1、第五章 脂蛋白代谢紊乱,第三节 血脂类和脂蛋白测定及其临床应用,一、动脉粥样硬化的概述,动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是指动脉内膜的脂质、血液成分的沉积，其主要特征，一是动脉血管平滑肌细胞增生，二是血脂(TC、TG)在粥样斑块内沉积，最终导致血管壁呈纤维化增厚、狭窄，使某些脏器(尤其是心、脑)供血不足而损伤，甚至危及生命。,AS的发病机制极为复杂。,泡沫细胞形成是动脉粥样硬化发病的核心,从生化角度讲 ，血浆脂蛋白(脂类)代谢紊乱是重要环节。,二、动脉粥样硬化的危险因素,AS发病机制的假说,内皮细胞损伤学说 脂质渗入学说 氧化应激学说 炎症反应学说,Ross提出的损伤应答
2、学说,（A）内皮细胞功能障碍；（B）脂纹形成（C）AS进展期复合性损害（D）不稳定纤维斑块的形成,Roland Stocker总结的氧化应激学说示意图,AS的病理学改变,AS主要累及大动脉（如主动脉、腹主动脉）及中动脉（如脑动脉、冠状动脉、肾动泳、四肢动脉等） 分型：脂质条纹、纤维斑块、粥样斑块和复合病变，分别代表了AS的早期、发展期和成熟期。,三、引起动脉粥样硬化的脂蛋白,（一）脂蛋白残粒富含TG的CM和VLDL经LPL水解生成脂蛋白残粒（CM残粒与LDL),并转变为富含胆固醇酯和ApoE的颗粒沉积于血管壁，促进AS斑块形成。型高脂血症出现异常脂蛋白残粒-VLDL，与肝脏的残粒（ApoE）受
3、体结合率降低，经清道夫受体介导摄取进入巨噬细胞增强动脉粥样硬化。,（二）化学修饰的LDL与AS 1、 各种因素导致的血浆LDL水平升高，促进AS LDL受体数量 LDL受体异常 LDL受体亲和力 LDL受体入胞障碍 2、 化学修饰LDL促进AS LDL的蛋白组分经化学修饰，使其正常的立体构象发生改变，生物活性也有相应的变化，这种经化学修饰的LDL称为LDL或修饰LDL（modifoed LDL)，包括乙酰LDL、氧化LDL、和糖化LDL.,（三）LDL亚组分颗粒（B型）LDL分为A型和B型亚组分，B型是小而密的LDL，是动脉粥样硬化的强危险因素；可能与遗传有关。,（四）LP（a）是公认的动脉粥
4、样硬化的独立危险因素 (1) 选择性地破坏受体介导环节，导致血管内皮功能失调。而内皮细胞完整性受损和功能失调是AS发生的前提条件。 (2) 促进血管平滑肌细胞增生：可能因Apo(a)具有肝细胞生长因子样作用，加快细胞分裂 (3) 参与泡沫细胞的形成： LP(a)可通过清道夫受体途径、VLDL受体途径及非受体途径等被巨噬细胞摄取，致使Ch堆积而变成泡沫细胞。 氧化LP（a）（ox-LP(a)）更易被巨噬细胞摄取；Ox-LP(a)尚可刺激单核细胞分化为巨噬细胞 (4) 抑制血栓溶解，促进血栓形成：Apo（a）抑制纤溶酶原 纤溶酶; 诱导血小板参与血栓形成。,四、高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化功能,是
5、公认的与AS性心脑血管疾病的发病率呈负相关1.通过参与体内胆固醇酯逆转运起到抗动脉粥样硬化作用2.抑制LDL氧化3.中和修饰的LDL配基活性4.抑制内皮细胞黏附分子的表达,五、脂蛋白代谢紊乱的主要检测指标,1. 总胆固醇,血清中胆固醇在LDL中最多，其次是HDL和VLDL，CM最少。 常用作各种血脂异常的检测和疗效、预后观察。,2. 三脂酰甘油,TG受生活条件和饮食方式、年龄、性别等影响。 TG轻至中度升高者：即2.265.63 mmol/L，患冠心病的危险性增加；重度升高者，即5.63 mmol/L时，常可伴发急性胰腺炎。 低TG血症是指TG0.56mmol/L。 TG水平与胰岛素抵抗有关，
