1、,细胞因子 (Cytokines),第二篇 免疫分子,2018/9/21,2,学习目标： 1、掌握细胞因子的概念、分类及其生物学活性。 2、了解细胞因子受体，熟悉细胞因子及临床应用。关键词：细胞因子（cytokine）；白细胞介素（interleukin, IL）；干扰素（interferon, IFN）；集落刺激因子（colony-stimulating factor，CSF）；趋化性细胞因子（chemokine）；生长因子（growth factor, GF）：肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）：自分泌（autocrine）；旁分泌（paracrine）；
2、内分泌（endocrine）,1,5,2,3,4,内容,概述,细胞因子的分类,细胞因子受体,细胞因子的生物活性,细胞因子与临床,2018/9/21,4,第一节 细胞因子的概述,细胞因子(Cytokine, CK)是由活化的细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质的统称。细胞因子通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。,2018/9/21,5,来源：单核吞噬细胞单核因子，如：IL-2.4.5、IFN等。淋巴细胞淋巴因子，如：TNF-a、IL-1.6.8 分布：组织间质和体液（多数），细胞的表面（少数如TNF） 作用：细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用。在免疫细胞分化发育、免疫调节、炎症反应、造
3、血功能中均发挥重要作用，并参与人体多种生理和病理过程的发生和发展。,2018/9/21,6,一、细胞因子命名,细胞因子有多种命名方式 有的按来源: 如单核因子、淋巴因子 有的按功能：集落刺激因子、趋化因子,二、细胞因子的共同特点,1. 多为小分子（830kD）多肽或糖蛋白；,2. 高效性：在较低浓度下即有生物学活性， 10-12mol/L；,2018/9/21,7,3. 通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应；,4. 以自分泌(autocrine action)、旁分泌(paracrine action)或内分泌(endocrine action)形式发挥作用；,2018/9/21,8,5
4、. 具有多效性、重叠性、拮抗性或协同性；,多效性 一种CK可对多种靶细胞发挥作用 产生多种不同的生物学效应,2018/9/21,9,重叠性 不同细胞因子可作用于同一靶细胞产生相同或相似的生物学效应拮抗性 一种CK抑制其他CK的功能协同性 一种CK增强其他CK的功能,2018/9/21,10,6.细胞因子的网络特性,细胞因子相互诱生：IL-1诱生IL-2，IL-2诱生TNF等细胞因子调节细胞因子受体的表达：IL-1可促进IL-2受体的表达细胞因子之间生物活性的相互影响：拮抗性和协同性 CKs相互渗透，调节细胞的活化与分化，表现增强或抑制，具有免疫调节作用。,IL-1,协同刺激APC和T细胞活化，
5、 促进B细胞增殖和分泌抗体,诱导肝脏急性期，蛋白合成； 引起发热和恶病质,局 部 低浓度,大量 分泌,2018/9/21,11,2018/9/21,12,第二节 细胞因子的种类与功能,-六大类（按功能分类）,2018/9/21,13,一、白细胞介素（interleukin ,IL）,一组有多种细胞产生的可介导白细胞或免疫细胞间相互作用，发挥免疫调节功能的细胞因子。 IL-1IL-38,2018/9/21,14,2018/9/21,15,二、干扰素（interferon, IFN）病毒感染细胞或活化T细胞产生的具有抗病毒复制,调节免疫应答的糖蛋白。, 型干扰素 IFN-、IFN- 型干扰素 IF
6、N- 型干扰素 IFN-,型IFN 1）来源：主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染细胞,2018/9/21,16,2）生物学作用 抗病毒作用 抑制细胞分裂：下调原癌基因、生长因子，成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞及造血细胞停滞于G0/G1期。 抗肿瘤作用 免疫调节作用：诱导MHC分子表达等,2018/9/21,17,2. 型IFN 1）来源：Th0 、Th1 ，几乎所有CD8+T细胞，另外，NK细胞也产生。 2）功能主要是免疫调节和抗肿瘤作用 激活M 细胞的潜在细胞因子 促进MHC-分子的表达 NK细胞的强有力的激活因子,2018/9/21,18,2018/9/21,19,三、肿瘤坏死因子（tum
