1、希罗达胃肠领域,希罗达的作用机制，适应症 结直肠癌/疾病与治疗,2014.05 仅供Roche内部培训使用,P-XLD-2014.11-003 Valid Until 2016.11,声 明,本材料仅供内部学习，不得应用于产品的推广及商业交流。详细处方信息，请参考国家食品和药品监督管理总局批准的药品说明书。罗氏集团员工有义务保证内部材料不被随意扩大应用，如遇外部专业人员索取未经批准处方信息，请联系：医学信息官(MIO):C;021-28922999选择7。,适应症,卡培他滨在中国肠癌的适应症为:卡培他滨适用于DukesC期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治
2、疗。卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX）适用于转移性结直肠癌的一线治疗。,希罗达的作用机制，适应症,希罗达的作用机制希罗达国内适应症,Intestine,Liver,Xeloda,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,Tumour healthy tissue,Xeloda,CyD,CE,5-DFCR = 5-脱氧-5-氟胞苷; 5-DFUR = 5-脱氧-5-氟尿苷; CE =羧酸酯酶; CyD =胞苷脱氨酶; TP =胸苷磷酸化酶,希罗达作用机制,Thymidine phosphorylase (TP),TP酶在肿瘤组织内的表达明显高于正常组织,E
3、ur J Cancer. 1998 Jul;34(8): 1274-81.,Tumor,Normal Tissue,* P 0.05,22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0,Mean ratio of 5-FU,Xeloda1 静脉5-FU2,1Schller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:2917 2Kovach JS and Beart RW Jr. Invest New Drugs 1989;7:1325,肿瘤/正常组织 正常组织/血浆 肿瘤/血浆,口服Xeloda后肿瘤组织内5-Fu浓度明显高于血浆内,希罗
4、达国内适应症,结直肠癌 / 疾病与治疗,仅供Roche内部培训使用,结直肠癌疾病与治疗,结直肠癌的流行病学 结直肠癌的病因 结直肠癌的临床表现 结直肠癌的诊断与分期 结直肠癌的治疗,结直肠癌的流行病学：全球,发病率在全身肿瘤中位列第四 ，死亡率在全身肿瘤中位列第四。 全球每年约1,235,000新发病例，609,000死亡病例。,GLOBOCAN 2008,结直肠癌的流行病学：中国,GLOBOCAN 2008,在我国，结直肠癌发病率在全身肿瘤中位列第六，结直肠癌死亡率在全身肿瘤中位列第五 。,结直肠癌的病因,饮食因素 高脂肪、高蛋白、低纤维素 遗传因素 大肠癌患者中，约1525的患者有大肠癌家
5、族史。 大肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增加（RR3.5-4.0) 疾病因素 慢性溃疡性结肠炎等 家族性腺瘤性息肉病 （FAP）,结直肠癌的临床表现,早期常无特殊的临床症状 进展期/晚期局部：大便性状和习惯改变、腹痛、腹部肿块、急慢性肠梗阻表现、肠穿孔、腹膜炎等全身：贫血、消瘦、乏力、水肿等慢性消耗性表现 转移的症状局部浸润淋巴道转移血行转移（肝转移最常见） 结肠癌因其病灶大小、部位、病例类型不同可呈现不同的症状体征。,直肠癌的临床表现,直肠癌由于病灶位置较低，主要临床表现为大便性状和习惯的改变等 便血8090的直肠癌患者可有便血，早期阶段即可出现便血。 疼痛齿状线以下为复层鳞状上皮，受
6、躯体神经支配，痛觉敏锐。肿瘤侵犯骶丛神经和骶骨闭孔神经受侵或受压肿瘤侵犯后，可出现疼痛，尤其排便时加重。肛门指诊可引起剧烈疼痛。 大便习惯改变早期直肠癌即可有便频、稀便和粘液便等症状。肿瘤体积增大后，可有持续性肛门坠胀感，大便次数增多等。 梗阻X线可见整个结肠均有充气扩张，可与结肠癌所致梗阻鉴别,结直肠癌的诊断,结肠镜检查 全血细胞计数、血小板计数、生化检查、CEA 胸部、腹部、盆腔CT检查 病理评估 肛门指诊 前哨淋巴结活检（作用不明确）,结直肠癌的疾病分期,Dukes 分期 AJCC/UICC TNM分期 AJCC - American Joint Committee on Cancer
