1、儿童哮喘的诊断和治疗,PRACTALL EAACI / AAAAI共识报告 郑州大学第三附属医院 王秀芳,PRACTALL=Practicing Allergology.,共识报告的理论基础,哮喘: 工业化国家最常见的慢性儿童疾病 基于儿童哮喘方面的证据有限 自然病史各异 触发因素不一 年龄特异的病理生理学/表现型 近来没有针对儿童哮喘的国际指南,PRACTALL EAACI / AAAAI 共识报告是第一份由44个国家的儿科专家为儿科临床医生制定的诊断和治疗指南,PRACTALL EAACI / AAAAI 共识报告,2岁儿童的哮喘表型,The PRACTALL program was su
2、pported by an unrestricted educational grant from Merck, under theauspices of Charit University of Berlin.,哮喘表型,患儿在发作间期是否完全缓解,是,是,否,感冒是否是最常见的加重因素？,否,运动是否是最常见的加重因素？,否,患儿是否有临床相关的过敏性致敏？,病毒诱发的哮喘*,运动诱发的哮喘*,过敏原诱发的哮喘,持续性哮喘*#,是,是,是,否,每种表型均应评价严重程度 表型之间常常有重叠,*儿童很可能也存在过敏 #不同的病原学，包括刺激性暴露以及尚未证实的过敏原,哮喘表型,年龄和哮喘表型
3、学龄前儿童 (35岁)病毒诱发哮喘 过敏原诱发哮喘 运动诱发哮喘 学龄儿童 (612岁)过敏原诱发哮喘 病毒诱发哮喘 运动诱发哮喘 青少年 (12岁)过敏原诱发哮喘 病毒诱发哮喘 运动诱发哮喘,哮喘不同表型的治疗,2岁的儿童,ICS:吸入性糖皮质激素；BDP:二丙酸倍氯米松； LTRA:白三烯受体拮抗剂；LABA:长效2激动剂,适时 降阶梯治疗,ICS (200 ug BDP等效剂量 ),或,LTRA*(根据年龄调整剂量 ),上调ICS剂量(400 ug BDP等效剂量 ),或,在LTRA基础上加用ICS,控制不佳*,上调ICS剂量 (800 ug BDP等效剂量 ),或,在ICS基础上加用L
4、TRA,或,加用 LABA,控制不佳*,控制不佳*,考虑其他治疗选择：茶碱或口服糖皮质激素,循 序 渐 进 ， 控 制 病 情,适时 降阶梯治疗,*如果患者同时有鼻炎，LTRA尤其有效；*核查依从性、避免过敏原、再次对诊断进行评估 *核查依从性、考虑专家会诊；,儿童哮喘的药物治疗,药物治疗：控制疾病的药物吸入性皮质类固醇(ICS) 持续哮喘的一线治疗 当哮喘控制不佳时，应当作为起始维持治疗方法 过敏和肺功能检测可以预测良好的治疗反应 如果低剂量控制不佳，需要找出原因 必要时，提高剂量，或考虑加用LTRAs、LABAs 在年长儿童中，停止治疗后疗效随即消失 在学龄前儿童中，新证据并不支持停止治疗
5、后有改变自然病程的作用,儿童哮喘的药物治疗,控制病情药物: 吸入型糖皮质激素（ICS） ICS的治疗效应可能与吸入器的选择和正确使用吸入器的能力有关 如使用储雾罐，每天吸入400ug的布地奈德，或相当量的其它吸入激素对于大多数病人，可达到几乎最大的治疗效应 通过雾化方式吸入大剂量(1mg/次, q68h)对喘息/哮喘急性发作有帮助,儿童哮喘的药物治疗,控制病情药物: 白三烯受体拮抗剂（LTRA）持续性哮喘可选的一线治疗药物在过敏性哮喘儿童中，证据支持LTRA作为轻度哮喘的起始控制药物低龄（10岁）和尿白三烯水平高均预测满意的治疗反应不能或不愿使用ICS的患者的治疗药物还可作为ICS的添加治疗：
6、不同的、互补的作用机制建议LTRA用于治疗25岁儿童病毒诱发哮喘以及降低发作频率年龄低至6个月的儿童亦可获益如果患者同时伴有鼻炎，则尤其有效,儿童哮喘的药物治疗,控制病情药物: 长效激动剂（LABA）部分控制/未控制哮喘的ICS添加治疗在儿童中的疗效未得到证实在有适应证的情况下，仅限于作为ICS的添加治疗LABA/ICS联合治疗可能获准用于4岁或5岁以上儿童*LABA或含LABA的联合治疗方案在4岁或5岁以下儿童人群中尚未得到充分研究,儿童哮喘控制的标准,日间症状2次/周 (1次/日) 未发生哮喘引起的活动受限 夜间症状为01次/月（如12岁则为02次/月） 缓解症状/急救药物的使用频率2次/
