1、*制药有限公司，江苏省溧阳经济开发区康安路 3 号 JiangSu Desano Pharmaceutical Co., Ltd. No.3 Kangan Road, Economic Development District, Liyang, Jiangsu.文件类型 Document Type： 页数 Page：0 of 2名称 Title：*制药有限公司JiangSu Desano Pharmaceutical Co., Ltd文件编号 Document No：0小容量注射剂车间纯化水系统确认方案及报告确认编号：*制药有限公司二 0 一二年十二月确认方案签发表文件名称： 小容量注射剂车间
2、纯化水系统确认方案适用范围 小容量注射剂车间纯化水系统的确认确认编号 代替版本号预计开始确认 2012 年 12 月 1 日起草人签名： 日期：审核人签名： 日期： 批准人签名： 日期：目录1、概述 32、确认目的 43、确认范围 54、职责 55、参考资料 67、确认内容 87.1 确认前确认 .87.1.1 文件确认 87.1.2 培训确认 87.1.3 检验仪器校验 97.2 设计确认 .97.2.1 设计审核 97.2.3 设计主要参数确认 97.2.4 FAT、SAT 测试确认 .107.2.5 设计确认评价 .107.3 安装确认 .107.3.1 系统安装前设备检查确认 107.
3、3.2 设备部件检查 107.3.3 设备安装检查 .107.3.4 呼吸器完整性测试 107.3.5 管道分配系统安装确认 107.3.6 系统仪器仪表的校验确认 117.3.8 安装确认评价 117.4 运行确认 .127.4.1 功能键测试 127.4.2 制水设备联合试运行测试 127.4.3 消毒装置运行测试 127.4.7 运行确认评价 147.5 性能确认 .147.5.2 巴氏消毒效果及周期确认 187.5.3 紫外灯消毒效果确认 187.5.4 纯化水系统后续性能确认 187.5.4.1 纯化水系统第二阶段性能确认 .187.5.4.2 断电测试 .187.5.4.3 纯化水
4、系统第三阶段性能确认 .197.5.5 纯化水系统性能确认评价 197.6 纯化水的日常运行监测 .197.7 确认中的偏差及 OOS 处理 207.8 确认中的变更控制 .208、确认结果及评估 209、确认活动的输出 209.1 操作规程及日常监测程序 209.2 确认周期 20第 1 页 / 共 75 页1、概述1.1 制水流程：以饮用水为水源，通过机械过滤器、软化器、活性炭过滤器、保安过滤器等对原水进行预处理，再经过二级反渗透制得纯化水，进入纯化水罐中储存。利用分配管路输送至各使用点使用，最后循环回储罐。1.2 纯化水的使用点：小容量注射剂车间的纯化水主要用于器具清洗、洁净区的卫生用水
5、以及多效蒸馏器的原水等，纯化水的使用点共计 23 个 ，各使用点的编号见下表：编号 使用点名称 编号 使用点名称 编号 使用点名称PW00 总进水口（二级反渗透出水口） PW08 男更衣洗手 PW16 D 级清洗PW01 储罐取样点 PW09 灭菌柜色水配制 PW17 D 级洁具PW02 总送水取样 PW10 灭菌柜 1 PW18 D 级洗衣PW03 多效蒸馏器 PW11 灭菌柜 2 PW19 网袋清洗 1PW04 纯蒸汽发生器 PW12 C 级洁具 PW20 网袋清洗 2PW05 C 级器具清洗 PW13 盘清洗 PW21 网袋清洗 3PW06 女更衣洗手 PW14 注水机 PW22 总回取
6、样PW07 C 级洗衣 PW15 预处理柜1.3 系统构成：纯化水制备设备为山东潍坊精鹰医疗器械有限公司制造，生产能力为每小时六吨，本系统的设备编号为 02-Q060，本系统构成情况为：二级反渗透：一级膜 HSRO-390-FF，二级膜 HSRO-390-FF，二级膜出水量6T/h，出水电导率25时1.5us/cm。采用高压高温膜，产水电导率低，耐热性好，并能耐受巴氏消毒。整个纯化系统能在主机停运情况下实现低压变频模式进行循环，保持水处于流动状态。纯化水贮罐：材质 SS316L，常压容器，使用介质纯化水，内外表面抛光处理，容积 10000L。系统其他配置：原水箱、原水泵、絮凝器加入装置、巴氏消