7、美国癌症联合会(AJCC) https:/cancerstaging.org 国际抗癌联盟(UnionforInternationalCancerControl)简称UICCwww.uicc.org,结直肠癌Duke分期,Duke 期：癌肿浸润深度未穿出肌层，且无淋巴结转移。Duke 期：癌肿已穿出深肌层，并侵入浆膜层、浆膜外或直肠周围组织，但不伴淋巴结转移。Duke C期：癌肿伴有淋巴结转移。C1 期：癌肿伴有肠旁或系膜淋巴结转移；C2 期：癌肿伴有系膜动脉结扎处淋巴结转移。Duke D期：癌肿伴有远处脏器转移，或因局部广泛浸润或淋巴结广泛转移而无法切除或切除后无法治愈者。,第7版AJCC/
8、UICC结直肠癌TNM分期,T代表浸润深度： TX 原发肿瘤无法评估 T0 无原发肿瘤 Tis 原位癌：上皮内或侵犯粘膜固有层 T1 肿瘤侵犯粘膜下层。 T2 肿瘤侵犯固有肌层。 T3 肿瘤穿透固有肌层侵犯的结直肠周围组织。 T4a 肿瘤穿透脏层腹膜 T4b 直接侵犯其它器官或组织结构 M代表远处转移： Mx 远处转移情况无法评估 M0 无远处转移 M1 有远处转移 M1a 1个器官或部位转移 M1b 超过1个器官或部位转移,N代表区域淋巴结： NX 区域淋巴结无法评估 N0 区域淋巴结无转移 N1 13个区域淋巴结转移 N1a 1个区域淋巴结转移 N1b 23个区域淋巴结转移 N1c 肿瘤沉
9、积在浆膜下层、肠系膜或无腹膜覆盖的结直肠旁，不伴区域淋巴结转移 N2 4个或4个以上的区域淋巴结转移 N2a 46个区域淋巴结转移 N2b 7或7个以上个区域淋巴结转移,第7版AJCC/UICC结直肠癌TNM分期,Van Cutsem E, et al. Annals of Oncology, 2008, 19(suppl 2): ii29-30,取决于疾病分期,结肠癌的预后,结直肠癌的治疗,手术治疗 术后辅助化疗 晚期肿瘤的化疗 靶向治疗,手术治疗 结直肠癌的首要治疗方法,肿瘤外科治疗的发展,肿瘤的外科切除仍然是大肠癌治疗的最根本手段新概念、新技术、新方法可以改善治疗结果和减少对患者的损伤但
10、进一步提高治疗效果主要靠多学科综合治疗,大肠癌外科发展史,Littre 1710 第一次肠造瘘术 Lisfranc 1826 第一次成功切除直肠 Reydard 1833 第一次执行乙状结肠切除 Amussat 1839 常规进行结肠造瘘术 Czerny 1884 经腹会阴直肠肿瘤切除 Miles 1908 规范经腹会阴切除 Hartmann 1923 Hartmann术 Babcock 1932 直肠经腹肛管拖出术 Dixon 1939 直肠前切除,根治的一些概念,R 代表残留（Residual）R0：切缘无肉眼或显微镜下肿瘤残留（切缘阴性） R1：显微镜下肿瘤残留（切缘阳性） R2：肉眼肿
11、瘤残留（切缘阳性）,结肠癌术后辅助化疗,辅助化疗的目的 辅助化疗的人群 辅助化疗的方案,辅助化疗的目的,减少患者复发、转移风险（无疾病生存DFS、无复发生存RFS） 延长患者生存（总生存OS）,期结肠癌的辅助化疗,鉴于：期结肠癌的9095的5年生存率，化疗所获的生存率改善极小化疗副作用 一期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的,NCCN Guidelines in Oncology v.3.2012,II期结肠癌：高危II期患者术后需辅助化疗,具有高危因素的II期患者应接受术后辅助化疗： T4 低分化肿瘤 (grade 3 or 4 lesions) 脉管浸润 神经侵犯 肠梗阻 肠穿孔 切缘阳性或可
12、疑 淋巴结检测12个 小于50岁 MSIH（？预后好）,J Clin Oncol. 2004 Aug 15;22(16):3408-19. Arch Pathol Lab Med. 2000 Jul;124(7):979-94. NCCN Guidelines in Oncology v.3.2012,期肠癌的辅助化疗,期结肠癌术后需辅助化疗得到公认 化疗疗程推荐为半年,JAMA. 2005 Dec 7;294(21):2703-11. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):CD007046. NCCN Guidelines in Oncolo
13、gy v.3.2012,在结肠癌辅助化疗方面的临床试验,5-FU：IMPACT (5-FU/LV) 伊立替康：PETACC 3，ACCORD-02(两项研究均没有达到主要终点) 奥沙利铂：MOSAIC (FOLFOX4)，NSABP C07 (FLOX) 希罗达：X-ACT (Xeldoa)，NO16968 (XELOX),IMPACT: Lancet. 1995;15;345(8955):939-44. PETACC3:J Clin Oncol 2009;27:3117-3125. ACCORD-2:Annals of Oncology 2009;20: 674680 MOSAIC: N E
