1、血液系统疾病,白血病,白细胞分类,血液中的白细胞有五种，按照体积从小到大是： 淋巴细胞 嗜碱粒细胞 中性粒细胞 单核细胞 嗜酸粒细胞,1.粒系 祖细胞 原始粒细胞 早幼粒 中幼粒（中性、嗜酸性、嗜碱性） 晚幼粒（中性、嗜酸性、嗜碱性） 2.淋巴系 祖细胞 原始粒细胞 幼稚粒细胞 淋巴细胞,3.单核细胞 祖细胞 原始单核细胞 幼稚单核细胞 单核细胞 4.浆细胞 祖细胞 原始浆细胞 幼稚浆细胞 浆细胞,淋巴细胞,嗜酸细胞,嗜碱粒细胞,单核细胞,中性粒细胞,讲授目的和要求,掌握急慢性白血病的定义。 熟悉白血病的发病情况。 了解白血病的病因、发病机制。,讲授主要内容,定义 病因 发病机制 临床表现 实
2、验室检查 诊断与鉴别诊断 治疗,概念：是原发于造血系统的恶性肿瘤。 是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中，白血病细胞大量增生累积，使正常造血受抑制并浸润其他器官和组织。,白血病,发病情况,我国白血病年发病率约2.76/10万。 在恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第6位（男性）和第8位（女性），在儿童及35岁以下成人中居第1位。 我国AL比CL多见（约5.5：1）。其中AML最多(1.62 /10万)，其次ALL (0.69/10万)，CML (0.36/10万)、CLL少见(0.05/10万
3、)。 成人以AML多，儿童以ALL多。 男性发病率略高于女性（1.81：1） CML随年龄增长而发病率逐渐升高。CLL在50岁以后发病才明显增多。,人类白血病的病因尚未完全清楚 （一）生物因素 主要是病毒和免疫功能异常。 成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）可由人类T淋巴细胞病毒-1型（HTLV-1）所致。 部分免疫功能异常者白血病危险度会增加 。,病因及发病机制,（二）物理因素 包括X射线、r射线等电离辐射。 1、放射工作者发生白血病最早报道于1911年。 2、1929-1942年放射科医师白血病的发病率为非放射科医师的10倍，以后加强防护后明显减少。 3、广岛及长崎原子弹袭击后，幸存者中白血
4、病发病率比未受照射的人群高30倍和17倍。 4、对强直性脊柱炎的放射治疗和真性红细胞增多症32P治疗，发病率较对照组高。,三）化学因素 1、多年接触苯以及含有苯的有机溶剂与白血病发生有关。早年制鞋工人较正常人的发病率高2-3倍。 2、药物：氯霉素、保泰松,（四）遗传因素 1、家族性白血病约占白血病的7/1000. 2、单卵孪生子中如果一个发生白血病，另一个的发病率为1/5。 3、如先天性痴愚，此种病儿患白血病的发病率为50/10万，较正常儿童高1520倍 （五）其他 某些血液病如骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿等最终可能发展为白血病,分 类,（一）根据白血病细胞
5、的成熟程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。 急性白血病（AL)：AL的细胞分化停滞在较早阶段，多为原始及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几月。 慢性白血病（CL）： CL的细胞分化停滞在较晚的阶段，多为较成熟细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程数年。,分类,（二）根据主要受累的细胞系列分类 1、AL分为-急性淋巴细胞白血病（ALL)和急性非淋巴细胞白血病（ANLL) 2、CL分为-慢性淋巴细胞白血病（CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性单核细胞白血病（CMOL） 3. 特殊类型白血病,急性白血病,掌握急性白血病的FAB分类、临床表现、诊断依据及治疗原则。 熟悉急性白血病