7、毒换热器、机械过滤器、软化器、活性炭过滤器、氧化还原装置、精密（保安）过滤器、一级高压泵、PH 自动加入装置、二级高压泵、膜清洗装置、纯水泵、紫外消毒器、3 套巴氏灭菌装置等。纯化水循环系统于 2012 年 10 月 08 日安装，安装单位为南京诺禾机械制造有限公司；纯水设备于 2012 年 12 月 18 号完成调试，于 2012 年 12 月 26 日开始进行性能确认，经 3 天（预确认）+3 个周期 21 天初步确认合格后正式投入运行。 1.4 纯化水制备工艺流程：高压泵 1巴氏消毒双板管换热器巴氏消毒双板管换热器原水储罐絮凝剂原水泵巴氏消毒换热器机械过滤器 紫外消毒器软化器 1 、 2
8、活性炭过滤器保安过滤器 1 、 2氧化还原软水缓冲罐一级 R O 膜 1 、 2 、 3二级 R O 膜 1 、 2纯化水储罐P H 值调节高压泵 2中间水箱消毒及内循环消毒及内循环预处理消毒1.5 消毒方式及配置：纯化水系统采用巴氏消毒，选用双端板换热器，避免因蒸汽加热造成纯化水的二次污染，壳程材料 SS316L，换热面积为 5m2，换热器纯化水过流部分的 Ra0.5m 。换热器安装在循环回水末端，换热器热水进、出口温度在线显示，温度自动控制，即以出口温度通过比例调节阀控制蒸汽流量，当换热器进口温度达到 80时，巴氏消毒开始计时。2、确认目的根据工艺需求和用量恒算，并为了确认纯化水系统能够正
9、常运行，设备各项性能指标符合设计要求，纯化水水质符合 2010 版中国药典及本公司内控质量标准，能保证生产出质量合格、稳定的工艺用水，特制订本确认方案，对纯化水系统进行确认。确认过程应严格按照本方案规定的内容进行，如出现异常情况，应在调查报告中如实体现并有处理措施。3、确认范围3.1 设计确认，检查相关设计文件，确认纯化水系统的设计确认应符合规定。3.2 检查并确认纯化水系统的安装确认应符合规定。3.3 检查系统的试运行情况，确认系统试运行稳定，检查运行数据符合功能设计要求，满足方案规定。3.4 检查系统性能测试情况，确认性能测试数据指标符合方案规定并满足 URS 的要求。4、职责4.1 验证
10、领导小组4.1.1 负责确认方案的审批。4.1.2 负责确认的协调工作，以保证本确认方案规定项目的顺利实施。4.1.3 负责确认数据及结果的审核。4.1.4 负责确认报告的审批。4.2 设备部4.2.1 负责设备的安装、调试，并做好相应的记录。4.2.2 负责建立设备档案4.2.3 负责起草纯化水系统操作、清洁、维护保养的标准操作程序。第 3 页 / 共 75 页4.2.4 负责指定纯化水确认操作人员。4.2.5 负责按照相关的标准操作程序进行确认方案的的操作及维护保养。4.2.6 操作人员严格按照纯化水确认方法进行操作。4.3 质量部4.3.1 各种理化检验、微生物检验的准备、取样及测试工作
11、。4.3.2 负责根据检验结果出具检验报告单。4.3.3 负责仪器、仪表的校正。4.3.4 负责确认工作的现场监督，确认方案及确认报告的审核。4.4 验证小组部门 姓名 小组分工QA 经理 组长：组织起草确认方案、实施确认，结果汇总及评价，起草确认报告，对整个项目确认负责。工程设备部 负责对确认文件审核，对整个项目确认负责。工程设备部 组员：配合确认工作，协助 QA 整理确认资料。工程设备部 组员：负责设施技术资料的收集归档，提供相关资料。工程设备部 组员：负责预确认，安装运行确认，提供技术服务及配合确认。对水系统进行清洁、操作，配合确认工作的实施。质量部 组员：负责纯化水取样、检测工作。质量
12、部 组员：负责纯化水取样、检测工作。质量部 组员：负责纯化水取样、检测工作。质量部 组员：负责纯化水取样、检测工作。质量部 组员：负责计量器具校验工作。质量部 组员：现场监督、确认资料收集整理，汇总分析归档。质量总监 负责对确认文件审核。质量副总 负责对确认审核并批准。5、参考资料5.1 药品生产质量管理规范 （2010 年版）5.2 纯化水系统使用说明书5.3 中国药典 （2010 年版）5.4 药品生产质量管理规范实施指南 （2010 版）6、风险评估6.1 系统级影响评估根据制备系统及循环系统对纯化水质量的影响程度，对纯化水的制备、输送及储存过程中的各因素进行系统影响性评估。系统/项目名