14、ngl J Med 2004;350:2343-51. C07: J Clin Oncol 2007;25:2198-2204. X-ACT: N Engl J Med 2005;352:2696-704. NO16968: J Clin Oncol. 2011;10;29(11):1465-71.,5-FU: 结肠癌化疗的基础药物,最早证实有效治疗转移性结直肠癌的药物 1956年由Duschinsky合成 1957年Heidelberg证实5-FU在临床上有明显的抗肿瘤作用，后来成为WHO的基本药品。,5FU / LV 常用方案,静脉推注 Mayo Clinic Roswell Park,静
15、脉滴注 De Gramont AIO,Mayo: 5-FU 425mg/m2, LV 20 mg/m2 第1天至第5天快速输注 每四周1次，6周期 J Clin Oncol. 1997 Jan;15(1):246-50.Rosewell-Park: 5-FU 600 mg/m2, LV 500 mg/m2 推注 每周1次 连续六周,休息2周 八周为一周期 J Clin Oncol. 1987 Oct;5(10):1559-65.De Gramont (LV5FU2)（LV 200mg/m2 静滴 2小时 + 5Fu 400mg/m2静脉推注+ 5Fu 600mg/m2 持续静滴22小时） J
16、Clin Oncol. 1997 Feb;15(2):808-15.AIO（LV 500mg/m2 静滴1小时 + 5Fu 2600mg/m2 持续静滴24小时） Ann Oncol. 1994 Mar;5(3):233-7,5-Fu/LV用于结肠癌术后辅助化疗,1995年Lancet发表的IMPACT研究，通过对GIVIO、NCIC-CGT、FFCD三个独立研究中1526例患者的pool analysis，得到了阳性结果。 3年随访结果，术后使用5-FU/LV化疗，相比不做辅助治疗，可降低死亡风险22% (P=0.029)，降低复发风险35% （P 0.0001）,Lancet 1995;
17、345: 939-44,MOSAIC: J Clin Oncol 2009;27:3109-3116. C07: J Clin Oncol 2011;29:3768-3774. PETACC3:J Clin Oncol 2009;27:3117-3125. ACCORD-2:Annals of Oncology 2009;20: 674680 NCCN Guidelines in Oncology v.3.2012,NR = not reported,奥沙利铂和伊立替康在辅助化疗中的应用,结论：不推荐伊立替康用于术后辅助治疗,MOSAIC：研究设计,FOLFOX4 LV5FU2 + oxali
18、platin 85mg/m,LV5FU2,Primary endpoint: DFS Secondary endpoints: safety, OS,Andre T, et al. N. Engl. J Med. 2004, 350(23): 2343-2351 J Clin Oncol 2009;27:3109-3116,N=2246 Completely resected colon cancer Stage II: 40%, stage III: 60% Age 18-75 KPS60 No prior chemotherapy,R A M D O M I Z A T I O N,MOS
19、AIC: 5-年 DFS,Andre T, et al. N. Engl. J Med. 2004, 350(23): 2343-2351 J Clin Oncol 2009;27:3109-3116,MOSAIC: 6-年 OS,Andre T, et al. N. Engl. J Med. 2004, 350(23): 2343-2351 J Clin Oncol 2009;27:3109-3116,NSABP C-07：研究设计,FLOX FULV + oxaliplatin 85mg/m,FULV(Rosewell park) LV 500mg/m2+5-FU 500mg/m2 d1,
20、 q6/8w,Primary endpoint: DFS Secondary endpoints: safety, OS,J Clin Oncol 2007;25:2198-2204 J Clin Oncol 2011;29:3768-3774,N=2492 Completely resected colon cancer Stage II or stage III ECOG 0-2 No prior chemotherapy,R A M D O M I Z A T I O N,N=1247,N=1245,NSABP C-07：8年随访结果,DFS,OS,III期患者研究之间的结果总结 (MO