6、的MICM分型、WHO分型、实验室检查和鉴别诊断。 了解急性白血病的治疗进展及预后。,讲授目的和要求,定 义,急性白血病：是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，抑制正常造血。表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。,急性白血病AL分类,一.急非淋分为8个亚型： 1.M0急性髓细胞白血病微分化型 2.M1急性粒细胞白血病未分化型 3.M2急性粒细胞白血病部分分化型 4.M3急性早幼粒细胞白血病 5.M4急性粒-单细胞白血病 6.M5急性单核细胞白血病 7.M6红白血病 8.M7急性巨核细胞白血病,急性白血病AL分类
7、,二、急性淋巴细胞白血病ALL 1.L1:原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径12um）为主，儿童多见，预后好 2.L2:原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径12um）为主，成人多见，预后差 3.L3:原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小一致，细胞内有明显的空泡，胞浆嗜碱性，预后最差,分 类,临 床 表 现,临床表现,（一）贫血-首发症状症状：面色苍白、疲乏无力、头昏和气促机理： 1）白血病抑制；（2）无效红细胞生成；（3）溶血；（4）失血；（5） 抗代谢药物应用。,临床表现,多数起病急，起病形式多样。 一、正常骨髓造血功能受抑表现：（二）发热和感染 是最常见的死亡原因之一，部位：口腔、咽喉，肺部感染、肛周
8、炎和肛周脓肿也常见。机制：成熟粒细胞缺乏；免疫力低下；皮肤黏膜屏障破坏；院内感染。,临床表现,（三）出血发生率 67%75%； 死亡率38%44%。 常见皮肤瘀点、瘀斑、鼻纽、牙龈出血、子宫出血，甚至颅内出血而死亡。 机制：（1）血小板减少是最重要原因；（2）血管壁损伤；（3）凝血障碍：M3型最易致DIC；（4）抗凝物质增多。AML-M3易合并弥散性血管内凝血，出血更严重,肝、脾肿大：轻中度，但并非普遍存在；主要与白血病细胞的浸润及新陈代谢增高有关。 淋巴结肿大：约50病人在就诊时伴有淋巴结肿大（包括浅表淋巴结和纵隔、腹膜后等深部淋巴结） 多见于急淋,肝脾淋巴结浸润,骨骼、关节疼痛：是白血病常
9、见的症状,以儿童多见。四肢骨骼、关节疼痛，尤其胸骨下端局部压痛；发生骨髓坏死时，可引起骨骼剧痛。 胸骨下段局部压痛：对白血病诊断有一定价值，提示骨髓腔内白血病细胞过度增生。,骨骼、关节浸润,原因：化学药物难以通过血脑屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能被有效杀灭 表现：轻者表现为头痛、头晕，重者可有呕吐、视乳头水肿、视力模糊、面瘫、颈项强直、抽搐、昏迷等。 是白血病髓外复发的主要根源 CNSL可发生在疾病的各个时期，但常发生在缓解期，以急淋最常见，儿童病人尤甚，其次为急非淋M4、M5和M2。,可有牙龈增生、肿胀 皮肤出现蓝灰色斑丘疹（局部皮肤隆起、变硬、呈紫蓝色结节状） 眼部：部分AML伴
10、粒细胞肉瘤（绿色瘤），累及眼眶骨膜，引起眼球突出、复视或失明 睾丸：为无痛性肿大，多为一侧,口腔、皮肤浸润,急性白血病口腔感染,常见致病菌（革兰阴性杆菌）,.有肺炎克雷白菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等。一些平时不易致病的细菌和霉菌在急性白血病患者中也可引起严重感染，尤其易发生在经大量抗生素、化疗及糖皮质激素治疗之后。常见的霉菌感染以念珠菌及曲菌多见。病毒感染也较多见，并且较重。,粒细胞肉瘤（绿色瘤chloroma）：由于骨膜受累，可在眼眶、肋骨及其他扁平骨的骨面形成，其中以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。,眼部,表现：睾丸出现无痛性肿大，多为一侧性，另一侧虽无肿大，但在活