13、称 影响性判断 影响内容饮用水水质 直接影响饮用水作为纯化水制备的原水，其质量报告作为纯化水制水流程设计的重要依据，并且对纯化水质量有重大影响RO 主机 直接影响 设备的最终产水纯化水的质量要靠 RO 主机来实现储存及分配系统 直接影响 用来保证纯化水在储备及使用过程中不被污 染工业蒸汽 间接影响 巴氏消毒加热用，与最终产品水没有接触原水冬夏季丰水、枯水期 间接影响对产品纯化水产量稍有影响，但不影响纯化水的质量压缩空气系统 无影响 仪表及驱动用电力系统 无影响 驱动及控制用6.2 组件级影响评估对系统内的组件进行分析识别。组件名称 所在系统 关键性 判断 风险分析 确认活动输入机械过滤器软化器
14、活性炭过滤器保安过滤器预处理系统 非关键性不影响纯化水出水水质，但其运行方式会影响 RO 膜的使用寿命在 DQ、IQ 中进行确认一级反渗透 关键性 一级反渗透出水质量直接影响二级反渗透出水即纯化水的质量 在 DQ、PQ 中进行确认二级反渗透RO 装置关键性 纯化水的质量完全由二级反渗透组件来实现 在 DQ、PQ 中进行确认纯化水储罐 关键性储罐制造所用的材料、安装形式，内壁光洁度等均是保证纯化水避免二次污染的重要条件在 DQ、IQ、PQ 中进行确认呼吸器 关键性滤芯是否完整，选用材料是否为疏水性影响呼吸器的除菌效果及通透性，具备电加热功能可保持滤芯干燥，避免细菌滋生在 DQ、IQ 中进行确认清
15、洗球 关键性安装位置能否保证储罐顶部空间完全被喷淋，规格大小能否保证喷淋强度在 DQ、IQ 中进行确认管路输送系统 关键性管道的材料、安装方式、盲管长度、内壁光洁度等均是保证纯化水避免二次污染的重要条件，泵及管道规格的选择是保证系统能否满足使用的前提在 DQ、PQ 中进行确认在线电导仪 关键性 回水口水质监测的重要依据 在 DQ、PQ 中进行确认回水流量计 关键性用于监测系统在最大、最小用水量时，回水口的水流速度在设定范围内，以保证管道内纯化水湍流避免微生物滋生在 DQ、PQ 中进行确认回水温度探头循环系统关键性 主要用于系统巴氏消毒时监测消毒温度，以保证消毒效果 在 DQ、PQ 中进行确认第
16、 5 页 / 共 75 页7、确认内容7.1 确认前确认7.1.1 文件确认检查经质量部门确认的图纸、厂商设备资料及相关 SOPs 草案。7.1.1.1 图纸等相关设计资料按附件所列文件检查纯化水系统设计文件是否齐全并保存完好，检查结果记录于附件 1，各资料作为附件备查。7.1.1.2 设备技术资料检查按下表所列内容检查纯化水系统的设备使用说明书、合格证、材质证明等文件是否齐全并被合适地保存，检查结果记录于附件 2。7.1.1.3 系统确认文件及操作 SOPs 的检查检查系统的确认以及操作、维护程序等操作性文件是否有效，记录文件号，确认上述文件已经批准，检查结果记录于附件 3。7.1.2 培训
17、确认参与纯化水系统确认实施人员对相关 SOPs 及确认方案应经过培训 ，检查培训记录及培训效果，检查结果记录于附件 4。7.1.3 检验仪器校验检查纯化水确认所用检验仪器是否经过校验，并在有效期内；检查结果记录于附件 5。7.2 设计确认 DQ确认小容量注射剂车间纯化水系统设计及供应商选取符合工艺、质量、GMP 等相关法规的要求。7.2.1 设计审核7.2.2.1 目的：对设备 URS、供应商功能设计文件、风险评估等设计文件的正确性、有效性进行检查确认，以确认其符合工艺、质量、GMP 等相关法规要求。7.2.2.2 程序：根据附件 6 中的项目及要求检查有关文件的内容及保存是否与规定一致，并将
18、确认结果填入附件 6，并进行评价。7.2.2.3 可接受标准：URS 文件及供应商评估应满足工艺、质量、GMP 等相关法规要求；供应商功能设计文件等设计文件应有效地响应 URS 文件；系统设计经风险评估后风险受控并在可接受范围内。7.2.3 设计主要参数确认按下表项目对纯化水系统主要设计指标及配置进行检查，确认其符合设计要求，结果记录于附件7，并进行评价。项目 要求纯化水产量 6.0t/h纯化水质量 符合 CP2010 版二部要求RO 膜 高压高温膜系统消毒方式 巴氏消毒纯化水储罐 10000L 立式储罐呼吸器 0.22m 过滤，带加热功能。输送泵 流量为 25 t/h、扬程 35m、变频控制
