1、分子生物学近十年来会有哪些重要突破？原定2005年完成人类基因组DNA测序的计划，已提前5 年完成。当前，人类基因组研究的重点正在由“结构 ”向功能转移，一个以基因组功能研究为主要研究内容的“后基因组”(post-genomics)时代已经到来。它的主要任务是研究细胞全部基因的表达图式和全部蛋白图式，或者说“从基因组到蛋白质组”。于是，分子生物学研究的重点似乎又将回到蛋白质上来，生物信息学也应运而生。随着新世纪的到来，生命科学又将进入这样一个新时代。一、功能基因组学遗传学最近的定义是，对生物遗传的研究和对基因的研究。功能基因组学(functionalgenomics)是依附于对DNA序列的了解
2、，应用基因组学的知识和工具去了解影响发育和整个生物体的特定序列表达谱。以酿酒酵母(S.cervisiae)为例，它的16 条染色体的全部序列已于1996 年完成，基因组全长12086 kb，含有5885个可能编码蛋白质的基因，140个编码rRNA 基因，40 个编码snRNA 基因和275 个tRNA基因，共计6340个基因。功能基因组学是进一步研究这6000多个基因，在一定条件下，譬如酵母孢子形成期，同时有多少基因协同表达才能完成这一发育过程，这就需要适应这一时期的全套基因表达谱(gene expression pattern)。要解决如此复杂的问题就必须在方法学上有重大的突破，创造出高效快
3、速地同时测定基因组成千上万个基因活动的方法。目前用于检测分化细胞基因表达谱的方法，有基因表达连续分析法(serial analysis Of gene expression，SAGE) 、微阵列法(microarray)、有序差异显示(ordered differential display，ODD)和DNA芯片(DNA chips)技术等。今后，随着功能基因组学的深入发展，将会有更新更好的方法和技术出现。功能基因组亦包括了在测序后对基因功能的研究。酵母有许多功能重复的基因，常分布在染色体的两端，当酵母处于丰富培养基条件时，这些基因似乎是多余的，但环境改变时就显示出其功能。基因丰余现象实际上是
4、对环境的适应，丰余基因的存在为进化适应提供了可选择的余地。基因组全序列还保留了基因组进化的遗迹，提示基因重复常发生在近中心粒区和染色体臂中段。当前，研究者已把酵母基因组作为研究真核生物基因组功能的模式，计划建立酵母基因组6000多个基因的单突变体文库(single mutant library)，并可用于其它高等真核生物基因组之“基因功能作图”。总之，功能基因组学的任务，是对成千上万的基因表达进行分析和比较，从基因组整体水平上阐述基因活动的规律。核心问题是基因组的多样性和进化规律，基因组的表达及其调控，模式生物体基因组研究等。这门新学科的形成，是在后基因组时代生物学家的研究重点从揭示生命的所有
5、遗传信息转移到在整体水平上对生物功能研究的重要标志。二、蛋白质组学蛋白质组(proteome)对不少人来说，目前还是一个比较陌生的术语；它是在1994年由澳大利亚Macguarie大学的Wilkins等首先提出的，随后，得到国际生物学界的广泛承认。他们对蛋白质组的定义为：“蛋白质组指的是一个基因组所表达的全部蛋白质”(proteome indicates the proteins expressed by a genome)；“proteome” 是由蛋白质一词的前几个字母“prote”和基因组一词的后几个字母“ome”拼接而成。蛋白质组学是以蛋白质组为研究对象，研究细胞内所有蛋白质及其动态变
