1、抗病毒治疗目的和药物 抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的HCV，以改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC，并提高患者的生活质量。,抗病毒治疗的有效药物,干扰素(IFNa)是抗HCV的有效药物，包括普通IFNa、复合IFN和聚乙二醇(PEG)干扰素a(PEG一IFNa)。后者是在IFNa分子上交联无活性、无毒性的PEG分子，延缓IFNa注射后的吸收和体内清除过程，其半衰期较长，每周1次给药即可维持有效血药浓度。复合IFN9ug相当于普IFNa3MU。,PEGIFNa与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案，其次是普通IFNa或复合IFN与利巴韦林联合疗法，均优于单用IFNa
2、。,国外最新临床试验结果显示，PEGIFNa一2a(180ug)或PEGIFN a一2b(15ugkg)每周1次皮下注射联合利巴韦林口服治疗48周的疗效相似，持续病毒学应答(SVR)率可达54 56；普通IFNa(3Mu)肌肉注射每周3次联合利巴韦林治疗48周的SVR率稍低，为44 一47；单用PEGIFNa一2a或普通IFNa治疗48周的SVR率分别仅为25 一39和12 一19。,我国的临床试验结果表明，PEGIFNa一2a(180ug)24周单药治疗慢性丙型肝炎的总SVR率为415，其中基因l型患者为354，非l型患者为667。因此，如无利巴韦林的禁忌症，均应采用联合疗法。,抗病毒治疗的
3、适应证,只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。,一般丙型肝炎患者的治疗,急性丙型肝炎：IFNa治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如检测到HCV RNA阳性，即应开始抗病毒治疗。目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案，建议给予普通IFNa3MU，隔日1次肌肉或皮下注射，疗程为24周，应同时服用利巴韦林(8001000)mgd。,慢性丙型肝炎：,(1)ALT或AST持续或反复升高，或肝组织学有明显炎症坏死(G 2)或中度以上纤维化(S 2)者，易进展为肝硬化，应给予积极治疗。 (2)ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻，应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明显纤
4、维化(S2、S3)者，无论炎症坏死程度如何，均应给予抗病毒治疗；对轻微炎症坏死且无明显纤维化(So、S1)者，可暂不治疗，但每隔36个月应检测肝功能。,慢性丙型肝炎：,(3)ALT水平并不是预测患者对IFNa应答的重要指标。既往曾报道，用普通IFNa治疗ALT正常的丙型肝炎患者无明显效果，因而不主张应用IFNa治疗。但最近有研究发现，用PEGIFNa-2a与利巴韦林联合治疗ALT正常的丙型肝炎患者，其病毒学应答率与ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此，对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者，只要HCVRNA阳性，也可进行治疗，但尚需积累更多病例作进一步临床研究。,丙型肝炎肝硬化：,(1)代偿期肝
5、硬化(ChildPugh )A级 患者，尽管对治疗的耐受性和效果有所降低，但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生，建议在严密观察下给予抗病毒治疗。(2)失代偿期肝硬化患者，多难以耐受IFNa治疗的不良反应，有条件者应行肝脏移植术。,肝移植后丙型肝炎复发,HCV相关的肝硬化或HCC患者经肝移植后，HCV感染复发率很高。IFNa治疗对此类患者有一定效果，但有促进对移植肝排斥反应的可能，可在有经验的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗。,特殊丙型肝炎患者的治疗,儿童和老年人：有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。初步临床研究结果显示，IFNa单一治疗的SVR率似高于成人，对药物的
6、耐受性也较好。65岁或70岁以上的老年患者原则上也应进行抗病毒治疗，但一般对治疗的耐受性较差。因此，应根据患者的年龄、对药物的耐受性、并发症(如高血压、冠心病等)及患者的意愿等因素全面衡量，以决定是否给予抗病毒治疗。,酗酒及吸毒者,慢性酒精中毒及吸毒可能促进HCV复制，加剧肝损害，从而加速发展为肝硬化甚至HCC的进程。由于酗酒及吸毒患者对于抗病毒治疗的依从性、耐受性和SVR率均较低，因此，治疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。,合并HBV或HIV感染者,合并HBV感染会加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的进展。对于HCV RNA阳性HBV DNA阴性者，先给予抗HCV治疗；对于两种病毒均呈活动性复制者
7、，建议首先以IFNa加利巴韦林清除HCV，对于治疗后HBV DNA仍持续阳性者可再给予抗HBV治疗。对此类患者的治疗尚需进行深入研究，以确定最佳治疗方案。,合并HBV或HIV感染者,合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的进展，抗HCV治疗主要取决于患者的CD4+；细胞计数和肝组织的纤维化分期。免疫功能正常、尚无即刻进行高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)指征者，应首先治疗HCV感染；正在接受HAART治疗、肝纤维化呈s2或S3的患者，需同时给予抗HCV治疗；但要特别注意观察利巴韦林与抗HIV核苷类似物相互作用的可能性，包括乳酸酸中毒等。对于严重免疫抑制者(CD4+阳性淋巴细胞2108L)，应首先
