 回顾 一下 喹硫平 对 双相 抑郁的 5 个 研究， 结果 都是 阳性 的； 维持治 疗 的效 果也 是 阳性的 ； 问 题在 于其 对组 胺 受体的 作用 很多 ， 导 致吃 得 多， 睡 得多， 增加 代谢 综合 征的风 险。 当然， 值 得乐 观的 是其 镇 静作用 的 比例是 40%， 还有 60% 没有 代谢 综合 征的 风险。 接下来 这张 片子 复杂 但重 要， 怎样 识别 早期 的
19、代 谢综 合征的 风险 ？快捷 胰岛 素和 胰 岛素 抵抗对 预测 代谢 综合 征非 常敏感 。 但 对于 我们 团队 来说这 两点 较困 难， 因为 常规不 做这 两个 检查。 接下来这 个研 究，可 以看 到喹硫平 的维 持治疗 中， 新发糖尿 病的 比例是 安慰 剂的一倍 。 接下来 看看 哪些 药物 没有 代谢综合 征的 风险 呢？ 包 括拉莫 三嗪 ， 丙戊酸 盐 ， 鲁拉西酮。 来看 一看拉 莫三 嗪的 优 缺点，优 点 是 ： 其对 双 相抑 郁疗 效显著 ， 没 有体 重增 加、 认知、 性功 能的 影响等 ；缺 点： 对躁 狂无 效、严 重皮 疹和 一般 皮疹 很难鉴 别。
20、这张片 子讨 论的 关于 组胺 受体的 绑定 作用 ， 拉莫 三嗪 对躯体 比如 胃口 和睡 眠的 影响就 不 明 显， 对 组胺 的作用 不明 显， 但也 因此 会对疗 效的 评估也 会产 生一 些负 面影 响。 来看 一 看拉 莫三嗪 皮疹 的预 测因 素， 一 般 皮疹 的发 生率是 8-10% ， 严重 皮疹 的发 生率 为千分 之 一， 预测 因素包括 ：起 始治疗 剂量 ，滴定 速度， 是否合 并丙 戊酸盐 ，是否 在儿童 中使 用。展示 一 下， 拉莫三 嗪如 何滴 定：1-2 周 滴 定至 25mg ，3-4 周 至 50mg ，5 周至 100mg ，6 周 至 200mg
21、。 影像学 提示 ，经 过拉 莫三 嗪治疗 后， 前额 叶 的 NAA 能够恢 复至 正常 水平 ，这 是心境 障碍 中 唯一可 以预 测治 疗是 否有 效的生 物指 标。 接下来 介绍 一些 新的 药物 ： 鲁拉 西 酮， 即可 单药 使用 ， 也可 合并 使 用， 不影 响体重 、 认 知 、 性功 能、 不需 要实 验室 检 测。 缺点 是目前 未做 其对于 双相 躁狂 的研 究， 其次合并 焦虑 的 患者难 以耐 受鲁 拉西酮 。 看一 看 鲁拉 西酮 的研 究： 三 项 研究， 一项 单药 使用， 两项 合并治 疗。 其中有 两项 得 到阳 性结 果。 合 并治 疗： 治疗 3 周时
22、和 对 照组 有明 显差 别。 单药 治疗：疗 效 更 明显，2 周 时就 和对 照组有 明 显差 别， 并且 指数 更好 。 左侧比 较鲁 拉系 统合 并碳 酸锂、 丙戊 酸眼 ； 单药， 所有 剂量 下； 研究鲁拉 西酮 合并 治疗 的副 反 应， 结果 显示 副 反应 导致脱 落与 安慰 剂无 显著 差别。研 究 鲁拉西 酮单 药治 疗副 反应 ， 几乎 所有 副反 应与 安慰 剂无差 别， 但静 坐不 能的 副反应 较安 慰剂 显 著 升高， 并且 伴 有焦 虑症 状。 接下 来这张片子 显示 的 是 鲁拉 西酮 由于 副反 应的脱 落率 ， 不 比安慰 剂高 ， 这点很 难得 ， 因