6、化规律的科学。蛋白质组与基因组不同，基因组基本上是固定不变的，即同一生物不同细胞中基因组基本上是一样的，人类的基因总数约是6 10万个。单从DNA序列尚不能回答某基因的表达时间、表达量、蛋白质翻译后加工和修饰的情况，以及它们的亚细胞分布等。这些问题可望在蛋白质组研究中找到答案，因为蛋白质组是动态的，有它的时空性、可调节性，进而能够在细胞和生命有机体的整体水平上阐明生命现象的本质和活动规律。蛋白质组研究的数据与基因组数据的整合，亦会对功能基因组的研究发挥重要的作用。蛋白质组由原定义一个基因组所表达的蛋白质，改为细胞内的全部蛋白质，比较更为全面而准确。但是，要获得如此完整的蛋白质组，在实践中是难以
7、办到的。因为蛋白质的种类和形态总是处在一个新陈代谢的动态过程中，随时发生着变化，难以测准。所以，1997年，Cordwell和Humphery-Smith提出了功能蛋白质组(functional proteome)的概念，它指的是在特定时间、特定环境和实验条件下基因组活跃表达的蛋白质。与此同时，中国生物科学家提出了功能蛋白质组学(functional protemics)新概念，把研究定位在细胞内与某种功能有关或在某种条件下的一群蛋白质。功能蛋白质组只是总蛋白质组的一部分，通过对功能蛋白质组的研究，既能阐明某一群体蛋白质的功能，亦能丰富总蛋白质数据库，是从生物大分子(蛋白质、基因)水平到细胞水
8、平研究的重要桥梁环节。无论是蛋白质组学还是功能蛋白质组学，首先都要求分离亚细胞结构、细胞或组织等不同生命结构层次的蛋白质，获得蛋白质谱。为了尽可能分辨细胞或组织内所有蛋白质，目前一般采用高分辨率的双向凝胶电泳。一种正常细胞的双向电泳图谱通过扫描仪扫描并数字化，运用二维分析软件可对数字化的图谱进行各种图像分析，包括分离蛋白在图谱上的定位，分离蛋白的计数、图谱间蛋白质差异表达的检测等。一种细胞或组织的蛋白质组双向电泳图，可得到几千甚至上万种蛋白质，为了适应这种大规模的蛋白质分析，质谱已成为蛋白质鉴定的核心技术。从质谱技术测得完整蛋白质的相对分子质量、肽质谱(或称肽质量指纹，pepetide mas
9、sfingerprint)以及部分肽序列等数据，通过相应数据库的搜寻来鉴定蛋白质。此外，尚需对蛋白质翻译后修饰的类型和程度进行分析。在蛋白质组定性和定量分析的基础上建立蛋白质组数据库。从提出蛋白质组的概念到现在短短几年中，已于1997年构建成第一个完整的蛋白质组数据库-酵母蛋白质数据库(yeast protein database，YPD)，进展速度极快，新的思路和技术不断涌现，蛋白质组学这门新兴学科，在今后的实践中将会不断完善，充实壮大，发展成为后基因组时代的带头学科。三、生物信息学HGP大量序列信息的积累，导致了生物信息学(Bioinformatics)这门全新的学科的产生，对DNA和蛋白
10、质序列资料中各种类型信息进行识别、存储、分析、模拟和转输。它常由数据库、计算机网络和应用软件三大部分组成。国际上现有4个大的生物信息中心，即美国生物工程信息中心(GenBank)和基因组序列数据库(GSDB)，欧洲分子生物学研究所(EMBL) 和日本DNA数据库(DDBJ)。这些中心和全球的基因组研究实验室通过网站、电子邮件或者直接与服务器和数据库联系而获得的搜寻系统，使得研究者可以在多种不同的分析系统中对序列数据进行查询，利用和共享巨大的生物信息资源。随着DNA大规模自动测序的迅猛发展，序列数据爆炸性地积累，HGP正式启动之时，就与信息科学和数据库技术同步发展，收集、存储、处理了庞大的数据，