11、检时往往也发现有白血病细胞浸润。 多见于急淋化疗缓解后的幼儿和青年 是仅次于CNSL髓外复发的根源。,睾丸浸润,实验室检查,一、血象：WBC大多增多，(10-50)109/L为白细胞增多性白血病，少数1.0 109/L为白细胞不增多性白血病。 病人常有不同程度的正常细胞性贫血，可见红细胞大小不等，可找到幼红细胞。约50%的病人血小板低于60109/L，晚期血小板往往极度减少。 血涂片分类检查:可见数量不等的原始和（或）幼稚细胞，但白细胞不增多型病人的外周血很难找到原始细胞。,二、骨髓象：,多数病例骨髓有核细胞显著增生或极度活跃，以原始细胞为主，而较成熟中间阶段细胞缺如，并残留少量成熟粒细胞，形
12、成所谓“裂孔”现象。原始细胞占非红系细胞的20以上。正常造血细胞严重受抑制，正常幼红细胞及巨核细胞减少。白血病性原始细胞形态有异常改变。 奥尔Auer氏小体（是白血病细胞的标记，系嗜苯胺蓝颗粒聚集和浓缩过程紊乱融合而成）仅见于急非淋，有独立诊断意义。,三、细胞化学协助形态学鉴别各类白血病 常见AL的细胞化学鉴别,四、免疫学检查,五、染色体和基因改变常伴染色体和基因改变。,六 生化改变及其它 尿酸 ， DIC时有凝血异常。 CNSL时，脑压，脑脊液中WBC ，蛋白质，涂片见白血病细胞。,诊断与鉴别诊断,一、诊断：根据临床表现，血象和髓象特点一般均能诊断，有条件应做MICM检查分析，因为其治疗及预
13、后是不相同的。,治 疗,目前治疗主要包括几个方面： 化学治疗 支持疗法 造血干细胞移植 急性白血病可望治愈的可能性正逐步实现，尤其是儿童ALL，约半数以上可长期生存或治愈。成人急性白血病完全缓解率已达6080。,诊断,诱导缓解,难治性白血病,CR,巩固治疗,复发,痊愈,急性白血病的转归,一、抗白血病治疗（一）治疗策略：分诱导缓解治疗与缓解后治疗二阶段。1、诱导缓解治疗：目的是使患者迅速获得完全缓解（CR），化疗是主要方法。 完全缓解的概念： 白血病的症状与体征消失； 血象和骨髓象基本恢复正常,2、缓解后治疗：目的是争取长期无病生存（DFS）和痊愈，主要手段为化疗和造血干细胞移植（HSCT）。,
14、二、化学治疗,（1）诱导缓解治疗 1.ALL治疗：长春新碱(VCR)和泼尼松（P）简称VP方案，是急淋诱导缓解的基本方案。DVP(柔红霉素+长春新碱+泼尼松)、DVLP（长春新碱+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶+泼尼松） 2.ANLL治疗：a.DA(柔红霉素+阿糖胞苷)方案或HA(三尖杉酯碱+阿糖胞苷) 急非淋白血病总的缓解率不如急淋，诱导治疗首选ATRA,二、化学治疗,(2)、缓解后治疗 (3)、中枢神经系统白血病的防治：在缓解后进行药物鞘内注射（氨甲喋呤和阿糖胞苷）治疗或脑-脊髓放疗 (4)、脊髓或造血干细胞移植 (5)、细胞因子治疗：粒细胞集落因子和粒-单集落刺激因子与化疗同时应用或化疗后应用
15、。减轻化疗所致的粒细胞缺乏,骨髓移植,骨髓移植是急性白血病治疗的一大进展，如移植成功患者可望获得长期生存或治愈。 治 疗方法的原理是选用全身放射和强烈化疗尽量杀灭患者体内所有的白血病细胞，同时充分抑制患者的免疫功能，接着移植入正常人的骨髓(造血干细胞)。 进行移植的时间应在第一次完全缓解时。,表现：血象中的WBC200109/L可出现呼吸困难、呼吸窘迫、低氧血症、反应迟钝，言语不 清，颅内出血等白细胞脱游滞症 处理：当WBC100109/L则紧急用血细胞分离 机单采WBC化疗前预处理ALL用DX（醋酸地塞米松片 ）10mg/m2.iv等按AL类型选用化疗方案水化,高白细胞血症的紧急处理,预防：
16、住消毒隔离病房或层流病房用G-csf/Gm-csf以缩短粒细胞缺乏期（重组人粒细胞集落刺激因子 ） 治疗：有发热者应作细菌培养并给予经验性抗生素治疗.应用广谱抗生素，药敏结果后调正。,感染的防治,出血的防治,血小板计数过低输注血小板保持血小板20109/L。DIC抗凝,严重贫血可吸氧，输注浓集红细胞，维持Hb80g/L以上。,贫血的治疗,机制：WBC大量破坏(尤当化疗时)血、尿的尿酸肾小管梗阻尿酸性肾病 防治：多饮水，每日尿量1500ML多补液碱化尿液 碳酸氢钠3-6g/d抑制尿酸合成（别嘌呤醇 0.1g tid）出现少尿/无尿时按急性肾衰处理 ，透析,防 治 尿 酸 性 肾 病,维持营养：注