23、 为其 他的 奥氮平 等副 反应导 致的 脱落 率都 是高 于安慰 剂的 。 鲁 拉西酮 的 关键 特点 是 ： 5 羟色 胺 7 的受 体作 用， 没 有组 胺 影响， 也没 有 5 羟 色胺 27 的影 响。 卡利拉 秦， 其优点 包括 ：D2 、D3 的拮 抗剂 ；半 衰期 2-3 周， 副反 应： 静坐 不能， 难 以 忍受。 两个 关于 卡利 拉秦 的研究 ， 显示 都 是与 安慰 剂有显 著性 差异 的。 如果 关注副 反应 ， 会 担心静 坐不 能， 对于 焦虑 患者很 难耐 受静 坐不 能的 副反应 。 最后简 要介 绍一 些丙 戊酸 盐在双 相障 碍包 括抑 郁和 躁狂的 治
24、疗 的作 用 。 一个 双盲 随 机研 究， 这 个研 究为 丙戊 酸盐 的一个 标志 的研 究， 我也 参与， 急性 期治 疗躁 狂的 研究， 显示 治疗 10 天就 和对 照组 有一 个明 显的对 比。 这篇 文章 被 引用 次 数已 经超过 1100 次； 接下来 这个 研究 是第 一个 关于丙 戊酸 盐单 药治 疗双 相的研 究。 随机 分组， 丙戊 酸盐在双 相抑郁 中唯 一一 个双 盲随 机对照 研究 。 入 组患 者处 于严重 的抑 郁发 作阶 段， 蒙哥马 利量 表大 于 19 分。 这个 研究的 设计 按照患 者体 重来 滴 定， 小于 90kg，第 一 天 500mg，第
25、二 天 1000mg ， 第 三 天以后 1500mg ； 大于 90g ， 第 一天 500mg，第 二天 1000mg ， 第三 天以后 2000mg 。 丙戊酸 盐 有效 率为 38.5% ，安慰 剂 10.7% 。NNT 是 一个金 标准 ，这个 研究 的 NNT 为 3 ， 表示 每 治疗 3 个 ，就 有一 个有效 ， 对于 痊愈 度的 话，NNT 为 8.7 ；蒙 哥马 利量 表指 数也是 非常 显 著的， 指数 为 0.7。 再来 分 析双相 型 患者 ，显示 丙戊 酸 盐 与安 慰剂 的对 比不 是很显 著， 说 明其对 双相 型 的效 果更 加显著 。丙 戊酸 盐的 使用
26、关注两 点： 恶心 ，胃 口增 加。 Q&A 彭代辉教授： 目前 临床 中争 论 较多 的是 ， 对于 精分 患者和 双相 患者 都用 非典 型抗精 分药 ， 哪 为什么 还要 做不 同的 诊断? 约瑟夫教授： 其 实这 个现 象很普 遍， 因 为两 种疾 病的 病因 不清 楚， 而且 很多 药可以 治疗 不同 的疾病 ，我 们无 法知 道病 因在哪 ，但 只要 知道 这个 药物有 效就行 。 彭代辉教授：请您 说说 对 DSM-5 的 改变 是怎 么看 的？ 约瑟夫教授： DSM-5 中对于 双 相的 定义 的改 变没 有意 义， 把疾 病作 两种 不同极 端 的区 分， 但 临床中 很难
27、区分 ， 因 为这 本身就 是一 个疾 病； 临床 中混合 状态 较难 治疗 ， 单 纯抑郁 或是 单 纯 躁狂相 对来 说好 治疗 。 彭代辉教授： 您 刚提 到前 额叶全 肾上 腺素 的浓 度可 以预测 双相 的治 疗， 那 关 于双相 的治 疗和副反应 有其 他生 物学 的指 征吗？ 因为 我们 目前 只能 靠临床 判断 。 约瑟夫教授： 双 相障 碍的 生物学 的研 究目 前较 少， 刚提到 的研 究也 只是 对拉 莫三嗪 治疗 的研 究，而 不是 针对 所有 双相 的研究 ；目前 只知道 NNA 受体可 以活 化神 经元 的活 性，具 体如 何 达到这 个效 果目 前也 不清 楚。
