1、中南大学湘雅医院血液科,白 血 病,leukemia,舒毅刚,白血病,概 述,白血病是累及造血干细胞的造血系统恶性肿瘤。瘤细胞特点：增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，白血病细胞大量增生累积并浸润全身器官和组织，而正常造血受抑制。临床特点：患者可出现贫血、感染和出血全血细胞减少。浸润组织器官肝脾、淋巴结、睾丸肿大；牙龈增生；皮肤、骨骼、中枢神经系统病变。根据白血病细胞分化成熟程度白血病可分为急性和慢性两大类。,发病情况我国发病率为2.76/10万，在恶性肿瘤中居第6位（男）或第8位（女），儿童及35岁以下成人中居第1位。以急非淋最多见，其次为急淋，慢淋少见，男女。成人以急粒多见，儿童以急淋多见。慢粒
2、随年龄增长而增加；慢淋多见于老年，欧美多见。,白血病.概述,病因和发病机制,病毒：HTLV-1、EBV，HIV 等 电离辐射：X-射线、-射线、电离辐射，如核爆炸时以及某些疾病（真红、强脊炎）放疗时，多引起急淋。 化学因素：苯及含苯的有机溶剂；抗肿瘤药 如烷化剂等多引起急非淋；乙双吗啉、氯霉素、保泰松等可能致白血病，在白血病出现之前常表现为全血减少。 遗传因素：单卵孪生子； 21三体综合征；先天性再障；慢粒ph染色体断裂等。 其它血液病：MDS、MM、PNH、MPD、Lymphoma等。,白血病.概述,急性白血病,临床表现,白血病,起病急缓不一。大多起病急骤，多以发热、多部位出血（可有严 重出
3、血倾向）或骨关节疼痛为首发症状。起病慢者多以苍白、乏力、虚弱等开 始，进行性加重。,急性白血病,临床表现,正常细胞减少症群贫血：半数就诊时已有重度贫血；常为首发表现，进行性加重。发热：半数以发热为早期表现，可出现在病程的任何时期，热型不规则，高热多为感染。出血：出血部位以颅内出血最严重，皮肤、黏膜、阴道流血最常见，M3型易致DIC，引起广泛严重出血。,感染原因：粒细胞缺乏。 感染部位：多为口腔、咽峡部、呼吸道和皮肤，其次为肛周和泌尿道。 感染细菌类型：多为G阴性杆菌，近年阳性球菌及真菌亦多见。,急性白血病,急性白血病,临床表现,白血病细胞增多症群肝脾淋巴结肿大：所有类型白血病均可导致,不同类型
4、导致肿大的程度不同。骨关节疼痛：如胸骨压痛；骨关节疼痛以儿童多见；骨髓坏死时剧痛;ANLL可导致绿色瘤。口腔及皮肤：M4或M5时可致牙龈增生肿胀,呈海绵状,有出血及明显牙痛;亦可有皮肤粒细胞浸润或皮肤溃疡。,急性白血病,临床表现,白血病细胞增多症群CNS白血病：因为化疗药物难以透过血脑 屏障，可发生于各期,缓解期多见，以ALL 最 常见，儿童尤甚；可有头痛、呕吐、颈抗、抽搐及昏迷，脑脊液检查可确诊。睾丸：仅仅次于CNSL的髓外复发根源，可出现无痛性肿大，多为一侧，男性小儿急淋多见。其它：消化道，呼吸道，心血管,泌尿生殖道系统浸润及电解质异常。,急性白血病,实验室检查,血象大多数白细胞升高，晚期
5、更显著，可达10010 e9/L以上，为高危白血病；少数可正常或减少，可达110 e9/L以下，为非白血性，前者外周血中可找到原始幼稚细胞。可有不同程度的正常细胞正色素性贫血，可有幼红细胞。大多血小板减少，晚期极度减少。,急性白血病,实验室检查,骨髓像增生极度活跃，主要为白血病细胞，有裂孔现象（较成熟中间阶段细胞缺如，并残留少量成熟粒细胞），细胞形态有异常；原始细胞占骨髓有核细胞 30%可确诊；低增生性AL：增生低下，但原始细胞30%；Auer小体仅见于ANLL，常见于M3。,急性白血病,实验室检查,细胞化学染色,染色方法 急淋 急粒 急单 过氧化酶染色 (POX) （一） + -+ 非特异性
6、酯酶染色 （NSE） （一） -+ + 糖元染色 （PAS） + -+ +,(能被NaF抑制),过氧化物酶（POX）染色正常细胞染色反应：主要存在于髓系细胞胞质中。原粒细胞常呈阴性反应，从早幼粒细胞阶段起呈阳性反应，细胞愈成熟POX反应愈强烈。N常98%，积分值350-400。E强阳性，B呈阴性；原单阴性，幼单弱阳性；淋巴、巨核及红系阴性。临床意义：AML-M2:细胞分化较好时阳性率可20%，粗颗粒型。棒状小体（+），M0、M1有时呈（-）。M3强阳性。M4阳性，原粒和原单应通过酯酶染色鉴别。M5弱阳性或阴性，颗粒细小。急性巨核细胞白血病阴性。POX获得性缺陷症呈阴性。,实验室检查,酯酶染色：