17、意补充营养，进食高蛋白、高热量、易消化食物，静脉补充营养。化疗前及化疗期间均应定期监测水、电解质和酸碱平衡，及时发现异常并加以纠正，以保证机体内环境的相对稳定和药物疗效的正常发挥。,护理措施,1、静脉炎及组织坏死的预防与护理 2、骨髓抑制的预防和护理 3、消化道反应的预防与护理 4、口腔溃疡的护理 5、肝功能损害的预防与护理 6、心脏毒性的预防与护理 7、脱发的护理 8、鞘内注射化疗药物的护理 9、其他不良反应的预防与护理 10心理护理,最好采用中心静脉或深静脉留置导管供注射用 先用生理盐水冲管，确定注射针头在静脉内方可注入药物；静注时边抽回血边注药；当有数种药物给予时，应先用刺激性强的药物；
18、药物输注完毕再用生理盐水10-20ML冲洗后拔针 化疗药物外渗，立即停止注入，由原部位抽取3-5ML血液以去除一部分药液，局部滴入8.4%碳酸氢钠5ML后拔针，局部冷敷，再用25%硫酸镁湿敷，亦可用普鲁卡因局部封闭。,预 后,小儿ALL，WBC男性 年龄大，WBC高者，不良染色体者，继发于放、化疗或MDS者，有髓外白血病者，予后不良。 APL若避免早期死亡，则预后好。,慢性粒细胞白细胞,概念,慢性粒细胞白血病（CML），简称慢粒，是一种发生在多能造血干细胞上的恶性克隆性疾病，表现为髓系各个阶段细胞的过度增殖，外周血中粒细胞显著增多并伴不成熟，在受累细胞系中，可找到PH染色体和BCR-ABL融合
19、基因。,外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和BCR-ABL融合基因。 病程发展较缓慢，发热、贫血、脾大。 由慢性期（CP）、加速期（AP）、最终急变期（BP/BC）。,临床表现,各年龄组均可发病，以中年最多见，男性多于女性。 起病缓慢，早期常无自觉症状或非特异性症状，可因血象异常或脾大而被疑诊，进而确诊。,一、慢性期（CP） 一般持续14年。 （一）症状代谢亢进症状（乏力、消瘦、低热、多汗或盗汗、体重减轻），由于脾大而自觉左上腹坠胀感。白细胞淤滞症。 （二）体征脾大（最显著体征），胸骨中下段压痛,二、加速期（AP） 维持数月数年。常有原因不明的发热，贫血、出血
20、加重，骨、关节疼痛。脾持续性或进行性肿大。对原有治疗有效药物变无效。,三、急变期（BP/BC） 一旦急变预后极差，往往数月内死亡。为CML终未期，临床表现同AL。多为急粒变，少数急淋变或急单变， 急变机制尚不明。,实验室检查,一、慢性期（CP） （一）血象：WBC，一般20109/L，晚期增高明显，分类中性粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，其中中性中幼、晚幼和杆状粒细胞居多，原粒10%，嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。,Hb早期正常，晚期下降，PLT早期正常或增多，晚期下降。,（二）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）：活性下降或阴性。 （三）骨髓象：增生明显或极度活跃，以粒系为主，粒/红，中性中幼、晚幼及
21、杆状明显增多，原始细胞10%。Bas、Eos增多。红系相对减少；巨核细胞正常或增多，晚期减少。,（四）细胞遗传学及分子生物学改变：95%以上出现ph染色体，即t(9;22)(q34;q11)。形成BCR-ABL融合基因，其编码蛋白主要为P210，具酪氨酸激酶活性致粒细胞不断增殖并抑制凋亡，导致CML发生。5%的CML有BCR-ABL融合基因阳性而ph染色体阴性。,（五）血液生化尿酸增高乳酸脱氢酶增高,二、加速期（AP）：外周血或骨髓中原始细胞10%； 外周血嗜碱性粒细胞20%； 不明原因血小板进行性减少或增加；,除ph染色体外又出现其他染色体异常，如+8、双ph染色体等。 骨髓活检显示胶原纤维
22、显著增生。,三、急变期（BC/BP）：骨髓中原始细胞或原淋+幼淋或原单+幼单20%； 外周血中原粒+早幼粒30%； 骨髓中原粒+早幼粒50%; 出现髓外原粒细胞浸润。,诊断与鉴别诊断,一、诊断：不明原因的持续性WBC增高，根据典型血象、髓象改变，脾大、ph染色体阳性、 BCR-ABL融合基因阳性可诊断。,二、鉴别诊断：（一）其它原因引起的脾大：肝硬化 （二）类白血病反应 （三）骨髓纤维化,治 疗,原则：应着重于慢性期（CP）的治疗，在现存条件下力争分子水平的缓解和治愈。,一、白细胞瘀滞症的紧急处理：1、白细胞单采 2、并用羟基脲Hu ：为防止白血病细胞溶解后造成的心、肾并发症，同时应水化和碱化