19、循环系统流速 1-3m/s材质 与水接触的材料和其他元器件的选择应符合不对水性质、纯度和质量产生影响，与产品接触的材质要求 316L 不锈钢安装设计符合国家及行业标准和 GMP 要求，安装便于操作；水能全部排净，坡度1%；过程输送无卫生死角，支管应按 3D 标准；便于清洁，便于维护及维修7.2.4 FAT、SAT 测试确认7.2.4.1 目的：设备完成制造后，进行了调试活动，并输出了 FAT、SAT 文件，通过对 FAT、SAT文件的检查，确认纯化水设备经调试后，各项功能正常，可生产出符合要求的纯化水。7.2.4.2 程序：根据附件 8 中的项目及要求，检查有关文件的内容及保存是否与规定一致，
20、将确认结果填入附件 8，并进行评价。6.2.4.3 可接受标准：调试中各项测试项目均应符合设定的标准，若调试过程中产生偏差，应按偏差管理程序进行处理并确认偏差已关闭。7.2.5 设计确认评价设计确认完成后，对确认过程中发生的偏差及处理结果进行评估，对设计确认结果进行评价，确定设计确认结论，记录于附件 9。7.3 安装确认7.3.1 系统安装前设备检查确认7.3.1.1 检查设备开箱验收记录。7.3.1.2 对照合同技术附件及发货清单，检查设备材料及型号是否符合要求，结果记录于附件 10。7.3.2 设备部件检查现场检查，确认每一个部件/组件都符合要求，结果记录于 附件 11。7.3.3 设备安
21、装检查7.3.3.1 对照设备安装定位图，检查设备安装位置是否符合要求，设备的安装应便于操作及维修；7.3.3.2 检查饮用水、电、工业蒸汽、压缩空气等公用介质的安装应符合规定；7.3.3.3 对照设备 PID 图，检查各单体设备的连接情况，结果记录于 附件 12。7.3.4 呼吸器完整性测试确认纯化水箱上所用的呼吸器的完整性，检查完整性测试记录，确认结果填入附件 12。附：储罐呼吸器滤芯泡点测试和温度记录7.3.5 管道分配系统安装确认7.3.5.1 管道焊接检查7.3.5.1.1 焊接方式应为自动氩弧焊，20*1.2、32*1.2、38*1.5 三种规格的不锈钢卫生管的焊接程序应与相应的焊
22、样焊接程序基本相同，纯化水管道焊接试样记录见附件 13。7.3.5.1.2 纯化水管道焊缝检查，分外部和内部检查，管道焊接记录见附件 14。附：焊样打印记录、内窥镜检查照片7.3.5.2 管道试压检漏7.3.5.2.1 试验压力 0.6MPa 保压 30 分钟应无压力下降。7.3.5.2.2 管道焊缝肥皂水检查应无漏点。附件 15：纯化水管道试压记录7.3.5.3 循环系统清洗钝化7.3.5.3.1 系统循环管道的长度约为 270 米，管径以最大 38计，则其清洗钝化液的合适体积应为600L。7.3.5.3.2 管道预冲洗：系统用纯化水循环 15 分钟后各使用点边冲洗边排放。 （不够详细需参照
23、红皮书）7.3.5.3.3 碱液脱脂清洗：1%（g/g）化学纯氢氧化钠 /纯化水清洗液，系统循环 30 分钟后排放（水的比重为 1） 。 （不够详细需参照红皮书）7.3.5.3.4 冲洗：系统纯化水循环排放 30 分钟以上，直至各出水点电导率与储罐内纯化水相同后排去。7.3.5.3.5 钝化处理：8%（V/V）化学纯硝酸/纯化水溶液，49-52循环 60 分钟后排放。7.3.5.5.6 钝化后中和冲洗：加入等量的氢氧化钠人员，中和硝酸溶液后排放，再用纯化水冲洗 5 分钟后排放，再冲洗直至进出水口水的电导率一致方为合格。附件 16：纯化水管道清洗钝化记录。仪表、控制系统 应符合要求第 7 页 /
24、 共 75 页7.3.5.4 管道坡度检查：纯化水循环管道都应有适当的坡度，采用经过校准的水平仪来确认，水平管倾斜度应1，检查结果填入附件 17。7.3.5.5 纯化水管道安装检查7.3.5.5.1 对照纯化水系统图及安装平面图，现场检查确认用水点个数，测量盲管长度以确认其小于支管直径。7.3.5.5.2 标准：各用水点盲管长度小于支管直径的 3 倍。检查结果记录于附件 18。7.3.6 系统仪器仪表的校验确认7.3.6.1 检查系统计量器具的校确认书并登记证书编号。7.3.6.2 标准：系统的计量器具应被合适地校验并在有效期内。检查结果记录于附件 19。7.3.8 安装确认评价安装确认完成后