21、SAIC, NSABP C-07),1. Andr et al. JCO 2009;27:310916 2. Yothers et al. JCO 2011;28:376874,卡培他滨用于结肠癌辅助化疗,X-ACT：Xeloda单药用于结肠癌术后辅助治疗NO16968：XELOX方案用于结肠癌术后辅助治疗,X-ACT： 研究目的,探索希罗达口服相比5-Fu用于结肠癌辅助化疗的效果 两组，开放性，随机对照研究 主要研究终点: DFS 次要研究终点：OS，RFS，安全性,J Clin Oncol. 2011 Apr 10;29(11):1465-71.,N Engl J Med 2005;352
22、:2696-704.,X-ACT 研究设计,N Engl J Med 2005;352:2696-704.,无疾病生存（DFS）:中位随访 6.8年,Test of non-inferiority p0.0001,Test of superiority p=0.0682,N Engl J Med 2005;352:2696-704.,总生存（OS）:中位随访 6.8 years,Test of non-inferiority p=0.000116,Test of superiority p=0.06,N Engl J Med 2005;352:2696-704.,*p0.001 Laborat
23、ory value,安全性数据 卡培他滨vs. bolus 5-FU/LV (all grades),Treatment-related AEs,Scheithauer W et al. Ann Oncol 2003;14:173543,X-ACT研究达到了主要终点：Xeloda单药口服疗效不劣于5-FU/LV方案 Xeloda相比5Fu/LV而言AE事件发生率更低 Xeloda单药可替代5Fu/LV，用于结直肠癌辅助治疗,X-ACT: 分析与解读,NO16968： 研究目的,探索口服氟尿嘧啶药物希罗达联合奥沙利铂的化疗效果 多中心，两组，开放性，随机对照研究 主要研究终点: DFS 次要研究
24、终点：OS，RFS,J Clin Oncol. 2011 Apr 10;29(11):1465-71.,未接受过放化疗 的III期结肠癌患者 术后8周内 N=1886,主要终点: DFS 次要研究终点: OS, RFS, tolerability,n=944,n=942,R A N D O M I S A T I O N,NO16968: 研究设计,Bolus 5-FU/LV (6 months) Mayo Clinic (n=664) or Roswell Park (n=278),XELOX (6 months) Capecitabine 1000 mg/m2 bid d114 Oxali
25、platin 130 mg/m2 d1 q3w 8 cycles,J Clin Oncol. 2011 Apr 10;29(11):1465-71.,患者的一般资料,J Clin Oncol. 2011 Apr 10;29(11):1465-71.,NO16968研究达到主要研究终点： XELOX具有更优的DFS,ITT population,Haller et al. ESMO 2009 (abstr 5LBA),1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,XELOX (n=944) 70.9%,Absolute difference at 3 years:
26、4.5% p=0.0045,3-year DFS,5-FU/LV (n=942) 66.5%,HR=0.80 (95% CI: 0.690.93),Estimated probability,Years,NO16968研究达到主要研究终点： XELOX具有更优的DFS,ITT population,Haller et al. ESMO 2009 (abstr 5LBA),1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,XELOX (n=944) 70.9% 68.4%,Absolute difference at 3 years: 4.5% p=0.0045,3-y
27、ear DFS,5-FU/LV (n=942) 66.5% 62.3%,HR=0.80 (95% CI: 0.690.93),Absolute difference at 4 years: 6.1%,Estimated probability,Years,4-year DFS,NO16968研究达到主要研究终点： XELOX具有更优的DFS,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,XELOX (n=944) 70.9% 68.4%,Absolute difference at 3 years: 4.5% p=0.0045,3-year DFS,ITT pop