28、汪作为教授：您 能否 再给 出一些 丙 戊酸 盐 在治 疗快 速循环 方面 的 证据 ？ 约瑟夫教授： 这个问 题， 最 早 开始 研究 时， 做 了一个 双 相快 速循 环的 队列 研究 ， 看 一看 快速 循环和 非快速 循环 的治疗 预后， 主要取 决于 有两点 ： 1 、快速 循环 的发作 时 间的长 短；2 、 非快速 循环 意味 着患 者抑 郁的时 间较 长。 主要 根据 疾病发 作的 时间 长短 来预 测， 丙 戊酸 盐主 要对快 速循 环有 效， 因为 其对躁 狂有 效。 听者问：患 者是 一个 复杂 的整体 ，如 何把 握患 者的 整体治 疗； 约瑟夫教授： 从个人 经验来
29、看， 我去 治疗 我所 看到的 问 题， 如 果患 者显 示抑郁 发 作， 那 我去 处理抑 郁症 状 ， 但不 会加 重转相 的 问题； 对 于医 生来说很难 把握 患者 的潜 在问 题， 因此 要 合 理把握 药物 的疗 效和 安全 性。 日 本有 一个 叫 KAGG 的研究 ， 比 较了 所有 共病 因素， 发现 两个 疾病与 双相 有最 大的 重叠 ：双相 与心 血管 疾病 有 10 条共同 的通 路， 但不 同的 双相亚 型， 通 路 完 全不 一样； 从这 个研 究结果 得出 ， 治疗中 不能 只关注 症状 ， 要关注 他潜 在的生 理学 的 问 题。 听者问：丙戊 酸盐如 何快
30、速滴定 以 及风 险？ 约瑟夫教授：滴定 速度 可以 使用 最快 的滴定 速度 ； 副反应 中唯 一担心 的 就是一些镇 静作 用， 关于这 个副 作用 ，大 家在 临床中 如何 看待 ？ 江开达教授：起始 剂量 一般 按 20mg/kg；第 一天 500-750mg，第 四天 可以 用到 1500mg ；目 前临床 上剂 量不 足。 使用 中 监测血 药浓 度， 一般 来讲， 500mg 血药 浓度 大致 60ug/ml ； 1000mg 的 血 药浓 度大致 80ug/ml ， 当然也 有个 体差 异 ； 我同意 丙 戊酸 盐的 镇静 作用， 还 有 头晕、 肝 功能损 害等 ，应 引起
31、大家 重视。 （二） 陈炜教授 ： 心境稳定剂的 价值解析 今天与 大家 讨论 心境 稳定 剂在双 相管 理中 的价 值。 双相障 碍是 一个 多维 度的 疾病， 起病 多种多 样， 有一 些抑 郁起 病， 有 一些 是躁 狂起 病的 ， 目前 机制 不清 楚； 另外 发现双 相的 心境 记 性 波动 频率 高， 也许 一天 中 就会 有几 次变 化， 但不 仔 细观 察就 会忽 略， 显示 每 年心 境记性 波动频 率超 过 5 次的 患者超 过 60%， 这也 是双 相比较 显 著的 一个 特征；2 年随 访中一 半时 间存在症 状波 动， 类型 较多 。 还可 以看 到波 动的 里面 抑