7、or necrosis factor，TNF） 此因子由于其在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名。 TNF-主要由单核/巨噬细胞及其他多种细胞产生，具有极为广泛的生物学活性，例如：参与免疫应答、抗肿瘤、介导炎症反应、参与内毒素休克、引起恶液质等。 TNF-又称为淋巴毒素。主要由活化的T淋巴细胞等产生，其生物学活性与TNF-类似。,TNF生物学功能：调节适应性免疫、杀伤靶细胞、诱导细胞凋亡。,2018/9/21,APTIL, a proliferation-inducing ligand; BAFF, B-cell activating factor belonging to TNF family
8、.,2018/9/21,21,四、集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF） CSF是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。是由活化T细胞、单核吞噬细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞产生。目前发现的集落刺激因子有包括 巨噬细胞CSF（macrophage-CSF，M-CSF） 粒细胞CSF（granulocyte-CSF，G-CSF） 巨噬细胞/粒细胞CSF（GM-CSF） 干细胞因子（stem cell factor, SCF） 红细胞生成素（erythropoietin, EPO） 血小板生成素（thrombopopoi
9、etin, TPO）,2018/9/21,22,2018/9/21,23,2018/9/21,24,五、趋化因子（chemokine）： 趋化因子的英文命名来源于（chemoattractant cytokine），故又称趋化性细胞因子，乃一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族 。 主要由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌，可结合在内皮细胞的表面，具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性细胞的趋化和激活活性。 该家族成员依据其分子N端半胱氨酸的数目及其间隔，可分为CC、CXC、C、CX3C四个亚家族。,CC亚家族：MCP-1，对单核细胞、T细胞、DC等有趋化激活作用。 CX
10、C亚家族：IL-8，趋化激活中性粒细胞，刺激血管生成。 C亚家族： Lymphotactin，对T细胞、NK细胞、DC等有趋化作用。 CX3C亚家族：Fanctalkine，对单核细胞、T细胞有趋化作用。,2018/9/21,25,2018/9/21,26,六、生长因子（growth factor，GF）GF是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子，根据其功能和作用的靶细胞不同，分别命名为 转化生长因子（transforming growth factor-，TGF-） 神经生长因子（nerve growth factor，NGF） 成纤维细胞生长因子（fibroblast growth
11、factor，FGF） 血小板源生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等 生长因子在免疫应答、肿瘤发生、损伤修复等方面有重要作用。,2018/9/21,27,第三节 细胞因子受体,细胞因子通过结合细胞上相应受体而发挥生物学作用。,2018/9/21,28,（一）细胞因子受体分类根据膜外区结构特征分5类1.免疫球蛋白超家族(Ig superfamily, IgSF)(1) 结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。(2) 成员包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体。,2018/9/21,29,2.型细胞因子受体家族(造血因子受体家族) （1）
12、结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守半胱氨酸残基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。 （2）成员包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、L-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF、OSM（人抑瘤素M）、LIF（白血病抑制因子）、CNTF（睫状神经营养因子）、Growth hormone（生长激素）、Prolactin（催乳激素）的受体等。,2018/9/21,30,X-性连锁重症联合免疫缺陷病,2018/9/21,31,3.型细胞因子受体家族(干扰素受体家族) （1