11、生物信息学逐步走向成熟，在基因组计划中发挥了不可取代的作用。建立的核苷酸数据库，已存有数百种生物的cDNA和基因组DNA序列的信息。在已应用的软件中，有DNA分析、基因图谱构建、RNA分析、多序列比较、同源序列检索、三维结构观察与演示、进化树生成与分析等。在蛋白质组计划中，由于蛋白质组随发育阶段和所处环境而变化，mRNA丰度与蛋白质的丰度不是显著相关，以及需要经受翻译后的修饰，因而对蛋白质的生物信息学研究，在内容上有许多特殊之处。现在建立的数据库，有蛋白质序列、蛋白质域、二维电泳、三维结构、翻译后修饰、代谢及相互作用等。而通用的软件，主要包括蛋白质质量+蛋白质序列标记、模拟酶解、翻译后修饰等。
12、当今的潮流是利用生物信息学研究基因产物-蛋白质的性质并估计基因的功能。传统的基因组分析是利用一系列方法来得到连续的DNA序列的信息，而蛋白质组连续系(proteomic cortigs)则源于多重相对分子质量和等电范围，由此来构建活细胞内全部蛋白质表达的图像。氨基酸序列与其基因的DNA序列将被联系在一起，最终与蛋白质组联系在一起，从而允许人们研究不同条件下的细胞和组织08 2 21世纪初生命科学的重大分支学科和发展趋势 80年代有远见的生物学家把分子生物学（包括分子遗传学）、细胞生物学、神经生物学与生态学列为当前生物科学的四大基础学科，无疑是正确地反映了现代生命科学的总趋势。遗传学（主要是分子
13、遗传学）不仅当前是生物科学的带头学科，在今后多年还将保持其在生命科学中的核心作用。 有些科学家早就预测到，由于分子生物学、细胞生物学与遗传学的结合，必然促进发育生物学的蓬勃发展，从而提出发育生物学将成为21 世纪生命科学的 “新主人”，这种预测已逐渐变为现实。 分子生物学（包括分子遗传学）在生命科学中的主流地位，以及它在推动整个生命科学发展中所起的巨大作用是无可争辩的。细胞是生命活动基本的结构与功能单位，细胞生物学作为生物科学的基础学科地位必须给予重视。 很多生物科学家认为神经科学或脑科学的崛起将代表着生命科学发展的下一个高峰，然后将促进认知科学与行为科学的兴起。 生态学可能是最直接为人类生存
14、环境服务，井对国民经济持续与协调发展起重要作用的学科。 A.分子生物学 分子生物学是在分子水平上研究生命现象本质与规律的学科。核酸与蛋白质（有人认为还有糖）是生命的最基本物质，因此核酸与蛋白质结构与功能的研究今后仍然是分子生物学研究的主要内容。蛋白质是生命活动的主要承担者，几乎一切生命活动都要依靠蛋白质（包括酶）来进行。蛋白质分子结构与功能的研究除了要阐明由氨基酸形成的并有一定顺序的肽链结构外，今后将特别重视肽链拆叠成的特定的三维空间结构，因为蛋白质生物功能与它的空间构型关系极为密切，核酸是遗传信息的携带者与传递者，遗传信息由DNARNA一蛋白质的传递过程，称为遗传信息传递的“中心法则”，是分
15、子生物学（分子遗传学）研究的核心。其基本问题己比较清楚，当前研究的重点是： 约经10一15年，人类基因组30亿个碱基对全序列（遗传密码）可以测出，这是具有里程碑意义的工作； 真核生物基因表达过程在各层次上调节的研究仍然是今后相当长一段时间的任务。 分子生物学的概念、方法与技术和各学科的渗透，正在形成很多新的学科，诸如分子遗传学、细胞分子生物学、神经分子生物学、分子分类学、分子药理学与分子病理学等等。因此分子生物学在生命科学中的主导作用还将要持续下去。 B.遗传学 遗传学比分子生物学更具有自己独立的学科体系。但现代遗传学与分子生物学是不可分割、相互交叉的两个学科，且很难截然分开。 有些著名的遗传