23、。,二、化学治疗化疗可使大部分CML患者血象及异常体征得到控制，但不能改善中位生存期。应水化及碱化，加用别嘌呤醇防止尿酸性肾病。,（一）羟基脲（Hu）首选，抑制DNA合成，有起效快，持续时间短特点。用药后2-3d WBC迅速，停药后又很快。用量：3.0g/d，分3次，WBC减至20109/L左右时量减半，降至10109/L时，改为小剂量（0.5-1.0g/d)维持。根据WBC调节药量。不良反应：,（二）白消安：烷化剂，作用于早期祖细胞故起效慢，用药后23w后WBC才减少，停药后WBC减少可持续24W，故应掌握好剂量。用法：46mg/d.po，当WBC降至20109/L时应停药，待稳定后改小剂量
24、：2mg/1-3d，使WBC保持在（7-10）109/L。副作用：主髓髓抑制，恢复很慢。,（三）其它药物：靛玉红，小剂量阿糖胞苷，马法兰等或联合化疗。,三、干扰素 ：作用机制：抑制细胞增殖，诱导凋亡及分化，免疫调节及癌基因调控等功能。,四、伊马替尼（imatinib）-苯胺嘧啶衍生物。为酪氨酸激酶抑制剂。机制：使酪氨酸残基不能磷酸化，降低酪氨酸激酶的活性。抑制BCR-ABL阳性细胞增殖。,用法：CP，400mg/d.po. AP和BC/BP为600mg/d.po.顿服 .,疗效： CP：对初治CML，HCR、MCR和CCR分别为98%、83%、68%； 对IFN-治疗失败或不能耐受的CML，H
25、CR、MCR和CCR分别为95%、60%和41%； 可使7%的CML CP者BCR-ABL融合基因转阴。,不良反应：血象下降。 存在问题：用药时间；耐药。,五、骨髓移植：是目前被认可的根治性标准治疗。应在慢性期待血象及体征控制后尽早进行。,移植方式有： HLA（人类白细胞抗原）相合同胞间移植：35年无病存活率6080%； 无血缘关系志愿者（含脐血）的移植，移植风险大； 采用高分辨率HLA配型相合供者移植，相关死亡率降低。,六、CML晚期的治疗： （一）加速期治疗：1、异基因造血干细胞移植Allo-HSCT2、伊马替尼3、其它：干扰素+联合化疗或联合化疗。,（二）急变期治疗：按急性白血病化疗：疗
26、效差。骨髓移植复发率高、成功率低。,预后,化疗后中位生存期约3947个月，5年生存率2535%，8年生存率817%，个别生存1020年。,影响预后主要因素有：初诊时预后风险积分；治疗方式；病程演变。,慢性淋巴细胞白血病,起病慢，多无自觉症状 早期疲乏、盗汗，晚期低热、消瘦和贫血、出血、感染等症状。 浅表淋巴结肿大是CLL最常见的体征，以颈部、腋下、腹股沟淋巴结为主。肿大的淋巴结无压痛、较坚实、可移动。,实验室检查,外周血象 淋巴细胞持续增多，以小淋巴细胞为主；多数患者外周血涂片可见破损细胞（涂抹细胞或蓝细胞），该种细胞增多是CLL血常规特征。红细胞、血红蛋白和血小板减少，并发AIHA患者抗人球
27、蛋白试验呈阳性。 骨髓象 有核细胞增生活跃，淋巴细胞40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核细胞减少 免疫学检查 约半数患者血清蛋白含量减少 细胞遗传学 染色体异常、基因突变,治疗,化学治疗：苯丁酸氮芥（瘤可宁）为初治CLL的首选药物。 免疫治疗：干扰素、阿来单抗和利妥昔单抗 造血干细胞移植：自体干细胞移植 放疗 并发症：抗生素控制感染，反复感染可注射丙种球蛋白,护理措施,脾栓塞或脾破裂时主要表现为突感脾区疼痛、发热、多汗甚至休克，脾区拒按，有明显触痛，脾脏肿大，脾区可闻及麻擦音甚至出现血性腹水。 少食多餐，以减轻腹胀，禁食粗糙、生冷、刺激性强的食物。避免弯腰和碰撞腹部，以避免脾破裂。 鼓励患者多饮水，化疗期间每天饮水量3000ML以上，24小时持续静脉补液，保证每小时尿量150ML。 预防性服用别嘌醇和碳酸氢钠，以抑制尿酸的形成和碱化尿液，减少尿酸结晶的析出。,