25、，对确认过程中发生的偏差及处理结果进行评估，对安装确认结果进行评价，确定安装确认结论，记录于附件 20。7.4 运行确认 OQ7.4.1 功能键测试7.4.1.1 目的：检验整个二级反渗透纯化水生产系统的可操作性，描述执行程序。主要包括：确认根据功能设计规范运行系统，确认运行标准操作规程的完整性与适用性，根据操作手册，确认系统运行的报警和所有安全系统操作。7.4.1.2 程序：按 SOP 对设备进行操作，确认标准运行确认（ OQ）用于证明所有报警和安全系统的操作是否符合操作手册的要求。7.4.1.3 确认标准如下：正常运行测试：设备在正常运行条件下，证明其操作性能。非正常运行测试：设备在非正常
26、条件下，证明系统所有的安全-自锁运行。确认结果填入附件 21。7.4.2 制水设备联合试运行测试（是否增加单机试运行，见红皮书）7.4.2.1 目的：检查、确认二级反渗透制水系统是否能正常运行，产水量及产水指标是否符合供应商及生产工艺及 GMP 要求。7.4.2.2 程序：按照 “小容量注射剂纯化水系统操作程序”开启纯化水制备机组，正常产水时间至少在 2 小时以上，每 30 分钟记录一次，机组运行过程中按附件 22 表中项目对多介质过滤器、软化器、活性炭过滤器、一二级反渗透进行运行测试，在线检测（机械过滤器后取样检测出水浊度） ，确认各监测点的指标是否能达到设计要求。记录各在线仪表检测数据于附
27、件 22。7.4.3 消毒装置运行测试7.4.3.1 目的：确认设备的紫外灯及预处理、循环系统的巴氏消毒系统能否正常运行。7.4.3.2 程序：7.4.3.2.1 紫外灯计时器的运行确认：分别开启预处理及循环系统的紫外消毒器，用标准秒表确认紫外灯消毒器的计时器是否正确。7.4.3.2.2 预处理巴氏消毒：按“清洗消毒程序” 中预处理系统的消毒方法，打开预处理换热器的蒸汽阀门，检查显示面板上的温度显示，能使水温度达到 80以上循环，确认是否能进行正常消毒。7.4.3.2.3 反渗透膜巴氏消毒：按“清洗消毒程序” 操作，打开反渗透膜换热器的蒸汽阀门，启动清洗泵循环，检查显示面板上的温度显示，能使水
28、温度达到 80以上循环，确认是否能进行正常消毒。7.4.3.2.4 循环系统巴氏消毒: 按“清洗消毒程序” 中循环系统的消毒方法，将纯化水储罐液位控制在1/3 液位，打开纯化水泵、打开换热器的蒸汽管路，检查显示面板上的温度显示，使循环水温度达到80以上，确认是否能进行正常消毒。7.4.3.3 可接受标准：紫外灯开启 1 小时与标准秒表的误差在2%以内，巴氏消毒装置能在 30 分钟内达到设计温度且能保持。测试结果填入附件 23。7.4.4 化学清洗及加药装置运行测试7.4.4.1 软化器再生程序测试：根据软化器再生装置说明说明书，按流量再生型设定软化器过水流量达到 10 吨时，检测 2 台树脂柱
29、是否切换再生，运行测试 3 次。7.4.4.2 加药装置测试：检查絮凝剂（碱式氯化铝 28%） 、氧化还原剂（亚硫酸氢钠 1%） 、PH 调节（氢氧化钠 1%）等加药装置的加药量是否可调并可固定在某一刻度，检查其管路系统密闭无泄漏。7.4.4.3 RO 膜化学清洗测试：将加药箱注满纯化水，按“清洗消毒程序” 中 RO 膜的清洗操作方法操作阀门，低频率启动高压泵，检查泵运转及电源显示灯，同时观察水流方向，调节进水阀从而调节进水压力对一、二级 RO 膜进行清洗。测试结果填入附件 24。7.4.5 管道循环系统测试7.4.5.1 循环管道使用前需进行清洗消毒，即用纯化水循环清洗至各用水点的电导率与储
30、罐内纯化水一致，然后采用巴氏消毒对系统进行消毒（80以上保持 2 小时） ，待系统冷却后清洗至电导率合格。7.4.5.2 启动循环泵，运行纯化水循环系统，模拟系统各使用点在最大用水量的情况下，每 30 分钟记录回水流量计显示值，共记录 3 次，流量应2.5t/h（流速1m/s） ；测试在系统最小用水量或无用水的情况下，为保证纯化水流速，循环泵低频率运行，每 30 分钟记录回水流量计显示值，共记录 3次，流量应7.5t/h（流速 3m/s） 。7.4.5.3 根据质量标准规定的纯化水电导率纠偏限，预设定回水口不合格水排放电导率为 2.0s/cm，在管道清洗消毒前，用电导率超过 2.0s/cm 的