6、是糖尿病的独立危险因子。,3. 高密度脂蛋白胆固醇,HDL-C水平与冠心病发病成负相关，“好的胆固醇”。 影响血浆（清）HDL-C水平的因素很多：年龄和性别种族饮食肥胖饮酒与吸烟运动药物疾病。 HDL-C1.29mmol/L（50mg/dl）是诊断代谢综合征的指标。,4. 低密度脂蛋白胆固醇,LDL-C是冠心病最重要的血脂检测项目。 合适范围为4.14mmol/L（160mg/dl）,5. 脂蛋白（a）,Lp（a）水平高低主要有遗传因素决定，基本不受性别、年龄、饮食、营养和环境影响。 缺血性心、脑血管疾病；时可有升高，心肌梗死、外科手术、急性创伤和急性炎症时Lp（a）和其他急性时相蛋白一样增高
7、。 发生肝脏疾病时（慢性肝炎除外），Lp（a）病理性减低。,6. 脂蛋白电泳分型,对各组分的胆固醇、TG进行定量测定。 用于诊断高脂蛋白血症的分型。,7. 载脂蛋白测定,血清Apo包括ApoAI、A、B100、C、C、E和（a）。 利用相应特异抗体试剂进行测定。 免疫比浊法。,ApoAI,正常人群空腹血清ApoA-水平多在1.201.60g/L范围内，女性略高于男性。 血清Apo A-水平反映血液中HDL的数量，与HDL-C呈明显正相关，与冠心病发生危险性呈负相关。 缺乏时可出现严重低HDL-C血症。,ApoB：ApoB48和ApoB100,常规方法为免疫透射比浊法。 正常人群血清Apo B水
8、平多在0.801.10g/L范围内。 反映血液中LDL的数量。 apoB可介导LDL的摄取 ，apoB升高与CHD发生有关。,ApoE,主要功能为运输并介导某些脂蛋白与相应的受体。 常规方法为免疫透射比浊法。 健康人血浆ApoE浓度为0.030.06g/L，ApoE的浓度与血浆TG含量呈正相关。 ApoE及其单核苷酸多态性（SNP）与高脂血症、冠心病、Alzheimer病以及肝病、人类长寿等有关。,8. 磷脂,血清中PL包括： 磷酯酰胆碱（70-75%）和鞘磷脂（18-20%） 磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺等（3-6%） 溶血卵磷脂（4-9%） 检测方法主要有化学法和酶法，参考范围1.33.2
9、mmol/L。 PL增高常见于胆汁淤滞、原发性胆汁淤积性肝硬化、高脂血症、脂肪肝、LCAT缺乏症、肾病综合征等时。 对未成熟儿（胎儿）继发性呼吸窘迫综合征出现的诊断有重要意义。,9. 游离脂肪酸,易受各种生理和病理变化（如脂代谢、糖代谢和内分泌功能等）的影响。 一般多以酶法测定。 参考范围为0.4 0.9mmol/L。,10. 过氧化脂质,荧光法参考范围为：24mol/L； 比色法参考区间为男4.140.781mol/L，女3.970.77mol/L。 病理性增高见于：肝疾患如急性肝炎、慢性肝炎活动期、脂肪肝以及肝硬化等；糖尿病；动脉硬化，脑梗死，心肌梗死和高脂血症；肾脏疾病如慢性肾炎和肾功能
10、不全；恶性肿瘤；骨质疏松症等。,11. 脂蛋白-X,参考区间为：乙醚提取测磷法：100mg/L。 免疫透射比浊法：090mg/L。 是胆汁淤积的敏锐而特异的生化学指标，鉴别阻塞类型 卵磷脂胆固醇酰基转移酶缺乏综合症（LCAT）。 用于胆汁淤积检测优于总胆红素、碱性磷酸酶和-谷氨酰转肽酶。,12. 卵磷脂胆固醇酰基转移酶,参考区间为： 放射免疫分析法(RIA)：5.197.05mg/L 共同通基质法(37)：262502U/L 核素标记自身基质法：5879U/L 病理性升高：原发性高脂血症、脂肪肝、胆汁淤积症初期、肾病综合征。 病理性降低：急性肝炎、重症肝炎、肝癌、肝硬化、先天性卵磷脂胆固醇酰基