32、郁比 较多 见， 为什 么特 别提到 抑郁 ， 抑 郁波动 过 程中 多会 使用 抗抑 郁 药或 误诊 为抑 郁， 从而 导 致患 者病 程增 加， 经济 成 本增 加。 不 使用心 境稳 定剂 的是 双相 抑郁患 者心 境波 动的 重要 原因 ， 不 使用 心境 稳定 剂可 能会导 致转 躁 ； 延迟使 用心 境稳 定剂 ， 自 杀风险 也会 增加 。 因 此 ， 心境稳 定剂 在任 何一 个指 南里都 作为 双相 的基础 药物 。 那 为什 么使 用心境 稳定 剂， 心境 稳定 剂对躁 狂有 效， 长期 使用 不转向 ， 有 些抗 精神病 药可 能会 导致 转相 。 证据 显示 丙戊 酸、
33、 碳 酸锂 、 卡马 西平 都可 以抗 躁狂 、 抗抑 郁， 使 用心境 稳定 剂， 可有 效减 少转相 ； 另 外发 作时 间也 会减少 ， 不 论哪 一种 起病 形式。 因此 很多 指南都 将心 境稳 定剂 作为 治疗双 相的 基础 。 我国双 相指 南提 出心 境稳 定剂应 贯穿 双相 障碍 治疗 全过程 。 症状 缓解 后维 持期 指南建 议 减停非心境稳定剂，比如 镇静催眠药，非典型抗精 分药。如果要减药，首先 考虑镇静催眠 药， 然 后抗 精分 药， 最后 再减心 境稳 定剂 。 最 后看 一看主 要的 心境 稳定 剂， 目前公 认的 心境 稳定剂 是碳 酸锂 ， 然 后是 丙戊酸
34、 盐。 碳酸 锂治 疗效 果得到 认可 ， 但 对快 速循 环较差 ， 对 混合 特征效 果也较 差，如 果一 个病人 一天中 波动较 多的 话，很 可能就 是混合 特征 ，临床 较多见 。 另外它 的浓 度安 全范 围较 窄， 潜 在的 肾毒 性、 致畸 风险、 甲状 腺的 副作 用； 研究显 示碳 酸锂 预防双 相发 作最 有效 ，其 次碳酸 锂加 丙戊 酸盐 也是 有效的 ，但 是 15 年柳 叶刀 杂志上 的一 个 跟踪 18 年的 研究 显示 ，碳 酸锂确 实对 肾功 能、 甲状 腺功能 、血 钙增 高等 有影 响，尤 其是 小 于 60 岁的 年轻 女性 。 给我们 的 提示， 对
35、 于年 轻女 性， 我 们 更应 该检 测肾 功能 和甲 状 腺功 能。 相比之 下， 丙戊 酸盐 是理 想的心 境稳 定剂 ，近 40 年临 床 经验 、近 120 个 国家和 地 区推 广使 用。 起始 使用 丙戊 酸盐 治疗 一周即 可改 善症 状 ； 丙 戊酸 盐可以 有效 减少 双相 患者 的情绪 波动 。 双丙戊 酸可 以有 效减 少双 相障碍 患者 行为 波动 ， 主 要观察 的是 手写 运动 的行 为波动 ； 丙 戊酸 也可以 有效 减少 双相 障碍 患者激 素水 平的 波动 。 另外 一个 ， 相 较于 碳酸 锂， 丙戊 酸治疗 躁狂 、 混合发 作的治 愈率更 高。 丙戊酸
36、 应用灵 活，除 了与 拉莫三 嗪合用 要谨慎 ，其 它都可 以联用 。 与平片 相比 ，缓 释剂 型血 药浓度 波动 小， 治疗 窗更 宽，耐 受性 好。 （三） 彭代辉教授：非典 型抗精神病药在双 相障碍中的作用 我接下 来分 享的 内容 与双 相障碍 的研 究有 关系 ， 分 享我们 团队 的一 些工 作。 我们可 以看 到双相 患者 发作 过程 中， 会有多 个维 度， 这些 维度 都不难 识别 ， 比 较难 的是 共病焦 虑、 强迫 或是某 一个 阶段 没有 双相 的症状 ，这 就涉 及漏 诊和 误诊的 问题 。有 一个 问 卷 MDQ，从 日常 工作来 看 ， 双 相障碍 因为 不