8、给抗HIV治疗，待免疫功能重建后，再考虑抗HCV治疗。,慢性肾功能衰竭,对于慢性丙型肝炎伴有肾功能衰竭且未接受透析者，不应进行抗病毒治疗。已接受透析且组织病理学上尚无肝硬化的患者(特别是准备行肾移植的患者)，可单用IFNa治疗(应注意在透析后给药)。由于肾功能不全的患者可发生严重溶血，因此，一般不应用利巴韦林联合治疗。,抗病毒治疗的禁忌证,绝对禁忌证 相对禁忌证IFNa: 妊娠 甲状腺疾病精神病史(如严重抑郁症) 视网膜病未能控制的癜痫 银屑病未戒断的酗酒吸毒者 既往抑郁症史未经控制的自身免疫性疾病 未控制的糖尿病失代偿期肝硬化 未控制的高血压有症状的心脏病治疗前粒细胞10l09L治疗前血小板
9、50l09L器官移植者急性期(肝移植除外),抗病毒治疗的禁忌证,绝对禁忌证 相对禁忌证 利巴韦林 妊娠 未控制的高血压严重心脏病 未控制的冠心病肾功能不全 Hb100gL血红蛋白病Hb80gL 注：抗病毒治疗的患者及其配偶在治疗过程中和停药后6个月均应坚持避孕。,抗病毒治疗应答的类型及影响因素,抗病毒治疗应答的类型 依据所观察的指标不同，可分为生化学应答、病毒学应答及组织学应答。,抗病毒治疗应答的类型,生化学应答：ALT和AST恢复正常。 组织学应答：是指肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况，可采用国内外通用的肝组织分级(炎症坏死程度)、分期(纤维化程度)或半定量计分系统来评价。,抗病毒治疗
10、应答的类型,病毒学应答：(1)早期病毒学应答(EVR)：指治疗12周时血清HCV RNA定性检测阴性(或定量检测小于最低检测限)，或定量检测降低2个对数级(log)以上。有早期EVR者易获得SVR，无EVR者不易获得SVR，因此EVR可作为预测SVR的指标。(2)治疗结束时病毒学应答(ETVR)：即治疗结束时定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限)；(3)SVR：即治疗结束至少随访24周时，定性检测HCV RNA阴性(或定量检测小于最低检测限)；(4)无应答(NR)：指从未获得EVR、ETVR及SVR者。(5)复发(relapse)：指治疗结束时为定性检测HCV 为阴性(或定量
11、检测小于最低检测限)，但停药后HCV RNA又变为阳性；(6)治疗中反弹(breakthrough)：治疗期间曾有HCV RNA载量降低或阴转，但尚未停药即出现HCV RNA载量上升或阳转。,抗病毒治疗应答的影响因素,慢性丙型肝炎抗病毒疗效应答受多种因素的影响(1)HCV基因型2、3型；(2)病毒水平2106拷贝ml；(3)年龄40岁；(4)女性；(5)感染HCV时间短；(6)肝脏纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无明显肥胖者；(9)无合并HBV及HIV感染者；(10)治疗方法：以PEGIFNa与利巴韦林联合治疗为最佳。,慢性丙型肝炎治疗方案,治疗前应进行HCV RNA基因分型(1型
12、和非1型)和血中HCV RNA定量，以决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。,慢性丙型肝炎治疗方案,1 HCV RNA基因为1型，或(和)HCV RNA定量2106拷贝ml者，可选用下列方案之一：,慢性丙型肝炎治疗方案,PEGIFNa联合利巴韦林治疗方案：PEG一IFNa一2a 180ug，每周1次皮下注射，联合口服利巴韦林1000mgd，至12周时检测HCV RNA：(1)如HCV RNA下降幅度2个对数级，则考虑停药；(2)如HCV RNA定性检测为阴转，或低于定量法的最低检测限，继续治疗至48周；(3)如HCV RNA未转阴，但下降 2个对数级，则继续治疗到24周。如24周时HCV RN
13、A转阴，可继续治疗到48周；如果24周时仍未转阴，则停药观察。,慢性丙型肝炎治疗方案,普通IFN联合利巴韦林治疗方案： IFN 3 5MU，隔日1次肌肉或皮下注射，联合口服利巴韦林1000mgd，建议治疗48周。 不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通IFNa、复IFN或PEGIFN，方法同上。,慢性丙型肝炎治疗方案,HCV RNA基因为非1型，或(和)HCV RNA定量2106拷贝/ml者，可采用以下治疗方案之一： 1. PEG-IFN联合利巴韦林治疗方案：PEG-IFN-2a 180g，每周1次皮下注射，联合应用利巴韦林800mg/d，治疗24周。,慢性丙型肝炎治疗方案,2普通IF
14、N联合利巴韦林治疗方案：IFN 3MU每周3次肌肉或皮下注射，联合应用利巴韦林8001000mg/d，治疗2448周。3. 不能耐受利巴韦林不良反应者的治疗方案：可单用普通IFN或PEG-IFN。,慢性丙型肝炎治疗方案,注： (1)国外文献报道，PEG-IFN-2b（1.01.5g/kg）与PEG-IFN-2a（180g）每周1次皮下注射，联合利巴韦林口服48周，两种方法治疗丙型肝炎的SVR率相似，前者在我国也即将被批准上市；(2)在采用普通IFN治疗时，有人采用所谓“诱导疗法”，即每天肌肉注射IFN 35MU，连续1530d，然后改为每周3次。国外研究表明，患者对这一方案的耐受性降低，且能否