31、水对回水口两位三通进行不合格水排放测试，测试 3次。测试结果记录于附件 25。7.4.6 制水设备出水水质预测试7.4.6.1 确认目的：通过测试纯化水二级反渗透出水水质以及循环系统的运行情况，以便在 PQ 测试前发现问题及时解决。7.4.6.2 程序：7.4.6.2.1 依据“ 纯化水制备系统操作程序 ”操作纯化水制备机组， 连续运行三天，每天开启机组在 6小时以上。7.4.6.2.2 取样点及检测项：PW00 二级反渗透出水口和 PW 22 总回水口化学指标及微生物指标；PW01 纯化水储罐电导率、微生物指标 ，PW02 总送水微生物指标。7.4.6.2.3 取样频次：每天一次，连续三天。
32、确认结果填入附件 26。7.4.7 运行确认评价运行确认完成后，对确认过程中发生的偏差及处理结果进行评估，对运行确认结果进行评价，确定运行确认结论，记录于附件 27。7.5 性能确认7.5.1 纯化水水质第一阶段测试7.5.1.1 在纯化水系统正常运行后，对纯化水水质进行检测，确认其符合中国药典 2010 版的质量要求以及公司内控标准。7.5.1.2 纯化水操作人员按照“纯化水制备系统操作程序”进行操作并做好运行、检验记录，见附件28、29。7.5.1.3 检验人员按照制药用水管理规程（SMPQA035-02）及纯化水检验规程（SOPQC0003-02）进行取样检验，如出现个别取样点水质不合格
33、，需在不合格点重新取样：a）在不合格的使用点再取一次样；b）重新化验不合格的指标；c）重测这个指标必须合格。7.5.1.4 取样点及编号：见 1.2 项7.5.1.5 预确认监测周期：连续监测 3 个周期，每个周期为 7 天。7.5.1.6 取样频率及检验项目：二级反渗透出水口 PW00、纯化水储罐 PW01、总送水 PW02、总第 9 页 / 共 75 页回 PW22、在三个确认周期内天天取样；各使用点轮流取样，在每个确认周期内各使用点至少取样一次，取样时测量纯化水温度并记录；检测项目全检，包括理化及微生物指标。7.5.1.6 可接受标准：所有测试数据符合2010版药典和STPQS0003-
34、02“纯化水质量标准”的有关规定，第一阶段性能确认期间，电导率、微生物限度、TOC暂以法定限度的50%及80%作为警戒限与行动限，电导率在线检测数据应符合2010版药典二部附录 S制药用水电导率测定法中对应温度下的限度。统计检测结果填入附件 30。取样计划表二级反渗透出水口储罐取样点总送水总回取样多效蒸馏器纯蒸汽发生器C 级器具清洗女更衣洗手C 级洗衣男更衣洗手灭菌柜色水配制灭菌柜 1灭菌柜 2C 级洁具盘清洗注水机预处理柜D 级清洗D 级洁具D 级洗衣网袋清洗1网袋清洗2网袋清洗3取样点编号日期 PW00PW 01PW 02PW 22PW 03PW 04PW 05PW 06PW 07PW 0
35、8PW 09PW 10PW 11PW 12PW 13PW 14PW 15PW 16PW 17PW 18PW 19PW 20PW 21月日 月日 月日 月日 月日 月日 第一周期月日 月日 月日 月日 月日 月日 月日 第二周期月 日 月日 月日 月日 月日 月日 月日 第三周期月 日 说明：检测项目为理化指标和微生物指标，表示需取样。第 11 页 / 共 75 页7.5.2 巴氏消毒效果及周期确认7.5.2.1 巴氏消毒的温度为 80以上，消毒时间为 2 小时。7.5.2.2 纯化水循环系统的巴氏消毒效果及周期的确认和性能确认的初期确认同时进行，预定消毒周期为一个星期，共进行 3 次，采集初期
36、确认 21 天检测项目中储罐和总回 2 个取样点微生物的数据，制成曲线图，时间分别为消毒后的第 1 天、第 4 天、第 7 天（消毒前） ，将第一天的检测结果与消毒前比较，确认微生物数应下降，将第 4 天、第 7 天的检测结果进行比较，看微生物数是否有上升的趋势但仍不超过警戒值（50 个/ml） 。每次巴氏消毒时拆下紫外灯管，待灭菌完后再装上，防止灯管损坏。确认结果记录于附件 31。7.5.3 紫外灯消毒效果确认采集系统 21 天初期确认时紫外灯前后（第 1 天和第 21 天？）即储罐、总送 2 个取样点的微生物检测数据，制成曲线图，比较紫外灯前后 2 个取样点的微生物检测数据，确认微生物数应
37、下降，确认结果记录于附件 31。7.5.4 纯化水系统后续性能确认在纯化水系统第一阶段性能确认完成后，纯化水可以投入日常使用，随后进入纯化水第二和第三阶段性能确认。7.5.4.1 纯化水系统第二阶段性能确认第二阶段包括四个周期，每个周期7天，取样计划同第一阶段，用于证明系统在按照预定的SOPs进行操作时，能持续的生产出符合预定质量的纯化水。7.5.4.2 断电测试7.5.4.2.1 通过人为切断纯化水循环泵电源，了解在纯化水停止循环的情况下对纯化水系统内的纯化水质量状况的影响，目的为了确认突发停电导致不循环时纯化水可以保存的时间，为以后可能的意外情况使纯化水停止循环的处理程序提供依据。若停止循