7、周 肺功能正常(如可测量) 过去1年中发作01次,摘自 Bacharier et al,哮喘控制不佳的相关因素：暴露于吸烟环境、 父母对哮喘的社会心理认知不足,如满足下列条件，可认为哮喘得到良好的控制：,一、病毒感染与哮喘,PRACTALL共识报告系列,儿童,(Johnston et al. BMJ 1995),成人,(Corne et al. Lancet 2002),检测到的病毒中2/3为鼻病毒,Reviewed in Contoli, Johnston, Papi et al Clin Exp Allergy 2005,病毒诱发哮喘在儿童中的流行病学,其他文献显示，临床和流行病学观察资料
8、显示，多达85%的儿童哮喘急性加重病例和60%的成人病例的哮喘急性加重与病毒感染有关,Peter W et al. J Allergy Clin Immunol; 2004:114(2):239-247,不同年龄喘息患者的病毒检测阳性率,RSV,流感病毒 A或B,鼻病毒,其他病毒,96%,88%,70%,68%,50%,病毒检测阳性的患者比例%,Peter W et al. J Allergy Clin Immunol; 2004:114(2):239-247,不同季节喘息儿童的病毒检测阳性率,RSV,鼻病毒,其他病毒,流感病毒A或B,100%,94%,78%,60%,60%,64%,病毒检测
9、阳性的患者比例%,Jackson DJ. et al; Am J Respir Crit Care Med. 2008 Oct 1; 178(7):667-72,OR=1.0,OR=2.6,OR=9.8,OR=10.0,*,*,*,* P0.05 vs.无 P0.05 vs. 仅RSV,喘息,6岁时的哮喘发生率%,3岁前,3岁时RV 与RSV感染与6岁时哮喘,James EG et al Allergy Clin Immunology 2009,9:73-78,呼吸道病毒感染诱发哮喘,血浆渗漏,产生白三烯等炎症介质,平滑肌收缩、肥厚 气道高反应,感染病毒之 上皮细胞,神经激活,粘液高分泌,炎症
10、细胞募集和活化,上皮细胞脱落,Adapted from Gern JE, Busse WW. J Allergy Clin Immunol 2000;106:201-212,病毒诱发喘息/哮喘的机制,Clinical and Experimental Allergy, 2009,39, 193202,病毒诱发喘息/哮喘的机制,孟鲁司特防治病毒感染后喘息,PREVIA研究 对象：549例患轻度间歇性哮喘的学龄前儿童(25岁) 治疗：孟鲁司特或安慰剂治疗 哮喘发作发生率,发作次数/年,32%,P0.001,Bisgaard et al. AJRCCM 2005;171:315,孟鲁司特防治病毒感染
11、后喘息,时间分布,发生哮喘发作的患者比例 (%),冬季,春季,夏季,秋季,孟鲁司特 4 mg,安慰剂,月,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,5,10,0,15,Bisgaard et al. AJRCCM 2005;171:315,PRACTALL共识报告系列,二、运动诱发的儿童哮喘,运动诱发哮喘的定义,常用的名词 运动诱发哮喘(EIA) 运动诱发支气管痉挛 运动诱发支气管收缩(EIB)肺功能定义 运动诱发支气管痉挛的阳性反应定义为：第1秒钟用力呼吸容积(FEV1)降低10%-15%,运动诱发哮喘的症状,咳嗽 喘息 气促 胸闷 胸痛 有痰 耐力下降,运动诱发儿童哮喘的发生率
12、和流行率,普通人群：运动诱发哮喘(EIA)的发生率是 6%13% 青少年运动员：EIA发生率估计为12% 哮喘人群：EIA占90% 过敏性鼻炎患者：EIA占40% 儿童的总体EIA发生率：30%90% 儿童的EIA发生率高于成人因为儿童较成人进行的体育活动更多,运动诱发儿童哮喘的病理生理学,两个主要假说,热量损失假说(热假说),水分损失假说(渗透压假说),水分损失,高渗透压 环境,细胞收缩,介质释放 血管渗漏 支气管收缩,热量损失,气道 再变暖,支气管 微血管充血,气道阻塞,水分途径,热量途径,JD Bufford et al. Exercise-Induced Asthma Chapter
