1、2018/9/22,1,复习 第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药 镇痛药 中枢兴奋药,2018/9/22,2,异戊巴比妥 Amobarbital,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2,4,6 (1H,3H,5H)-嘧啶三酮,2018/9/22,3,反合成分析：在合成设计中运用逆向思维来设计合成路线方法。切断：反合成分析中合理切割分子的一种手段。 合成基元：反合成分析过程中，通过切断得到的、人为的、概念性的、不稳定的、甚至不存在的分子片段或结构信息。,2018/9/22,4,地西泮,2018/9/22,5,吗啡的结
2、构特点：, 部分氢化菲 9、13连接成哌啶环 4，5 -醚 3-酚羟基；6-醇羟基；7，8双键；17-N-甲基,2018/9/22,6,吗啡可供结构修饰的部位： (1) 3位，6位的羟基烷基化，酰基化，氧化。 (2) 17位的N原子烷基化，酰基化，氧化，季铵化。 (3) 7,8位双键氢化，加成。 (4) 14位活泼氢羟化 (5) 4,5位环氧键开环 (6) 10位活泼氢卤代,2018/9/22,7,镇痛药化学结构三个共同特点：1、分子中具有一个平坦的苯环；2、有一个叔N，在生理pH环境电离为季铵正离子；3、椅式构象的哌啶环4位以a键与苯环相连，且N与苯环共平面， 哌啶环的乙撑基则凸 起于平面前
3、方。,2018/9/22,8,哌替定, 相当于Morphine A、D环类似物。 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐,2018/9/22,9,可可碱 Theobromine 3,7-二甲基黄嘌呤,茶碱 Theophylline 1, 3-二甲基黄嘌呤,咖啡因 1,3,7-三甲基黄嘌呤,第三章 外周神经系统药物Peripheral Nervous System Drugs传入神经传出神经,外周神经系统,2018/9/22,11,本章内容,拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药、抗肾上腺素药(循环系统) 组胺H1受体拮抗剂 局部麻醉药,2018/9/22,12,中 枢 神 经 系 统,交感神经,
4、副交感神经,运动神经,外周神经系统,2018/9/22,13,与受体结合 降解,乙酰胆碱的作用： 躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。,2018/9/22,14,问题：乙酰胆碱的特点有哪些？,作用迅猛，生理活性很高，专特性不强。 脂溶性不大，不易透过血脑屏障。 极易被胆碱酯酶水解。,2018/9/22,15,乙酰胆碱不适合药用,结构不稳定,2018/9/22,16,M受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂,第三章 外周神经系统药物 第一节 拟胆碱药,2018/9/22,17,一、M受体激动剂 muscarinic receptor agonists,M受体的结构及功能 M受体激动剂
5、的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 选择性M受体亚型激动剂,2018/9/22,18,乙酰胆碱受体的分类,M受体：M1，M2，M3，M4，M5N受体：N1，N2,2018/9/22,19,M受体的结构- G蛋白偶联受体,人类M1受体演绎序列,2018/9/22,20,ACh与M1受体相互作用模式俯视图,M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105 位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜 区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。,2018/9/22,21,M受体激动剂的临床应用,M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其
6、他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。,2018/9/22,22,M受体激动剂的诞生,乙酰胆碱不适合药用 对其进行结构改造,2018/9/22,23,Ach结构分析: 1、兼有乙酸酯和季铵结构，亲脂部分小，易水合而溶于水，易水解。 2、酶（乙酰胆碱酯酶，AchE）的催化而水解。,2018/9/22,24,提高稳定性: 1、在酯的近旁引入甲基，增加空间位阻。
7、2、以氨甲酸酯代替乙酸酯，通过氨基供e效应使酯羰基极性降低，以延缓水解。Ex: 氯贝胆碱。P61,2018/9/22,25,胆碱酯类M受体激动剂,氯贝胆碱 Bethanechol Chloride（）-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride,2018/9/22,26,结构特点,稳定性 : 1、 P-共轭效应。 2、-CH3空间位阻效应。 性 状:极易溶于水；水溶液稳定可高温消毒。,2018/9/22,27,Bethanechol的手性,S-异构体的活性大大高于R-异构体, Cl,-,氯贝胆碱的合成：,2018/
8、9/22,29,胆碱酯类M受体激动剂,2018/9/22,30,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,五原子规则,氨甲酰基取代使酯键稳定,2018/9/22,31,生物碱类M受体激动剂,2018/9/22,32,生物碱类M受体激动剂,毛果芸香碱 Pilocarpine叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。,2018/9/22,33,Pilocarpine的稳定性,2018/9/22,34,Pilocarpine的衍生药物,前药：生物利用度，化学稳定性,氨甲酸酯类似物 ：长效,2018/9/22,35,选择性M受体亚型激动剂,西维美林 Cevimeline （M1/M3 ）2000年
9、上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline （M1 ）阿尔茨海默病,2018/9/22,36,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors,乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂,2018/9/22,37,乙酰胆碱的生物合成及降解,2018/9/22,38,ACh的生物合成、贮存、释放和摄取,2018/9/22,39,乙酰胆碱酯酶的结构,乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。 其催化三联体的构成（Ser-His-Gl
10、u）与通常丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成： 酯解部位 阴离子部位 疏水性区域,2018/9/22,40,乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷,2018/9/22,41,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE 可逆复合物,乙酰化酶,广义碱催化乙 酰化酶的水解,游离酶,2018/9/22,42,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,2018/9/22,43,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类,2018/9/22,44,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,溴新斯的明 Neost
11、igmine Bromide3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。,2018/9/22,45,Neostigmine Bromide的结构特点,2018/9/22,46,Neostigmine Bromide的发现,2018/9/22,47,Neostigmine Bromide的代谢,主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性,2018/9/22,48,Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程,20
12、18/9/22,49,溴新斯的明的合成,2018/9/22,50,溴新斯的明的合成路线,2018/9/22,51,Neostigmine Bromide同型药物,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,地美溴铵 Demecarium Bromide,2018/9/22,52,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,他克林 Tacrine,多奈哌齐 Donepezil,卡巴拉汀 Rivastigmine,2018/9/22,53,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,加兰他敏 Galant