38、环大于 24 小时，则将系统内纯化水排尽消毒后再运行。7.5.4.2.2 程序：7.5.4.2.2.1 在完成纯化水第二阶段性能确认的水质测试后，停泵进行此项测试。7.5.4.2.2.2 在停止纯化水循环后 12 小时，24 小时，36 小时，40 小时后取样，按照制药用水管理规程 SMPQA035-02 及纯化水检验操作规程 SOPQC0003-02 进行取样检验，测试 3次。7.5.4.2.2.4 取样点：纯化水贮罐。7.5.4.2.2.5 检验项目：全检。7.5.4.2.2.3 所有测试数据符合 10 版药典和 STPQS003-02 “纯化水质量标准”的有关规定：微生物不得过 50 个
39、/ml。其他指标应符合规定。确认结果填入附件 32。7.5.4.3 纯化水系统第三阶段性能确认第三阶段性能确认为 1 年，证明纯化水系统按照 SOPs 长期运行后依然可以持续生产出符合预定质量的水，以评估季节变化对水质的影响。监测计划如下：取样点 取样频率 检测项目循环管路总回水口 每日一次 全检储罐 每周一次 全检各使用点 每月轮流取样、各点不少于一次 微生物7.5.5 纯化水系统性能确认评价第一阶段性能确认完成后，对确认过程中发生的偏差及处理结果进行评估，对性能确认结果进行评价，同时对在线检测数据与 QC 实验室检测数据进行比对，对确认结果进行趋势分析，修订警戒限与行动限，确定确认结论，记
40、录于附件 33，并出具确认报告。第二、第三阶段性能确认完成后，将所有确认和监测数据汇总、评估，然后追加到第一阶段的确认报告中。7.6 纯化水的日常运行监测7.6.1 程序：日常监测取样计划同第三阶段性能确认，操作人员同时按运行 SOP 定时取样检测。7.6.2 可接受标准：所有测试数据符合 2010 版药典和 STPQS003-02 “纯化水质量标准”的有关规。7.6.3 超标处理：如仅是超警戒限度，需增加取样频次；若设备出水口监控水质异常，应检修处理设备；若设备出水口监控正常，储罐取样点监控不正常，检查、清洗储灌等；若以上两个点正常，回水监控出现异常，检查管路是否有隐患并处理循环系统。超行动
41、限时需及时停止生产，彻底调查处理。7.7 确认中的偏差及 OOS 处理（貌似不提 OOS 的好 ）确认过程中，应严格按照设备标准操作规程、维护保养规程、清洗消毒规程、取样规程、检验标准操作规程和质量标准进行操作和判定。出现个别取样点纯化水质量不符合标准的结果时，应按下列程序进行处理：7.7.1 在不合格点重新取一次样，重新检验不合格项目，重新检测的项目必须合格。7.7.2 必要时，在不合格点的前后分段取样，进行对照检测以确定不合格原因。7.7.3 若多个取样点不合格，该确认周期终止，进行偏差调查。7.7.4 若属系统运行方面的原因，必要时报确认小组，调整系统运行参数或对系统进行处理。确认人员应
42、如实记录确认过程中所出现的偏差情况，对偏差情况必须进行调查，对调查结果及处理措施必须进行记录，并填写附件 34“事件/偏差报告表 ”。7.8 确认中的变更控制所有在确认过程中产生的变更都要按照变更控制管理程序的要求执行，确保所有的变更得到评估和批准。并填写附件 35 “变更控制记录” 。8、确认结果及评估8.1 工程设备部负责收集各项确认、检验结果记录，根据确认、检验结果起草确认报告，报确认小组。 8.2 确认小组负责对确认结果进行综合评审，做出确认结论。8.3 对确认结果的评审应包括：8.3.1 确认是否有遗漏；8.3.2 确认实施过程中对确认方案有无修改，修改原因、依据以及是否经过批准；8
43、.3.3 确认记录是否完整；8.3.4 确认试验结果是否符合标准要求；8.3.5 偏差及对偏差的说明是否合理，是否需要进一步补充试验。8.4 对纯化水系统进行评估。9、确认活动的输出9.1 操作规程及日常监测程序第一阶段性能确认完成后，修订纯化水系统操作程序、维护保养程序及计划、清洗消毒程序及周期、日常监控程序。9.2 确认周期9.2.1 根据确认情况，确定系统再确认周期。9.2.2 纯化水系统新建或改建后（包括关键设备、部件、使用点的改变）应进行再确认。9.2.3 纯化水正常运行后一般循环水泵不得停止工作，如较长时间停用，在正式生产前进行三个周期的性能确认。第 13 页 / 共 75 页鉴于