15、提高疗效尚不肯定；(3)利巴韦林用量参考：体重85kg者，1200mg/d；6585kg者1000mg/d；10.6mg/kg体重。,对于治疗后复发或无应答患者的治疗,对于初次单用IFN治疗后复发的患者，采用PEG-IFN-2a或普通IFN联合利巴韦林再次治疗，可获得较高SVR率(47%，60%)；对于初次单用IFN无应答的患者，采用普通IFN或PEG-IFN-2a联合利巴韦林再次治疗，其SVR率较低（分别为12%15%和34%40%）。对于初次应用普通IFN和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者，可试用PEG-IFN-2a与利巴韦林联合疗法。,抗病毒治疗的不良反应及处理方法,IFN的主要不良反
16、应 为流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等。 流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFN，或在注射IFN同时服用非甾体类消炎镇痛药，以减轻流感样症状。随疗程进展，此类症状逐渐减轻或消失。,抗病毒治疗的不良反应及处理方法,IFN的主要不良反应 骨髓抑制：一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数0.75109/L，血小板50109/L，应降低IFN剂量；12周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对数0.50109/L，血小板30109/L，则应停药。对于中性粒
17、细胞明显降低者，可用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗。,抗病毒治疗的不良反应及处理方法,IFN的主要不良反应 精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。其中抑郁是IFN治疗过程中常见的不良反应，症状可从烦躁不安到严重的抑郁症。因此，使用IFN前应评估患者的精神状况，治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应。对症状严重者，应及时停用IFN。,抗病毒治疗的不良反应及处理方法,IFN的主要不良反应 IFN可诱导自身抗体的产生：包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病（甲状腺功能减退或
18、亢进）、糖尿病、血小板减少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。,抗病毒治疗的不良反应及处理方法,IFN的主要不良反应 其他少见的不良反应：包括肾脏损害（间质性肾炎、肾病综合征和急性肾功能衰竭等）、心血管并发症（心律失常、缺血性心脏病和心肌病等）、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止治疗。,抗病毒治疗的不良反应及处理方法,利巴韦林的主要不良反应 利巴韦林的主要不良反应为溶血和致畸作用。1及时发现溶血性贫血：需定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数。在肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林。当Hb降至10
19、0g/L时应减量；Hb80g/L时应停药。2致畸性：男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施。3其他不良反应：利巴韦林还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。,丙型肝炎患者的监测和随访,对接受抗病毒治疗患者的随访监测 1. 治疗前监测项目：治疗前应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规。开始治疗后的第1个月应每周检查1次血常规，以后每个月检查1次直至6个月，然后每3个月检查1次。,丙型肝炎患者的监测和随访,对接受抗病毒治疗患者的随访监测生化学检测：治疗期间每个月检查ALT，治疗结束后6个月内每2个月检测1次。即使患者HCV未能清除，也应定期复查ALT。病毒学检查：治
20、疗3个月时测定HCV RNA；在治疗结束时及结束后6个月也应检测HCV RNA。,丙型肝炎患者的监测和随访,对接受抗病毒治疗患者的随访监测 不良反应的监测：所有患者在治疗过程中每6个月、治疗结束后每36个月检测甲状腺功能，如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每月检查甲状腺功能。对于老年患者，治疗前应做心电图检查和心功能判断。应定期评估精神状态，尤其是对表现有明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应停药并密切防护。,对于无治疗指征或存在禁忌证及不愿接受抗病毒治疗患者的随访,1肝脏活检：显示无或仅为轻微损害者，肝病进展的可能性小，但仍应每24周进行1次体检并检测ALT。必要时可再做肝活检。2生化学检查：对
21、ALT持续正常且未进行肝活检者，每24周进行1次体检并检测ALT。,对于无治疗指征或存在禁忌证及不愿接受抗病毒治疗患者的随访,3肝硬化患者的随访：如已发展为肝硬化，应每36个月检测甲胎蛋白（AFP）和腹部B超（必要时CT或MRI），以早期发现HCC。对于HCC高危患者（50岁、男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高），更应加强随访。另外，对肝硬化患者还应每12年行上消化道内镜或食管X线造影检查，以观察有无食管胃底静脉曲张。,提高丙型肝炎患者对治疗的依从性,患者的依从性是影响疗效的一个重要因素。医生应在治疗开始前向患者详细解释本病的自然病程，并说明抗病毒治疗的必要性、现有抗病毒治疗的疗程、疗效及所需的费用等。还应向患者详细介绍药物的不良反应及其预防和减轻的方法，以及定期来医院检查的重要性，并多给患者关心、安慰和鼓励，以取得患者的积极配合，从而提高疗效。,谢谢,