37、同的 症状 导致 较高 的漏 诊和误 诊率 。 但从纵 向的 角度 ， 不 难识 别双相患 者 ， 哑 铃型的 发作 特征结 合横 断面 的发 作， 有助于 识别 双相 患者 ， 但 这些都 是临 床 观 察学的 角度 。 我们 需要 探索 的是双 相障 碍的 生物 学的 标志 。 接 下来 我们 探讨 一下 这方面 内容 ， 首先是 分子 遗传 研究 ： 神 经发育 相关 基因 以及 成纤 维细胞 生长 因子 对双 相的 诊断。 另外 我们 团队的 影像 学研 究， 从结 构和功 能影 响学 的角 度对 双相患 者进 行识 别， 通过 对大脑 影像 的分 析， 提炼 出哪 些结构 有助 于识
38、别 躁狂 或抑 郁； 另外 一个是 对大 脑二 维和 三维 的重建 ， 提炼 出 有助于 诊断 和预 判双 相， 其中一 个研 究前 额叶 边缘 系统功 能紊 乱； 与临 床显 著相关 的就 是双 相障碍 的离 子通 道部 分机 制。 分享了些 研究 ，我们 来回 到药物选 择的 问题， 从临 床调控这 些靶 点，就 是药 物的使用 ， 包括心 境稳 定剂 、 非典 型抗精分 药和 抗抑 郁药 的使 用， 后两 点有 争议的 ， 后 面由我 们的 季老 师 来 讲。 争议 1 ， 抗抑 郁药 与心境 稳定 剂用 于双 相患 者， 原因 在于 作用 靶点 ， 丙戊酸 盐的作 用机制 ， 在 神经
39、 生物 化学 水平提 高细 胞 GABA 水 平， 这也许 解 答了 丙戊 酸盐 为什 么 可以 用于 双相。 从双 相的 治疗 双相 的分期 来讲 不通 药物 选择 的优缺 点， 不同 的治 疗时 期都提 到非典 型 抗精分 药， 我们 来看 一个 研究中 国双 相躁 狂路 径调 查， 从荟萃 分析 的角 度， 一项 纳 入了 40 项 RCT 研 究，几乎 所 有的 心境 稳定 剂和 抗精 神 病药 物单药 治疗 都能 改善 躁狂 的急性 发作 ， 但 在抑 郁的 急性发 作中 ， 只 要小 剂量 的奥氮 平和 喹硫 平有效 。 WFSBP 指南 2013 提示 ， 非 典型的 抗精 神病
40、 药物 对急 性躁狂 有明 确的 证据 ， 但 双相障 碍 要评估 长期 使用 以及 抑郁 症状的 控制 包括 代谢 综合 征， 因 此， 从 长期 的角 度双 相障碍 患者长 期使用 抗精 神病 药风 险在 躯体方 面有 许多 高危 因素 。 一个荟 萃分 析显 示非典 型抗 精 分药 引发 的躯体 疾病 风险 显著 高于 心境稳 定剂 ； 这个 森林 图比 较了抗精 分药 在在双相 的中 断 治疗 要显 著高于 心境 稳定 剂。 刚 刚 陈老 师提 到， 心境 稳定 剂 应贯 穿双 相治 疗的 全过 程， 从指 南的 推 荐也 可看 出， 在整 个全病 程中 ， 核心地 位还 是心境 稳定
41、 剂 。 在双 相抑 郁治疗 中 ， 非典 型 抗精 神病 药 的收 益风险 比弱于 心境 稳定 剂。 简 明 的总 结一 下， 双相 在不 同 的发 病阶 段可 能有 不同 的 诊断， 但从 纵 向来 看， 心境 稳定 剂应贯 穿全 程， 虽然 有研 究显示 非典 型抗 精分 药对 双相的 躁狂 也有 效， 但从 患者的 长期 获益 | 风 险比 来看 ，心 境稳 定剂 应做为 双相 治疗 的一 个基 础和首 选。 Q&A 江开达教授：您觉 得单 用心 境 稳定 剂好 还是 单用 非 典型抗 精 分药 好？ 陈炜教授: 起病 形式 是躁 狂， 心 境稳 定剂 起效 慢， 会加用 非 典型 抗