13、40 361-6,运动诱发儿童哮喘的病理生理学,运动诱发儿童哮喘的病理生理学,渗透压假说(水分丢失假说) 核心内容：水分丢失引起的脱水和渗透压效应引发一系列反应，最终导致支气管平滑肌收缩 水分蒸发引起的渗透压升高为多种细胞释放介质提供了良好的基础 上述介质释放引起支气管平滑肌痉挛，并进而导致气道狭窄 气道水肿加重支气管平滑肌收缩所致的气道狭窄 粘膜脱水的渗透压效应还可以导致运动中支气管血流量增加,运动诱发儿童哮喘的病理生理学,热假说：,运动,通气量增加,空气变冷和干燥,空气变暖,肥大细胞和嗜酸细胞释放介质,抑制性前列腺素,半胱氨酸、白三烯、组胺(?)、其他介质,难以进行随后的运动,运动诱发支气
14、管痉挛/哮喘,EIA诊断标准,运动5分钟后达最大值的 85%90% Adapted from Gotshall RW Drugs 2002;62:17251739.,应用2受体激动剂后运动时，气道的阻塞症状缓解，FEV1增高15的基线值 或12预计值,哮喘症状史：,运动后咳嗽，喘息或呼吸困难,运动试验阳性：,2受体激动剂可逆性：,80%最大有氧运动能力下进行标准的 6分钟运动后， FEV1降低 15 %,运动诱发哮喘的诊断方法,运动试验 适应症 对于运动中或之后有气短史的哮喘患者，确认EIA的诊断 确定预防EIA药物的疗效和最佳剂量 评价用来缓解症状的抗炎药物(例如色甘酸钠和奈多罗米钠)以及控
15、制病情药物(例如类固醇和白三烯拮抗剂)的疗效,运动诱发哮喘的诊断方法,运动试验 患者准备 穿着舒适衣物和跑步或体操鞋 少量进食 依据建议停用肺部用药 实验前停用抗组胺药48小时 实验前避免进行运动至少4小时 实验前进行运动可以发挥保护效应 50%的运动诱发支气管收缩的个体在60分钟内难以接受第二次运动负荷 大部分患者的上述不耐受状态在2小时内消失，偶尔需要4小时,运动诱发哮喘的诊断方法,运动试验 患者准备：降低支气管反应性的因素,运动诱发哮喘的诊断方法,运动试验 患者准备：降低支气管反应性的因素,运动诱发儿童哮喘的治疗,药物治疗推荐,运动前1015分钟使用短效吸入性2激动剂 若同时存在其他哮喘
16、症状，运动诱发哮喘可通过吸入性糖皮质类激素(ICS)单药或与LABA联合应用得到最佳控制 治疗EIA，白三烯受体拮抗剂(LTRAs)可以是ICS的替代选择，可预防运动后FEV1降低 如果ICS未能全面控制EIA，可加用 运动前短效吸入性2激动剂 LTRA 吸入性LABA 对于部分患者，可能需要ICS、LTRA和吸入性LABA三联治疗 个体评价后可加用异丙托溴铵，但通常是在其他治疗基础上加用 缺乏疗效的患者可能被误诊为EIA，需要重新评价,运动诱发儿童哮喘的药物治疗,运动诱发哮喘引起的FEV1最大降低百分比,孟鲁司特组孟鲁司特+ICS组之间并无显著性差异,Stelmach I, Grzelews
17、ki T, Majak P, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(2);383-9.,Stelmach I, Grzelewski T, Majak P, et al. effect of different antiasthmatic treatments on exercise induced Bronchoconstriction in children with asthma.J Allergy Clin Immunol. 2008;121(2);383-9,孟鲁司特钠与ICS和ICS+LABA相比，更好地改善FEV1, 具有统计学差异,波兰
18、一项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照研究（N=100）显示：,孟鲁司特钠vs.布地奈德 P=0.003 孟鲁司特钠vs.布地奈德+福莫特罗 P0.001 孟鲁司特钠+布地奈德vs.布地奈德 P=0.002 孟鲁司特钠+布地奈德vs.布地奈德+福莫特罗 P0.001,运动诱发儿童哮喘的药物治疗,PRACTALL共识报告系列,三、过敏原诱发的儿童哮喘,常见空气过敏原和食物过敏原,霉菌,蟑螂,羽毛,一些食品,灰尘,花粉,动物,我国哮喘患儿的常见过敏原,盛文彬 等 浙江医学2007年 29;1301-2,过敏原诱发哮喘的气道反应模式,吸入后时间（小时）,尘螨,过敏原,早期反应,晚期反应,P M OBy