16、学家把遗传学概括称为基因学，因为现代遗传学主要是研究生物体遗传信息传递与表达的学科。基因携带的信息是由基因的结构所决定，信息的表达是由基因的功能实现的，因此遗传学研究的是基因的结构与功能。从遗传学的角度看，所有生命现象的机制，追根究底都会与基因的结构与功能相关。因此遗传学在今后较长时间仍然是生命科学的核心学科和推动力。 有人估计人体细胞内约有10 万个基因，迄今弄清楚的不到 5，所以与重要生命活动有关与疾病有关的新基因的发现与阐明将是今后几十年的重要任务。 C.细胞生物学 著名生物学家威尔逊（Wilson）早在20世纪20年代就提出一句名言“一切生物学关键问题必须在细胞中找寻”，至今还有着很深
17、的内涵。魏斯曼与摩尔根都曾先后试图在细胞研究的基础上建立遗传、发育与进化统一的理论，虽然当时没有找到具体解决的途径，但关于细胞的知识在生物科学中的重要性是显而易见的。细胞是一切生命活动结构与功能的基本单位，细胞生物学是研究细胞生命活动基本规律的科学，细胞的结构。细胞代谢、细胞遗传、细胞的增殖与分化，细胞信息的传递与细胞的通讯等是细胞生物学主要研究内容。虽然今后细胞生物学研究的内容是全方位的，但概括起来可能是两个基本点： 一是基因与基因产物如何控制细胞的重要生命活动，如生长、增殖、分化与衰老等，在此要涉及到一个全新的问题，细胞内外信号如何传递；二是基因产物一一蛋白质分子与其他生物分子如何构建与装
18、配成细胞的结构，并行使细胞的有序的生命活动。 今后20多年，以下一些问题可望取得重要进展与突破： 遗传信息的储存、复制与表达的主要执行者染色体的结构与功能可能在不同的结构层次上得到阐明。 细胞骨架（包括核骨架与染色体骨架）的研究将得到全方位的进展。 细胞生物学与分子生物学、遗传学的结合，将在细胞分化机理研究方面有重要突破，为发育生物学快速发展奠定基础。 细胞衰老与细胞程序化死亡的机理将在更深层次上阐明。 以细胞分子生物学为骨干学科与其他学科结合，人工装配生命体的理想可能逐步 实现。 D发育生物学 从一个受精卵通过细胞分裂与分化如何发育成为一个结构与功能复杂的个体，是至今未能解决的生命科学的重大
19、课题，也是发育生物学的主课题。由于近几十年分子生物学、遗传学与细胞生物学所取得一一系歹（突破性成果与知识的积累，已为解决这一重大课题创造了条件，这也就是今后发育生物学应运而飞速发展的原因。 发育生物学当今要解决的基本问题是细胞的基因如何按一定的时空关系选择性地表达专一性的蛋白质，从而控制细胞的分化与个体发育。阐明基因在多层次水平上控制胚胎的发育就不仅是涉及到个别基因的问题，而是一系列调节基因在时空上的联系与配合，从而支配发育的程序。虽然这是难度极大的课题，但近年已初见端倪并有所突破。估计今后发育生物学将沿着这条道路深入下去，并可望取得丰硕的成果。 E神经科学（或脑科学） 神经科学是研究人与动物
20、神经系统（主要是脑）的结构与功能，在分子水平、神经网络水平、整体水平乃至行为水平阐明神经系统特别是脑的活动规律的学科群。脑的结构与功能是无比复杂的高级体系，含有10 11细胞。它是感觉、运动、学习、记忆、感情、行为与思维的活动基础。大脑细胞，口何指导人与动物的行为是未来生物学中最富潜力与最吸引人的领域；神经科学的崛起，预示着生命科学又有一个高峰的来临。神经科学或脑科学必然在下世纪促进认知科学与行为科学的兴起。因此各国政府投入巨资支持这一课题，包括美国总统签署的“命名1990年1 月1日为脑的10年”不是没有道理的。 在今后几十年内可以预示到的神经科学突破性的进展可能包括： 在分子到行为的各层次