42、精 分药 ， 如起病 形式 是抑 郁， 则不 用非典 型 抗精 分药 。 但抗 精分 药用的 还是 较少的 ， 我应 用较多 的是 碳酸锂 加丙 戊 酸 盐， 大概 10 天左 右， 心境 稳定的 疗效 就会 呈现 ，特 别是双相 型的 患者 我还 是主张 心境 稳 定剂， 重度 躁狂 还是 会加 一点抗 精分 药。 江开达教授：但 目前 指南 一线推 荐了 喹 硫平 ， 您怎 么看？ 陈炜教授：喹硫平 导致抑 郁的比例 大致 是 5.7% ，说 明喹硫平 本身 会导致 抑郁 ，对于双 相病 人， 一般 其抑郁 症状 2 周就会 好。 对于 拉莫 三嗪 对双 相抑 郁 的患 者， 研究 结果
43、有阴 性有阳 性， 有的有 效有 的无 效。 江开达教授：双相 型抑 郁您怎 么处 理呢 ？ 陈炜教授：我宁 可用 一些 SSRI 类的 ，加 用心境 稳定剂 ； 江开达教授：这种 用法 有多 少 循证 证据 呢？ 陈炜 ：指南 的证 据也 并非 是非常 充分 的， 要结 合病 人的情 况以 及临 床实 践来 看。 听者问：针对 服 药后 患者 的疗效 和感 受有 无自 评量 表？ 江开达教授：有 关双 相的 这方面 的量 表还 比较 缺乏 ，抑郁 是有 的。 听者问：德 巴金 是否 有多 囊卵巢 综合 征的 副反 应？ 彭代辉教授： 指 南中 也有 一些建 议， 双相 患者 本身 有很多 与
44、多 囊卵 巢共 病的 问题， 有可 能也 没有关 系， 但是 处方 时也 要谨慎 。 江开达教授: 16 岁以 下青 少年女 性中 最好 不使 用德 巴金 ； 育 龄期 女性 患者 使 用德巴 金的 过程 中注意 多囊 卵巢 综合 征的 问题， 目前 还未 做过 对照 研究， 但也 发现 有的 病人 使用德 巴金 后发 生多囊 卵巢 综合 征， 如果 说这是 肥胖 导致 ， 那 是不 是也是 与德巴 金有 关； 如果 出 现体 重增加 或多囊 卵巢 导致 闭经 ， 可 以使用 二甲 双胍 治疗 ， 不 仅能改 变血 管张 力， 还能 改变血 清泌 乳 素 的浓度 ，坚 持 3 周 后月 经 来
45、潮， 如半 年后 没能 解决 ，则可 以到 妇产 科检 查。 （四） 季建林教授： 抗抑 郁药物在双相障碍 中的作用 双相 型 患者 随访 12.8 年， 32% 的 时间 是抑 郁， 双相 型 患者 中， 50% 的时 间都 是抑郁 。 因此对 于双 相患 者来 说， 我们应 该关 注双 相抑 郁对 其生活 的影 响。 研究 显示 双相障 碍自 杀风 险 高 于单 相抑 郁， 而预 防自 杀 方面， 更应 该 关注 混合 状态 和混 合发 作。 统计 显示抗 抑郁 药 是 美国双 相患者 最先或 最常 使用的 治疗药 物，因 此怎 样使心 境稳定 剂成为 第一 位的双 相药物 ， 还任重 道