19、rne, et al. Asthma 245-55,病理生理学：早期和晚期反应,过敏原诱发哮喘的诊断方法/过敏原测试,为什么要进行过敏原测试？ 大部分哮喘儿童均在以后出现明确的临床过敏表现 75%85%哮喘患者的速发型超敏反应皮肤试验(IgE)为阳性 过敏是喘息进展至哮喘、哮喘持续状态以及哮喘严重程度的最强预测因素 哪些儿童应该进行过敏原测试？ 有持续性/反复性/严重过敏症状的儿童 需要连续治疗的儿童 如何确立过敏的诊断？ 症状、病史和体内及体外实验为基础,过敏原测试结果与 过敏原诱发儿童哮喘发病的相关性,HS Nelson J Allergy Clin Immulon 2000;105:S6
20、28-32,过敏原诱发儿童哮喘的治疗,非药物治疗避免过敏原在致敏个体中避免过敏原的步骤,过敏原诱发儿童哮喘的治疗,非药物治疗避免过敏原食物 对于有食物过敏的婴儿或儿童，食物也可以触发过敏反应 在某些病例中，上、下气道梗阻可以表现为严重的哮喘 食物过敏导致的死亡通常缘于上和/或下气道梗阻以及呼吸衰竭，而不是低血压,建议完全避免接触可诱发过敏反应的食物,过敏原诱发儿童哮喘的治疗,药物治疗：缓解症状的药物和控制药物 可以按需使用 立即缓解急性症状 症状缓解后应用控制药物：包括ICS和LTRAS,W. Phipatanakul et al. The efficacy of montelukast in
21、 the treatment of cat allergen-induced asthma in children. J Allergy Clin Immunol.2002;109:794-9.,孟鲁司特 显著延长哮喘患儿变应原激发时间，减少FEV1下降,一项双盲、安慰剂对照、交叉研究（n=18）显示：,一项双盲、安慰剂对照、交叉试验纳入18例614岁均有猫诱发的哮喘的儿童， 随机接受1周孟鲁司特钠(5mg ,每日一次）或安慰剂治疗 继而给予1小时的猫毛激发试验，评价上、下呼吸道症状、肺活量和鼻声反射。,安慰剂,过敏原诱发儿童哮喘的治疗,药物治疗：免疫治疗 免疫调节是长期改善过敏性哮喘基础疾病
22、进程的唯一方法 在适当情况下，此方法可以用于5岁的儿童 过敏原免疫治疗的定义 长时间段中给予剂量不断增加的过敏原，直至达到治疗水平，提供保护作用，避免自发暴露于过敏原引起的过敏症状 特异性免疫治疗的作用 预防对其他过敏原致敏、改善哮喘状况、预防从过敏性鼻炎进展至哮喘、减少有季节性过敏的儿童的哮喘发生率 免疫治疗的疗效在治疗停止后仍然可以持续，使过敏性鼻炎症状得到长期临床缓解 免疫治疗可被用于确实存在过敏原致敏的哮喘个体,PRACTALL主要建议总结,确定哮喘类型是关键 全面哮喘管理必须包括避免措施和教育 治疗气道炎症，达到最佳哮喘控制 ICS 和LTRAs 推荐用于持续性哮喘的初始控制治疗 哮
23、喘患者同时有鼻炎，LTRA尤其有效 直至得到进一步有关LABA长期安全性和有效性的证据为止, LABA不应在没有合适ICS剂量的情况下单独使用 在环境控制和药物治疗的基础上添加免疫治疗,PRACTALL EAACI / AAAAI 共识报告,1.Bacharier LB, Boner A, Carlsen K-H, et al; the European Pediatric Asthma Group. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy. 2008;63(1):534.,PRACTALL主要建议总结,多达80%的儿童哮喘发作是由病毒诱发，孟鲁司特有效治疗病毒诱发儿童哮喘，在感冒季节提供有效保护白三烯在运动诱发哮喘病理生理过程中起重要作用，单用孟鲁司特治疗EIA，比ICS和ICS+LABA更有效，在运动诱发哮喘治疗中持续保护支气管白三烯在过敏原诱发哮喘病理生理过程中起重要作用，使用孟鲁司特可延长过敏原激发时间，显著减少变应原诱发哮喘FEV1下降,Be well, well being ！,