7、特异性酯酶（SE）和非特异性酯酶（NSE）临床意义：SE是粒系细胞所特有，即萘酚AS-D氯乙酸酯酶，称为粒细胞酯酶。原单、幼单及单核细胞的SE和NSE都呈阳性或强阳性，但其阳性反应能被NaF抑制。,实验室检查,中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）：主要存在于成熟的中性粒细胞胞质中。正常NAP阳性率10-40%，积分值7-51。临床意义：（一）鉴别感染性疾病的类型，细菌感染特别是化脓性感染显著增 高，病毒感染一般不增高（二）某些血液病的鉴别诊断：1.CML和类白血病反应：前者显著减低或阴性，病情缓解可恢复 正常，急变后可增高；后者阳性率明显增高。2.AA和PNH：前者增高，后者降低活性减低。3.真红和
8、继发性红细胞增多：前者活性明显增高，后者无明显变化。,实验室检查,实验室检查,糖原染色（PAS）:正常细胞染色反应：原粒、早幼粒阴性，成熟阶段粒系呈阳性，巨核系和血小板呈强阳性。淋巴单核细胞呈弱阳性。幼红细胞和红细胞均呈阴性。临床意义：急淋、淋巴瘤白血病：白血病细胞均呈强阳性。急性原粒细胞白血病细胞呈阴性。急单白血病细胞呈弱阳性。慢性淋巴增殖性疾病:传单、传淋及其他病毒感染都呈阴性或弱阳性。慢淋白血病都呈阳性。幼红细胞增殖性疾病：急性红血病、红白血病等幼红细胞显著阳性，MDS幼红细胞反应可增强。巨幼贫和溶贫幼红细胞呈阴性。,急性白血病,实验室检查,免疫学检查：可区别急淋和急非淋白血病，而且可将
9、各亚型的白血病细胞加区别（表6-9-2）。 染色体和基因改变：M3 t(15;17)（q22;q21）形成PML/RARa融合基因，是维A酸治疗有效的分子基础。 粒-单系祖细胞半固体培养。 血液生化改变：尿酸升高、凝血功能异常等。,急性白血病,诊 断,急淋： L1型：以小细胞为主L2型：以大细胞为主L3型：细胞大小均匀急非淋：共分8型：M0M7,诊断依据：临床表现、BR、BM、MICM分型,根据FAB分型诊断标准急性白血病分为,急性白血病,诊 断,M0：急性髓细胞白血病微分化型 M1：急粒未分化型：原粒90% M2：急粒部分分化型：原粒占30-89% M3：急性早幼粒细胞白血病：早幼粒30%
10、M4：急粒-单：原始非红系30%，单核20% M5：急单：原幼及成熟单核80% M6：急性红白血病：幼红50%，非红原始30% M7：急性巨核细胞白血病：原巨核30%,ANLL,急性白血病,M1, Bone marrow smear, May-Giemsa stain x1000,急性白血病,M2, Bone marrow smear, May-Giemsa stain x1000,急性白血病,M3, Bone marrow smear, May-Giemsa stain x1000,急性白血病,M4, Bone marrow smear, May-Giemsa stain x1000,急性白
11、血病,M5, Bone marrow smear, May-Giemsa stain x1000,急性白血病,M6, Bone marrow smear, May-Giemsa stain x1000,急性白血病,M7, Bone marrow smear, May-Giemsa stain x1000,急性白血病,诊 断,WHO关于AML分类AML伴重现性遗传学异常AML伴多系增生异常AML治疗相关性AML非特指（无法归类）,急性白血病,诊 断,AML伴重现性遗传学异常AML伴t(8;21)(q22;q22);(AML1/ETO)AML伴骨髓异常嗜酸性粒细胞inv(16)(p13q22)或t