13、amine,石杉碱甲 Huperzine A,美曲膦酯 Metrifonate,敌敌畏 Dichlorvos，DDVP,2018/9/22,54,第二节 抗胆碱药 Anticholinergic Drugs,M受体拮抗剂 N受体拮抗剂,2018/9/22,55,一、M受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonists,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂,20
14、18/9/22,56,1、茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,2018/9/22,57,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,托品（莨菪醇）,托品酸（莨菪酸）,酯,稳定性 代谢 鉴别反应,2018/9/22,58,理化性质,1、酯键，碱性条件下易水解。 2、阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞变红。 3、 Vitali显色反应(莨菪酸特有反应) P66。 4、与硫酸、重铬酸钾加热，水解产物莨菪酸被氧化成苯甲醛(苦杏仁异臭) 。 5、可与多数生物碱显色 剂及沉淀剂反应。,2018/
15、9/22,59,阿托品的立体化学,天然：S-(-)-托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。,2018/9/22,60,茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,2018/9/22,61,Atropine的半合成类似物,2018/9/22,62,Scopolamine的半合成类似物,支气管 胃肠道,2018/9/22,63,2、合
16、成M受体拮抗剂,药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能,合成M受体拮抗剂的结构通式,2018/9/22,64,合成M受体拮抗 剂的构效关系,1、R1、R2为较大的疏水性基团，如环烃、杂环等。 2、R3为OH、CH2OH时可与受体形成氢键， R3也可为H。 3、多数X为酯键，但不是必须。 4、N为季铵盐或叔胺，与受体负离子部位结合。 5、n在24之间，n=2最佳。 6、R4、R5以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好，也可形成杂环。,2018/9/22,65,格隆溴铵,奥芬那君,丙环定,托特罗定,托吡卡胺,异丙碘铵,2018/9/22,66,溴丙胺太林 Propantheline
17、 Bromide,Propantheline中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。,2018/9/22,67,3、M受体亚型选择性拮抗剂,哌仑西平 Pirenzepine,替仑西平 Telenzepine,M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,2018/9/22,68,M受体亚型选择性拮抗剂,奥腾折帕 Otenzepad,喜巴辛 Himbacine,M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞,2018/9/22,69,M受体亚型选择性拮抗剂,索非那新 Solifenacin,达非那
18、新 Darifenacin,M3 ，尿频、尿失禁,2018/9/22,70,二、N受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists,N受体的结构及功能 神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,2018/9/22,71,N受体的结构,N受体本身既是受体，又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体亚型，骨骼肌为N2受体。 由五个亚基围成一个百合
19、花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同两个亚基的类型和数目有所不同。 每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（M1-M4），第二跨膜区M2在通道内壁表面。,2018/9/22,72,N受体5个亚基及其跨膜结构,2018/9/22,73,乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制,在每个亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生Na、Ca2内流，K外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。,2018/9/22,74,神经肌肉阻断剂 neuromuscular blocking agents,去极化型（depolarizing）肌松
20、药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。,2018/9/22,75,氯筒箭毒碱 Tubocurarine Chloride,化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。 临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。,2018/9/22,76,
21、氯筒箭毒碱 Tubocurarine Chloride,有两个手性中心（a和b），有活性的右旋体a为S-构型，b为R-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。 分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。 甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔1012个碳原子是活性必需的。,2018/9/22,77,生物碱类N受体拮抗剂的优化,目的：保持或强化活性，降低毒性 保留药效结构 双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔1012个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理，加速药物代谢,2018/9/22,78,生物碱类N受体拮抗剂的优化,以分
22、子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的位上引入吸电子的酯基,苯磺阿曲库铵,2018/9/22,79,苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate,避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强度约为d-Tubocurarine Chloride的1.5倍，起效快（12 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。,2018/9/22,80,Atracurium 的主要代谢方式： a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应,2018/9/22,81,Atracuriu
23、m的旋光异构体,Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R -cis的顺苯磺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强，为Atracurium Besilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。,2018/9/22,82,Atracurium的同型药物,2018/9/22,83,泮库溴铵 Pancuronium Bromide,5雄甾烷双季铵衍生物 无雄性激素作用 大手术辅助药首选药物,2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R,2018/9/22,84,Pancuronium Bromide的同型药物,维库溴铵 Vecuronium Bromide,罗库溴铵 Rocuronium Bromide,哌库溴铵 Pipecuronium Bromide,瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide,2018/9/22,85,课堂小结,1、掌握拟胆碱药(胆碱受体激动剂氯贝胆碱；AChE抑制剂溴新斯的明) 的结构特点及性质，了解其合成。 2、熟悉抗胆碱药(阿托品、泮库溴铵)结构特点及性质，苯磺阿曲库铵的代谢。 3、熟悉M受体拮抗剂的构效关系。,