44、附件内容过多，上传受限已删除确认报告签发表文件名称： 小容量注射剂车间纯化水系统确认报告 适用范围 小容量注射剂车间纯化水系统的确认确认编号 STPVE2013-01 代替版本号 THSTPV202-01报告完成日期 年 月 日整理人签名： 日期：审核人签名： 日期：批准人签名： 日期：1、概述6 吨/时纯化水系统用于小针车间所需纯化水的供给，为了证明该系统能提供质量合格、稳定的纯化水，确认小组于 2012 年 12 月 26 日至 2013 年 01 月 18 日按已制定的“纯化水系统确认方案”对该纯化水系统进行了预确认、安装确认、运行确认、连续 3 周的水质检测，并对检查结果进行评价分析。
45、整个确认过程严格按确认方案进行，无偏离确认方案的情况发生，结果均符合确认方案的规定。2、 确认结果及评价项目 标准 确认结果 结论设计确认结合系统选型报告，对其的技术参数进行检查核对，确认该系统能满足工艺及生产需求人员培训确认小组成员均经确认方案培训、操作人员均经 SOP 培训对照设计图纸及相关验收规范检查安装情况系统设备安装应符合设计及安装规范要求。系统安装应便于操作、维护。仪表安装应便于观察操作。纯化水制备装置安装确认制备装置的电气、管道连接、仪表、供水、供气等的安装应符合设计图纸和供应商提供的技术资料要求。安装确认管道分配系统的安装确认管道应选用 SS316L，阀门应选用卫生隔膜阀，管道
46、连接应采用热熔式自动氩弧焊焊接，压力试验应无渗漏，管道连接后应进行清洗、钝化、灭菌。评价设备运行情况检查各设备运行应符合技术要求，运行平稳，各使用点压力应符合要求。检查系统密封情况系统运行中各密封点密封良好，无跑冒滴漏现象。系统操作参数检测检查阀门和控制装置阀门应便于开启关闭，控制装置应运行正常。运行确认纯化水水质预确认化学指标及微生物指标应符合纯化水质量标准 。评价性能确认对纯化水系统进行三个周期的监测纯化水水质应稳定，符合质量标准，纯化水系统应处在受控制状态。评价结论及总评价批准人纯化水系统第一阶段性能确认检测结果：确认结果检测项目 企业内控标准 纯化水储罐 总送水口 总回水口 各使用点性
47、状 无色的澄明液体 无臭、无味无色的澄明液体，无臭、无味无色的澄明液体，无臭、无味无色的澄明液体，无臭、无味无色的澄明液体，无臭、无味酸碱度 应符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定硝酸盐 0. 0. 0. 0. 0. 亚硝酸盐 0. 0. 0. 0. 0. 氨 0.00003 0.00003 0.00003 0.00003 0.00003 电导率（25时）纠偏限：2.0s/cm警戒限：1.5s/cm0.81.3s/cm0.71.2s/cm0.71.3s/cm0.71.3s/cm总有机碳 0.4mg/L（400ppb） 0.190.34mg/L 0.200.34mg/L 0.220.
48、35mg/L 0.200.35mg/L不挥发物 遗留残渣1mg 0.20.6mg 0.30.7mg 0.30.7mg 0.20.6mg重金属 0.00001 0.00001 0.00001 0.00001 0.00001 微生物限度 纠偏限为 80 个/ ml警戒限 50 个/ ml 06个/ ml 06个/ ml 05个/ ml 07个/ ml警戒限、行动限确定项目 标准限度（CP2010） 警戒限（平均值+2SD ） 行动限（平均值+3SD）电导率 25时5.1s/cm 1.3s/cm 1.4s/cm总有机碳 0.5mg/L 0.35 mg/L 0.38 mg/L微生物限度 100 个/ml 7 个 /ml 9 个/ml偏差评价批准人/日期： 3、确认周期确定根据确认情况，确定该系统的再确认周期为：3.1 只有根据变更控制程序对将要进行的变更进行了充分的评审和批准之后，才能进行设备的更改和移位，如设备变更对产品或中间体质量存在潜在影响，需进行再确认，再确认的可接受标准应参照首次的可接受标准。3.2 系统关键部件变动后必须作确认