12、(16;16)(p13;q22)等M3(AML伴t(15;17)(q22;q12) (PML/ RARa及变型） AML伴11q23(MLL)异常,急性白血病,诊 断,AML伴多系增生异常此前有MDS或骨髓增生异常/骨髓增生性疾病此前无MDS AML和MDS ，治疗相关性烷化剂相关拓扑异构酶抑制剂相关（有些可能是淋系的）其他,急性白血病,诊 断,AML，非特殊型（沿用FAB分类） M0 ：AML， 微分化型 M1：AML， 未成熟型 M2：AML，伴成熟型 M4：急粒-单 M5: M5a 和 M5b M6：急性红白血病 M7：急性巨核细胞白血病 急性嗜碱性粒细胞白血病 急性全髓增殖伴骨髓纤维化
13、 髓系肉瘤,急性白血病,鉴别诊断,MDS：原始细胞小于30%。某些感染：传单，传淋，百日咳，风疹等，细胞形态不同于白血病。巨幼贫：原始细胞不增多。再生障碍性贫血及特发性血小板减少性紫癜急性粒细胞缺乏症恢复期,急性白血病,治 疗,一般治疗(1)高白血病细胞紧急处理;(2) 防治感染;(3) 纠正贫血;(4) 控制出血，M3患者需防治DIC;(5) 防止高尿酸血症;(6) 维持水电解质平衡；(7) 对症处理。,急性白血病,治 疗,一般治疗紧急处理高WBC血症：单采、化疗、水化等。防治感染：强力抗菌素、刺激因子等。成分输血：预防严重出血，纠正贫血等。防治尿酸性肾病：水化，碱化尿液，别嘌呤醇。维持营养
14、，对症支持。,急性白血病,治 疗,抗白血病治疗 仍是目前主要措施 目的：杀灭大量白血病细胞、解除受浸润组织症状、恢复造血功能、提高完全缓率、延长生存期、争取治愈,急性白血病,治 疗,化疗原则 早期：一旦确诊尽快化疗； 联合：使用细胞周期特异性和非特异性药物联合以协作用、提高疗效； 充分：使用最大耐受量； 间歇：有利于机体造血恢复，同时使休止期白血病细胞进入增殖期以利杀灭 持续：CR后需巩固强化治疗，以防复发、延长生存期,CR：1)骨髓象:原粒细胞型+型(原单+幼稚单核细胞或原淋+幼稚淋巴细胞)5%,红细胞及巨核细胞系正常.M2b型:原粒型+型5%,中性中幼粒细胞比例在正常范围.M3型:原粒+早
15、幼粒 5%.M4型:原粒、型+原单及幼稚单核细胞5%.M6型:原粒、型5%,原红+幼红以及红系细胞比例基本正常.M7型:粒红二系比例正常,原巨+幼稚巨核细胞基本消失. 2)血象:Hb100g/L(男)或90g/L(女及儿童),中性粒细胞绝对值1.510(9)/L,血小板10010(9)/L,外周血分类中无白血病细胞. 3)临床无白血病浸润所致的症状和体征,生活正常或接近正常. PR：部分缓解:骨髓原粒细胞型+型(原单+幼单或原淋+幼淋)5%而20%;或临床、血象2项中有1项未达完全缓解标准者.NR：骨髓象、血象及临床3项均未达上述标准者。,急性白血病,疗效标准,急性白血病,治疗策略, 诱导缓解
16、：以迅速达到CR 缓解后治疗：巩固强化、维持治疗目的：以争取长期无病生存和痊愈；原因：CR仅是幼稚细胞5%，不代表治愈；手段：主要为化疗和HSCT。,急性白血病,ALL的治疗,诱导缓解 VP、VDP：CR：儿童：80-90%成人：50%，且易复发VDLP：成人CR可提高至72-78%鞘注防治CNSL。,急性白血病,ALL的治疗,缓解后治疗巩固强化：1、4疗程以原诱导方案2、5疗程以EA方案 3、6疗程以大剂量MTX（需CF4解救）间歇期：6-MP及MTX交替口服维持治疗：仍可选用巩固期方案，渐延长间歇期HSCT：对治愈成人白血病至关重要,急性白血病,AML的治疗,诱导缓解：DA：CR85%（或
17、IDA）HOAP或HA：CR60-80%巩固强化：原诱导方案巩固4-6疗程；中、高剂量Ara-c 为基础的化疗方案，单用或加用D、M；换用新的方案维持治疗：巩固后1-2年可延长时间间歇化疗，不须长期维持。,急性白血病,其它情况化疗,老年：耐受性差，化疗剂量应偏小，个体化治疗。过度虚弱者:不宜联合化疗，可小剂量Ara-或HHT、CAG治疗，此方案亦可用于MDS、低增生性白血病和继发性白血病。,急性白血病,其它情况化疗,高白血性白血病：先行WBC清除术（单采、羟基脲、DXM），然后再化疗。 难治性白血病：中高剂量Ara-c，也可加用蒽环类药物。 APL的治疗：维A酸、砷剂和联合化疗。,急性白血病,