28、ulation,5-FU/LV (n=942) 66.5% 62.3%,4-year DFS,HR=0.80 (95% CI: 0.690.93),Absolute difference at 4 years: 6.1%,Estimated probability,5-year DFS,59.8%,66.1%,Absolute difference at 5 years: 6.3%,Haller et al. ESMO 2009 (abstr 5LBA),Years,Study month,Survival,942 944,859 865,758 784,694 722,655 677,610
29、 647,579 622,535 599,522 577,501 557,476 526,437 481,334 393,235 268,74 92,No. left 5FU/LV XELOX,7年随访的DFS,HR 0.80 (95% CI 0.690.93) p=0.0038,ITT population,Updated from: Haller et al. JCO 2011;29:146571,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84,XELOX (n=944) 63%,5-FU/LV (n=942) 56%,7-year DFS,OS随访:
30、 中位 7年 / 最短 6.6年,Study month,Survival,942 944,904 902,881 875,852 835,817 807,787 790,758 770,726 738,693 703,661 683,647 668,625 659,591 641,516 572,258 281,No. left 5FU/LV XELOX,HR 0.83 (95% CI 0.700.99) p=0.0367,ITT population,Updated from: Haller et al. JCO 2011;29:146571, 提高6%,0 6 12 18 24 30 3
31、6 42 48 54 60 66 72 78 84,7-year OS,5-FU/LV (n=942) 67%,XELOX (n=944) 73%,亚组分析: 总生存,ITT 人群,分类,亚组,全部,全部 ,5FU/LV 方案,Mayo Clinic ,Roswell Park ,年龄亚组,65 岁 ,65 岁 ,淋巴结数目,3 ,3 ,812 ,12 ,手术,常规手术 ,腹腔镜手术 ,区域,世界其他区域 ,美国 ,民族,亚洲 或太平洋岛国 ,黑人 ,白人 ,基线CEA 水平,不正常 ,正常 ,性别,女 ,男 ,0.4,1,2,3,0.2,0.6,4,5,6,10,支持XELOX,支持5-FU
32、/LV,NO16968研究: 安全性,III期患者研究之间的结果总结 (MOSAIC, NSABP C-07, NO16968),1. Andr et al. JCO 2009;27:310916 2. Yothers et al. JCO 2011;28:376874,各研究入组患着中位年龄,1. Yothers et al. JCO 2011;28:376874 2. Tournigand et al. JCO 2010;28:15s (abstr 3522),*与5-FU/LV对比 na: 未提及,与推注的5-FU/LV对比，XELOX 改善了III期结肠癌患者的DFS 在经过7年的中位
33、随访之后，XELOX带来的DFS获益，最终转化成显著的OS获益 70岁以上老年人的生存获益小于年轻患者 XELOX 应该被推荐为III期结肠癌术后辅助治疗的标准方案,NO16968试验: 结论,NCCN指南推荐,晚期或转移性结直肠癌的化疗,CRC化疗进展历程,中位生存时间,35 30 25 20 15 10 5 0,月,1980 1985 1990 1995 2000,5-FU,最佳支持治疗,依立替康,卡培他滨,奥沙利铂,Bolus. 5-FU vs iv 5FU 治疗CRC,J Clin Oncol. 1998 16(1):301-308,5-FU CI is superior to 5-F
34、U Bolus in ORR.5-FU CI achieves a slight increase of OS.5-FU CI suggested a better toxicity profile.,6 RCT, 1219 pts,5FU/LV vs 5-FU 治疗 CRC,5-FU/LV has twice fold increase in ORR.5-FU CI achieves a slight increase of OS.,19 RCT, 3300 pts, ITT,J Clin Oncol. 2004 22(18):3766-3775,de Gramont 研究:5-FU/LV静