11、转移酶缺乏症、无-脂蛋白(-LP)血症、阻塞性黄疸、尿毒症、甲状腺功能减退症、心肌梗死、Tangier病、鱼眼病、低胆固醇血症、吸收不良综合征。,13. 脂蛋白代谢相关基因检测,同一基因位点上存在着三个主要复等位基因：2、3、4，编码产生3种基因产即E2、E3、E4，因此ApoE共有6种主要表型：三种纯合子（E2/2、E3/3、E4/4）和三种杂合子表型（E2/3、E3/4、E2/4）。 ApoE多态性是动脉粥样硬化早期及发展过程中个体差异的主要原因。 ApoE与老年痴呆症(AD)和其他神经系统退行性病变有关系。,ApoE基因型分析,14. 非高密度脂蛋白胆固醇,除HDL以外其他脂蛋白中含有胆
12、固醇的总和，主要包括LDL-C和VLDL-C，其中LDL-C占70以上。 非HDL-C=TCHDL-C 适用于TG水平在2.275.64mmo/L(200500mg/d1)时，特别适用于VLDL-C增高、HDL-C偏低而LDL-C不高或已达治疗目标的个体。,15. 脂蛋白残粒,残粒样微粒胆固醇（RLP-C）浓度在动脉粥样硬化性疾病及与动脉粥样硬化有关的代谢性疾病中显著增加。 是冠心病、2型糖尿病和代谢综合征等与AS相关性疾病的危险因素。,16. 小而密低密度脂蛋白,小而密低密度脂蛋白（small Dense low density lipoprotein，sd LDL）主峰颗粒直径25.5nm
13、, 密度接近1.06g/ml。 致动脉粥样硬化脂蛋白表型或脂质三联症：高TG、低HDL-C及sd-LDL增多三者同时存在。 sd-LDL-C水平是冠心病患者检测代谢综合征的有效指标。,17. 血清脂蛋白谱,AL-NEFA3.0% Lp 总量23.0% Lp50.0% intLp8.0% preLpl25.0% preLp23.5% CM：原点宽度3mm，量化结果为0,正常范围,18. 致动脉粥样硬化脂蛋白谱,六、血脂水平的划分,中国成人血脂异常防治指南,血脂异常危险分层方案,* 其他危险因素包括：年龄（男45岁，女55岁）、吸烟、低HDL-C、肥胖和早发缺血性心血管病家族史。,血脂异常危险分层
14、方案,根据指南定义，冠心病包括：急性冠脉综合下（包括不稳定性心绞痛和急性心肌梗死）、稳定性心绞痛、陈旧性心肌梗死、有客观证据的心肌缺血、冠状动脉介入及冠状动脉手术后的患者。冠心病等危症是指非冠心病者10年内主要冠状动脉事件的危险与已患冠心病者同等，新发和复发缺血性心血管病事件的危险15%。,血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及目标值,* TLC=治疗性生活方式改变; ACS=急性冠脉综合症,国外血脂异常防治目标,七、血脂测定项目的合理选择,我国的指南建议以下几类人群为血脂检测的重点对象,八、血脂异常的治疗原则,治疗性生活方式改变 （therapeutic life-style change，TCL）药物治疗控制血脂合适水平,45,降低LDL-C水平为治疗血脂异常的第一目标,1.0,1.0,1.0,1.0,2.6,2.63.3,3.3,1、减少饱和脂肪酸的摄入 2、使用植物胆固醇，增加纤维食物 3、加强运动 4、降低体重,