46、远 。 基 础用 药为 心境稳 定剂 的观 点已 得到 公认， 但抗 抑郁 药加 心境 稳定剂 的疗 效还存在争 议， 研究 显示 心境 稳定剂 加安 慰剂 疗效 更好 。 但另 一项 研究 显示 心境 稳定剂 加抗 抑郁 药的还 有一 定的 疗效 。 另 一项研 究显 示加 用 TCA 或 SRI 单 药较 加碳 酸锂 无显 著差 异； 另外 显 示帕罗 西丁 单药 对双 相抑 郁无显 著性 差异 。 前 两年 有一篇 系统 文献 综述 ， 整体 看 来， 更 强调 心境稳 定剂 的疗 效而 非抗 抑郁 药的 疗效。 下 面看 看， 使用 抗抑 郁药 的 弊端， 复 习 了有 关抗 抑 郁药
47、转躁风 险的文 献，TCAs 转躁风险最 高，安 非他 同转躁风险 相对较 低，但 总体看来都 会 转 躁。 抗 抑郁 药的转 躁风 险在双相 型患者 更高 ， 双相 型相 对较 低， 说明 抗抑郁 药使 用 转 为躁狂 的比 例较 转为 轻躁 狂的比 例高 。 对于 型患 者， 慎用 或不 用抗抑 郁药 。 即 使是 单相 抑 郁的患 者 ， 还 是有一 定的 风险转 为躁 狂或 轻躁 狂， 但双相 要比 单相 转躁 风险 更高 ， 因 此诊 断 和识别 双相 显得 尤为 重要 。 对 于青 少年 ， 抗 抑郁 药 治疗增 加企 图自 杀风 险， 当然这 与疾 病本 身的严 重程 度相 关。
48、 最后 看一下 双相 抑郁 是否 使用 抗抑郁 药？ 这一 项文 献综 述提出 ， 临 床中 双相患 者在 不同 情况 下对 抗抑郁 药的 使用 推荐 ， 提 出了使 用抗 抑郁 药的 指征 ： 中断 抗抑 郁后 治疗后 反复复 发；抑 郁发 作持续 时间较 长（如 超过 一个月） ；急性 抑郁 发作， 病情严 重或有 严重自 杀倾 向； 非快 速循 环发作 或非 混合 发作 患者 ， 现有 证据 证明 快速 循环 的发生 有可 能与 抗抑郁 药的 使用 有关 。 国 际双相 障碍 协会 对双 相障 碍抗抑 郁药 物使 用也 作了 推荐。 去年 出版 的中国 双相 抑郁 防治 指南 也提出 ，
49、 心境 稳定剂 应贯 穿治疗 的全 程 ， 如果 要加 用抗抑 郁药 ， 仅 推荐短 期使 用 。 另外 心境 稳定剂 对双 相抑 郁发 作， 丙戊酸 盐单 药使 用有 一定 的效果 ， 拉莫 三 嗪单药 不能 改善 症状 。 CANMAT 指南 推荐 心境 稳定 剂为 基 础， 维持 期治 疗中 几乎 没 有抗 抑郁 药。 研究 显示 ， 以 心境 稳 定剂为 基础 的联 合方 案降 低复发 率 。 大 家分享 了国 内外对 抗抑 郁药 在双相 抑郁患 者的研 究， 有赞成 的，有 反对的 ， 但 肯定的 是对于 双相患 者， 抗抑郁 药的使 用要谨 慎。 Q&A 江开达教授：临 床中 对双 相患者 使用 抗抑 郁药 使用 多不多 ？ 陈华教授: 一方 面参 考指南 ， 一方 面关 注病 人的 生活 质 量， 抑郁 发作 时患 者较 痛 苦， 另外 关 注 自 杀以 及躯 体症 状， 如果 抑 郁持 续时 间较 长， 还是 会 使用 心境 稳定 剂， 加入 轻 躁狂 患者会 加心境 稳定 剂， 但对 于门 诊病人 ，其 对轻 躁狂 状态 较满意 ，会 忽视 他的 轻躁 狂症状 。 听者问： 您如 何评 估安 非他 同 在双 相抑 郁的 治疗 效果 ？ 加拿 大的 指南 推荐 利培 酮 针剂， 但为 什么没 有片 剂？ 季建林教授： 在 所有