35、滴 vs 推注,5FU/LV化疗中，同推注相比，5-FU静滴的效益更高，毒性更低,de Gramont et al. J Clin Oncol. J Clin Oncol. 1997;15:808 1997;15:808-815.,CRC化疗进展历程,中位生存时间,35 30 25 20 15 10 5 0,月,1980 1985 1990 1995 2000,5-FU,最佳支持治疗,依立替康,卡培他滨,奥沙利铂,依立替康联合5-FU/LV 一线治疗CRC的III期临床研究,31 49 0.001,21 39 0.001,14.1 17.4 0.031,4.4 6.7 0.001,FU/ LV
36、 inf. FU/ LV inf. + Irinotecan FOLFIRI p-value,V303：Douillard, Lancet 3/2000 #338,12.6 14.8 0.04,4.3 7.0 0.004,FU/ LV bolus (Mayo) FU/ LV bolus + Irinotecan IFL p-value,US0038：Saltz, NEJM 9/2000 #457,31.5 54.2 0.0001,16.9 20.1 n.s.,6.4 8.5 0.0001,FU/ LV inf. FU/ LV inf. + Irinotecan FOLFIRI p-value,
37、EORTC：40986 Koehne, ASCO 2003 #430,RR (%),OS (mos),PFS (mos),Protocol,Author,1.Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343:343:905-914. 2.Douillard JY, et al. Lancet 2000;355:10411047 3.Khne et al. hne et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:254. Abstract 1018.,研究设计：US0038,Saltz LB, et al. N Engl J Med 2000;
38、343:905914,Endpoints Primary: progression-free survival (PFS) Secondary: ORR, OS, toxicity,IRI (n=226)IRI 125 mg/m2 weekly for 4 weeks every 6 weeks,IFL (n=231)IRI 125 mg/m2 + 5-FU 500 mg/m2 bolus + LV 20 mg/m2 bolus weekly for 4 weeks every 6 weeks,Histologically proven, untreated mCRC ECOG* PS 2 S
39、tratification factors age PS 0 vs 12 diagnosis to enrollment time adjuvant chemotherapy,R n (N=683),5-FU/LV (n=226)5-FU 425 mg/m2 bolus + LV 20 mg/m2 bolus daily for 5 consecutive days every 4 weeks,*Eastern Cooperative Oncology Group,Saltz Study研究结果：疗效,PFS,OS,Saltz Study：安全性,Saltz et al. NEJM 2000;
40、 343:905-14.,Douillard JY, et al. Lancet 2000;355:10411047,Endpoints Primary: objective response rate (ORR) Secondary: time to progression (TTP), duration of response (DR), time to treatment failure (TTF), overall survival (OS),5-FU/LV (n=188) AIO* regimen (n=43): Once weekly, 5-FU 2,600 mg/m2 24-ho