13、）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱氨酸残基。 （2）成员包括：IFN-、IFN-、IFN-、IL-10。,4.肿瘤坏死因子受体家族（1）结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。（2）成员包括：TNF-、TNF-、NGF（神经生长因子）、Fas蛋白及CD40分子。,2018/9/21,32,5.趋化因子家族受体(G蛋白偶联受体家族)（1）结构特点：含有7个疏水性跨膜区 ( -螺旋结构)，胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合，将信号转导入细胞内部。（2）成员包括：CXCR - 结合CXC型趋化因子（如IL- 8）CCR - 结合CC型趋化因子（如MCP-1）。,2018/9/21,33,
14、（二）可溶型CKR和CKR拮抗剂 可溶型CKR （1）存在：血清、尿液等体液。 （2）可能作用： 与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。 与细胞因子结合, 转运至机体相关部位，增加局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。 CKR拮抗剂（天然存在） 作用：抑制细胞因子与相应受体的结合从而干扰机体的免疫功能。如：IL-1受体拮抗剂（IL-1R）结合IL-1R而抑制IL-1的活性；痘病毒产生的TNF和IL-1结合蛋白抑制和消除TNF和IL-1的致炎症作用。,2018/9/21,34,第四节 细胞因子的生物学活性,一、调节固有免疫应答,参与固有免疫应答的细胞有：DC,单核-巨噬细胞，中性粒细胞，
15、NK细胞，NKT细胞，T细胞，B-1细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等，细胞因子对这些细胞发挥重要的调节作用。,2018/9/21,35,二、调节适应性免疫应答,细胞因子调控B细胞和T细胞的发育、分化和效应功能的发挥。,1、促进细胞免疫 IL-2、15促T细胞增殖IL-12促T向Th1的分化IFN-活化M-M、CTL等IL-2刺激CTL增殖与分化等,2018/9/21,36,2018/9/21,37,2018/9/21,38,2、促进体液免疫 IL-4、6、13刺激B增殖IL-4促向Th2的分化调节Ig类别转换：IL-4与IgETGF-与IgA 3、免疫抑制作用TGF-抑制CTL、MIL-10
16、抑制M,2018/9/21,39,2018/9/21,40,刺激造血 主要作用于造血干细胞和祖细胞的细胞因子：IL-3,SCF。 主要作用于髓样祖细胞和髓系细胞的细胞因子：GM-CSF,G-CSF,M-CSF。 主要作用于淋巴样干细胞的细胞因子：IL-7。 作用于单个谱系的细胞因子：EPO,TPO,IL-11,IL-15。 促进凋亡，直接杀伤靶细胞 IL-2可诱导活化T淋巴细胞凋亡 ；TNF可诱导肿瘤细胞凋亡 促进创伤的修复,2018/9/21,41,第五节 细胞因子与临床,2018/9/21,42,一、细胞因子与疾病诊断 二、细胞因子与疾病的治疗 三、细胞因子与疾病的预防 四、细胞因子的监测
17、方法,2018/9/21,43,表1 细胞因子在疾病诊断中的作用,2018/9/21,44,表2-1 细胞因子在疾病治疗中的作用,2018/9/21,45,表2-2 细胞因子在疾病治疗中的作用,2018/9/21,46,1下列哪项不是细胞因子的特性 A由活化状态的细胞分泌 B.为一组分子量较小的糖蛋白 C.有强的生物学活性 D.作用于靶细胞时受MHC限制 E.需与靶细胞表面相应受体结合发挥作用 2. 细胞因子的作用不包括 调节细胞免疫 B.促进T、B细胞增殖 C. 特异杀伤肿瘤细胞 D. 抗病毒作用 E. 促血管生成 3.刺激造血干细胞增殖的细胞因子 A.IFN B.TNF C.CSF D.I
18、L-2 E.IL-8 4.下列哪种作用特点是细胞因子所不具有的 A.高效性 B.特异性 C.多效性 D.重叠性 E. 网络性 5具有趋化作用的细胞因子 AIL-2 B.TNF C.M-CSF D.IL-8 E.IL-4,习题：,2018/9/21,47,哪些细胞因子受体属于型细胞因子受体家族？ AIFN- BIFN- CIFN- DGM-CSF EIL-10 可刺激B细胞增殖的细胞因子是 AIL-2 BIL-4 CIL-6 DIL-13 EIL-15 以下免疫分子属于细胞因子的是 A白细胞介素 B选择素 C肿瘤坏死因子 D干扰素 E整合素,2018/9/21,48,思考题,名词解释：细胞因子（cytokine）；白细胞介素（interleukin, IL）；干扰素（interferon, IFN）；集落刺激因子（colony-stimulating factor，CSF）；趋化性细胞因子（chemokine）；生长因子（growth factor, GF）：肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）：自分泌（autocrine）；旁分泌（paracrine）；内分泌（endocrine） 掌握细胞因子的分类及生物学活性有哪些？ 了解已经商品化的细胞因子有哪些及其临床应用？ 掌握细胞因子有哪些共同特点？,THANKS,20170407,