18、髓外白血病的治疗,中枢白血病的治疗:原用于急淋预防治疗，目前已用于急非淋预防处理，CNSL常为复发根源，常用MTX+DXM鞘内注射预防，治疗CNSL时亦可加用Ara-c。 睾丸白血病的治疗（急淋多见）：药物疗效差，可放疗，双侧均照射。,急性白血病,免疫及生物治疗可用干扰素、单抗、基因治疗，疗效难肯定,BMT/HSCT最有效方法之一，有望治愈AL异基因移植自体移植脐血干细胞移植主要用于儿童,不治疗则生存3月，经现代方法治疗不少患者可CR以致长期存活。 1-9岁ALL且WBC50109/L、Pt30109/L及APL预后最好。 老年及继发性白血病预后较差。,急性白血病,预 后,临床表现,白血病,约
19、占白血病的15%25%。发病年龄以3040岁居多，20岁以下少见，男性略多于女性。可分为三期：慢性期（稳定期）、加速期（活动期）和急变期。,慢性粒细胞白血病 （chronic myelogenous leukemia CM L）,临床表现,经过缓慢 大部分病例（约70%）最后导致急变。早期可没有任何症状，一般早期出现的症状：往往是乏力、低热、出汗、体重等代谢的表现。脾大 是突出的体征，一般病人就诊时常已达脐上下有的甚至达盆腔。,慢性粒细胞白血病,临床表现,白细胞极度增高可出现“白细胞淤滞症”。进入加速期病人常有发热虚弱，脾进行性增大，胸骨和骨骼疼痛，贫血和出血，原有药物失效。维持几个月到数年。
20、急性期表现同急性白血病。,慢性粒细胞白血病,慢性粒细胞白血病,实验室检查,Hb：早期Hb轻度或中度，随着疾病发展逐渐加重 WBC：大多2040万/mm3（200400109/L）最高达100万，粒系占90%以上，血片中可见各阶段粒系细胞，以中、晚、杆为主。E、B是慢粒特征之一，原+早幼10%。 血小板：早期、晚期。 中性粒细胞硷性磷酸酶或消失。,血 象,Here is a view of a peripheral blood smear in a patient with CML. Often, the numbers of basophils and eosinophils, as well
21、 as bands and more immature myeloid cells (metamyelocytes and myelocytes) are increased. Unlike AML, there are not many blasts with CML.,慢性粒细胞白血病,实验室检查,增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚、杆，原+早10%。B、E巨核细胞或正常。,骨髓检查,慢性粒细胞白血病,实验室检查,90%以上的病人血细胞中出现 Ph染色体即t(9;22) (q34; q11)，为9号染色体长臂上C-ab1原癌基因易位至22号长臂的断裂点集中区形成bcr/abl融合基
22、因。 Ph染色体可见于粒、红、单核及巨核细胞。,细胞遗传学及分子生物学改变,Myeloid cells of CML are also characterized by the Philadelphia chromosome (Ph) on karyotyping. This is a translocation of a portion of the q arm of chromosome 22 to the q arm of chromosome 9, designated t(9:22).,慢性粒细胞白血病,实验室检查,血液生化,vit B12浓度及vit B12结合力均显著，是本病特点
23、之一，增高的原因：是由于白血病性粒细胞产生过多的转运蛋白有关。 血清尿酸，尤其在治疗后更为明显。,慢性粒细胞白血病,诊 断,凡发现时间较短的巨脾，并有贫血、乏力、多汗等症状的病人，均应考虑慢粒的可能。 慢粒诊断标准： 贫血或脾大； 血WBC，中、晚杆，原+早10%，E、B；BM增生，原+早15%, B、E；AKP； Ph(+)或分子生物学改变；外周血淋巴细胞10% 以上6项中具备4项以上诊断可成立。,慢性粒细胞白血病,鉴别诊断,Ph染色体阳性的其他白血病其他原因引起的脾大类白血病反应骨髓纤维化,慢性粒细胞白血病,分期诊断,慢性期加速期急变期,确诊后还需做分期诊断,慢性粒细胞白血病,分期诊断,慢