41、ur infusion + LV 500 mg/m2 OR De Gramont regimen (n=143): Every 2 weeks, 5-FU 400 mg/m2 bolus + 600 mg/m2 22-hour infusion + LV 200 mg/m2, days 1 and 2,FOLFIRI (n=199) AIO* regimen (n=54): Once weekly, IRI 80 mg/m2 + 5-FU 2,300 mg/m2 24-hour infusion + LV 500 mg/m2 OR De Gramont regimen (n=145): Eve
42、ry 2 weeks, IRI 180 mg/m2 day 1 + 5-FU 400 mg/m2 bolus + 5-FU 600 mg/m2 22-hour infusion + LV 200 mg/m2, days 1 and 2,Histologically proven untreated mCRC WHO PS 2,Randomisation (N=387),*Arbeitsgemeinschaft Internische Onkologie, cooperative German group for oncology,研究设计：V303,V303研究：疗效,Time to prog
43、ression,Survival,Douillard et al. Lancet.2000;355:1041-1047,1. Douillard J.Y., et al. The Lancet 2000; 355: 1041-1047.,FOLFIRI 5FU/FA FOLFIRI的优势 中位有效及稳定时间(月) 8.6 6.2 +2.4 (p 0.001) 中位进展时间 (月) 6.7 4.4 +2.3 (p 0.001) 中位生存期(月) 17.4 14.1 +3.3 (p = 0.031),所有疗效参数均得到了显著提高 (中位随访时间23.3个月),V303研究：疗效,V303：安全性,
44、Douillard et al. Lancet. 2000;355:1041-1047,研究设计：Khne,40986,40986研究：疗效,CRC化疗进展历程,中位生存时间,35 30 25 20 15 10 5 0,月,1980 1985 1990 1995 2000,5-FU,最佳支持治疗,依立替康,卡培他滨,奥沙利铂,奥沙利铂联合 5-FU/LV一线治疗CRC的III期临床研究,22.3 50.7 0.0001,16 53 0.0001,14.7 16.2 n.s.,6.2 9.0 0.0001,FU/LV inf. FU/LV inf. + Oxalipl. FOLFOX4 p-va
45、lue,De Gramont, JCO 8/ 2000 #420,19.9 19.4 n.s.,6.1 8.7 0.048,FU/LV inf. FU/LV inf. + Oxaliplatin p-value,Giacchetti, JCO 1/ 2000 #200,22.6 49.1 0.0001,16.1 19.7 n.s.,5.3 7.8 0.0001,FU/ LV Bolus (Mayo) FU/ LV inf. + Oxaliplatin p-value,Grothey, ASCO 2002 #252,RR (%),OS (mos),PFS (mos),Protocol,Autho
46、r,CRC化疗进展历程,中位生存时间,35 30 25 20 15 10 5 0,月,1980 1985 1990 1995 2000,5-FU,最佳支持治疗,依立替康,卡培他滨,奥沙利铂,P-XLD-2014.11-003 Valid Until 2016.11,希罗达用于晚期结直肠癌：关键临床研究,NO16966：XELOX方案可替代FOLFOX用于一线治疗晚期结直肠癌,NO16966： 研究目的,*Chemotherapy: FOLFOX or XELOX,开始为两组开放性研究，后加入avastin成为4组 主要研究终点: PFS 两个主要研究目的 XELOX 不劣于 FOLFOX Av
47、astin + 化疗 优于安慰剂+ 化疗,Cassidy et al. J Clin Oncol 2008 Cassidy et al. ASCO GI 2008,NO16966:试验设计,原先设计： 2组开放性研究 (n=1 000),Avastin III临床研究数据公布后 方案修订为： 2x2 安慰剂对照研究 (n=1 400),患者入组 2003年6月 2004年5月,患者入组 2004年2月 2005年2月,Cassidy et al. J Clin Oncol 2008 Cassidy et al. ASCO GI 2008,NO16966 达到主要研究目的： XELOX的PFS不劣于FOLFOX,HR=1.01 (97.5% CI: 0.911.12) Upper limit 1.23 (non-inferiority margin),