21、上阐明学习、记忆与认知等活动的基础； 很快会发现与阐明一系列与记忆、行为有关的基因与基因产物； 神经细胞的分化与神经系统的发育研究会有重大进展； 脑机能在理论上的进展与突破（如模式识别、联想记忆、思维逻辑机理的阐明）会 促进新一代智能计算机与智能机器人的研制； 一系列神经性疾病与精神病的病因可望在神经生物学研究中得到解释。 F主态学（包括物种多样性保护研究） 生态学是研究有机体与周围环境包括非生物环境与生物环境相互关系的科学。 由于生态学理论与应用是与世界环境保护。资源合理开发与保护，以至人类本身在地球上继续生存紧密相关的，尤其是地球环境日益恶化的情况下，生态学的重要性就变得十分突出。未来生态
22、学的主要任务是协调人类活动与环境的关系。所以生态学经典学科的概念与研究内容必然要适应人类生存环境的保护与社会经济持续发展的要求而不断改变。 今后生态学研究的重点可能表现在以下方面： 生态群落的多样性、稳定性与演变规律与人类活动的关系； 全球气候变化对生态系统结构与功能的影响； 生物多样性的保护和永续利用也是保护人类自身生存环境尤其是拯救濒临绝灭的 生物种类更加具有紧迫性； 城市生态学与经济生态学将迅速发展； 生态工程与生态技术将在国民经济建设中发挥作用。 G空间生命科学 空间环境向生命科学提出了新的挑战，也为生命科学的发展提供了机遇。 21世纪人类的空间活动将要离开地球附近，探索月球及其他太阳
23、系的大体。这就要求人在地球外各种环境中能长期地生活和工作，首先是在，长期空间飞行器中航行，月球站以及火星或火卫站等，空间医学必须有重大突破，解决长期在地外空间所遇到的宇航员骨质疏松，肌肉萎缩和兔疫功能变化等生理学难题，同时，与开拓大疆相关联的是受控生态系统，创造一个不需要外界补给，而使人们能在其中长期生活的环境。这些问题有希望在21世纪20 一30年代解决，其中空间生理学问题有可能利用中医和中药的方法取得某些重大突破。 地球外层空间为研究重力生物学提供了理想的条件，重力条件对各种层次结构生物的影响仍然是21世纪重力生物学的主题，今后的研究重点将集中于细胞，绿色植物，一些微生物和小动物。特别是重
24、力环境对哺乳动物细胞形态、结构、变异和基因表达的影响将是一个热点。重力生物学的学术意义在于揭示重力效应在生物进化过程中的作用，是自然科学的基本问题；另一方面，重力生物学的成果将是空间制药及空间生态系统等应用领域的基础，重力生物学的学术和应用都是下个世纪的重要课题，可望在21世纪20-30年代取得突破性的进展。 地外生物探索是生命起源的重大课题，其中地球以外的智能生物探索是一个长期的 课题。地球上的人类正在向外层空间发射电波和接收讯号。外星人与地球人之间可能存在的学术和技术差距不仅是一种危险，也是自然科学的重大前沿问题，将被持续地研究下去。 2 08 5 21世纪初生命科学最有可能突破的领域 人
25、类基因组的全序列（遗传密码）将在10 一15 年测定完毕，为全部遗传信息的破译奠定基础。 与生命活动有关的重要基因与重要疾病有关的基因将被陆续发现，其中特别引人注目的是控制记忆与行为的基因、控制衰老与细胞程序性死亡的基因、控制细胞增殖的系列基因、胚胎发育多层次网络调节基因。新的癌基因与抑癌基因的发现与其生物学功能的释明将大大提高对生命本质的了解。 人与动物的高级生命活动：感知、思维、记忆、行为与感情的发生与活动机制在脑科学研究突破的基础上，有更深的认识。 癌症的治疗将有全面的突破，爱滋病的防治得到控制。 在阐明地球上原始生命起源的基础上，人类还可能在实验室合成生命体，这种生命体应具有原始细胞的基本特征。