24、性期,临床症状：无或有低热、乏力，多汗，体重减轻和脾大等。 血象：WBC，主要为中性中幼、晚幼和杆状粒细胞，原始细胞10%，嗜酸和嗜碱粒细胞增多，可有少量幼红细胞。 骨髓象：增生活跃，以粒系为主，中晚粒细胞和杆状核粒细胞增多，原始细胞10%。 CRU-GM:培养集落和集簇较正常明显增加。,慢性粒细胞白血病,分期诊断,加速期,不明原因发热，贫血和出血加重，可伴有骨骼疼痛 脾进行性增大非药物引起的血小板减少或增加 原始细胞在血或骨髓中占1020% 嗜碱粒细胞在外周血中20%骨髓中有明显的胶原纤维增生 出现Ph染色体以外的染色体畸变 抗慢粒白血病的化疗药物治疗无效 CFU-GM培养集簇增多，集簇和集
25、落的比值增高。,具有下列之二者，可考虑本期,慢性粒细胞白血病,分期诊断,急变期,原始细胞或原淋巴细胞+幼淋巴细胞，或原单+幼单在血或骨髓中20% 外周血中原始细胞+早幼粒细胞30% 骨髓中原始细胞+早幼粒细胞50% 有髓外原始细胞浸润的临床表现和病理证据,加速期的临床症状进一步恶化，如有下列之一即可诊断本期,慢性粒细胞白血病,治 疗,慢性期的治疗,羟基脲 白消安 小剂量Ara-c 联合化疗,化疗,传统治疗,分子靶向治疗,酪氨酸激酶抑制剂：甲磺酸伊马替尼、达沙替尼,慢性粒细胞白血病,治 疗,慢性期的治疗,-干扰素，对慢粒有效，能抑制ph(+)细胞转为(-)。脾切除和脾放疗：脾切除经观察并无延长生
26、存。白细胞单采：主要用于白细胞淤滞症。造血干细胞移植。中医中药。,慢性粒细胞白血病,治 疗,急变期的治疗,同急性白血病，但病人耐受性差，缓解率低且缓解期短,慢性粒细胞白血病,预 后,化疗后中位生存期约3947个月。5年生存率25%50%，个别可生存1020年。,临床表现,白血病,90%的病人在50岁以上发病，男性略多于女性。早期可无症状或乏力疲倦，后期出现食欲减退、 消瘦、低热、盗汗及贫血等。浅表淋巴结肿大，肝、脾肿大。,慢性淋巴细胞白血病 （chronic lymphocytic leukemia CL L）,临床表现,50%患者有皮肤表现，如结节、红皮病等。约8%的病人可发生自身免疫性溶血
27、性贫血。由于免疫功能减低，常易感染。,慢性淋巴细胞白血病,实验室检查,WBC：10109/L，一般在30100109/L，以成熟小淋巴细胞增多为主50%，甚至高达90%，淋巴细胞绝对值5109/L以上，持续4周以上。血片中涂沫细胞，也是慢淋血象特点之一。 血小板：早期、晚期。 Hb：早期Hb轻度或中度，随着疾病发展逐渐加重，可有自身免疫性溶血。 pt:可减少。,血 象,慢性淋巴细胞白血病,实验室检查,增生活跃，主要是淋巴细胞显著40%，主要是成熟淋巴细胞，有时可见少数幼淋细胞。,骨髓检查,慢性淋巴细胞白血病,CLL,Bone marrow smear, May-Giemsa stain, x1
28、000,实验室检查,免疫学分型淋巴细胞具有单克隆性，血中丙种（r）球蛋白。,染色体约有50%病人有染色体异常。B细胞慢淋以+12、14q+等常见，T细胞慢淋以inv(14)等常见。,慢性淋巴细胞白血病,A期 淋巴细胞增多，仅3个区域的淋巴组 织肿大。 B期 淋巴细胞增多，有3个或3个以上区域的淋巴组织肿大。 C期 与B期同，尚有贫血或血小板减少。,临床分期,慢性淋巴细胞白血病,诊断和鉴别诊断,根据临床表现及血中持续淋巴细胞增多，绝对值5109/L，骨髓淋巴细胞40%，以及免疫学表面标志可以作出诊断和分类。但需除外其它引起的淋巴细胞增多的疾病，如病毒感染，传单、结核等。,慢性淋巴细胞白血病,慢性淋巴细胞白血病,治 疗,原则 A期病人不需治疗，定期观察。 B期和C期需要治疗。化疗 苯丁酸氮芥是目前治疗慢淋或加用强的松， 或CTX +强的松。放疗局部照射，全身照射也能在部分病人。如并发自免溶贫：先可用激素，若疗效不佳，脾大也可考虑脾切除。,慢性淋巴细胞白血病,预 后,病程长短不一，可长达10余年，平均为34年。主要死亡原因为骨髓衰竭导致严重贫血、出血或感染。,谢谢！,
