1、会诊角度谈普米克令舒在气道炎症管理的应用,rsity,2,围手术期常见的肺部并发症,围手术期肺保护药物的选择,糖皮质激素对上气道的保护,吸入糖皮质激素治疗,3,围手术期常见的肺部并发症,围手术期肺保护药物的选择,糖皮质激素对上气道的保护,吸入糖皮质激素治疗,围手术期常见的肺部并发症,肺部感染 肺不张 肺水肿 支气管炎 支气管痉挛 呼吸衰竭甚至ARDS 基础慢性肺疾患加重等,4,肺部感染最常见,5,肺泡萎陷,肺部感染原因,肺水增多,肺防御机制,通气不良,病死率达10-30%,手术时间与肺部感染的关系,6,2h,3-4h,上腹部手术对肺功能的影响 中华麻醉学杂志1994，14（1）,手术麻醉对肺功
2、能的影响,胸部手术相关的死亡率,10,DJourno XB et al. Eur J Cardio-Thoracis Surgery. 2011:321,胸部手术呼吸系统多少都有一些的问题,11,40-70%,新诊断肺癌合并COPD发病率40-70%,6倍,肺癌合并COPD的风险6倍,50%,COPD患者肺切除术后50%急性加重,Bolukbas S et al. Eur J Cardio-Thoracis Surgery. 2011:1000,神经外科常见的并发症,12,呼吸系统-肺部感染（PPC),水电解质紊乱和酸碱平衡失调,营养摄入障碍,深静脉血栓,癫痫,脑积水和硬膜下积液,内分泌失调,
3、认知功能障碍,择期颅内手术与PPC,13,择期颅内手术共236人,术后肺部并发症 PPC,死亡率,因PPC死亡的占91.3%,Sogame LCM et al. J Neurosurg. 2008:222,PPC的分布,14,化脓性气管支气管炎 42.1%,肺炎 26.3%,支气管痉挛 25%,肺不张6.6%,Sogame LCM et al. J Neurosurg. 2008:222,择期颅内手术发生PPC概率因素,15,Sogame LCM et al. J Neurosurg. 2008:222,老年骨科术后并发症的分布,感染 18.1%,心血管 15.3%,呼吸并发症 17%,神经系
4、统 8.5%,泌尿系统 11.9%,血栓 11.3%,其他+混合 18.1%,兰秀夫等. 重庆医学.2008:493,17,围手术期常见的肺部并发症,围手术期肺保护药物的选择,糖皮质激素对上气道的保护,吸入糖皮质激素治疗,18,气道炎症是围手术期气道疾病加重和肺部并发症核心机制之一,19,吸烟 高龄 肥胖 糖尿病 肺部基础疾病 COPD 哮喘 上呼吸道感染 其他等,高危因素,迷走神经功能亢进,气道 炎症,气管痉挛 狭窄,气道高反应性 AHR,气道器质性狭窄,气道内径减少 气道阻力 ,通气受限 痰液引流不畅,围手术期肺部并发症增加 肺基础疾病加重,支气管 痉挛,王天佑.中华胸心血管外科杂志.20
5、11：513,病理/细胞/细胞因子 炎症介质/等,研究方法及内容,临床症状 咳嗽/气促/咳痰等,戒烟 COPD指南 GOLD 哮喘指南 GINA AR+哮喘 ARIA 疾病针对性治疗 无创通气 抗生素治疗：AE,COPD/哮喘/支扩 吸烟（尼古丁依赖） AR/鼻息肉/窦炎 OSAS/肥胖/GERD等,核心治疗 ICS+支气管扩张剂,无,亚临床或表现正常,应激 创伤等,手术,并发症,麻醉,术中,术后,支气管痉挛,肺不张 肺部感染 低氧血症 呼吸衰竭,有,围手术期肺保护药物的选择,21,戒烟,抗菌药物：预防和治疗,粘液溶解剂：氨溴索等,支气管扩张剂：2受体激动剂（沙丁胺醇、特布他林） /抗胆碱能药
6、物（异丙托溴铵）/ 联合制剂 可比特/ 茶碱等,糖皮质激素：全身和吸入,基础疾病治疗：如COPD、哮喘等,22,吸入疗法较全身用药具有更直接、起效快和副作用少的优势,雾化吸入,气雾剂,气雾剂 + 储雾罐,雾化吸入治疗的肺内沉积高,24,超声雾化器,气动雾化器(喷射式),雾化器种类,喷射和超声雾化特点的比较,25,中国呼吸与危重监护杂志.2012：105,常用的雾化吸入药物,26,中国呼吸与危重监护杂志.2012：105,不恰当的雾化吸入模式,27,使用十分常见，且在三甲大型医院流行的配方,不推荐的雾化药物,28,无证据，无配伍相关数据，禁用超声雾化,我国广泛应用，需专用吸入剂。禁用超声雾化,水
7、溶性大，肺沉积率低，局部抗炎差，HAP轴 抑制明显,对气道上皮刺激，禁用雾化,无证据，无配伍相关数据，不推荐雾化,中国呼吸与危重监护杂志.2012：105,围手术期肺保护药物的选择,29,戒烟,抗菌药物：预防和治疗,粘液溶解剂：氨溴索等,支气管扩张剂：2受体激动剂（沙丁胺醇、特布他林） /抗胆碱能药物（异丙托溴铵）/ 联合制剂 可必特/ 茶碱等,基础疾病治疗：如COPD、哮喘等,糖皮质激素：全身和吸入,30,围手术期常见的肺部并发症,围手术期肺保护药物的选择,糖皮质激素对上气道的保护,吸入糖皮质激素治疗,糖皮质激素对上气道的保护,31,临床设计：安慰剂对照、双盲和多中心 入选：761例ICU通
8、气36h 分组： 治疗组（343） 拔管前12h甲强龙 20mg IV， 后每4h一次，共80mg 另一组（355）：安慰剂对照 观察指标：拔管24h内喉头水肿的发生率,Francois B et al. Lancet.2007:1083,糖皮质激素在围手术期的应用,喉头水肿的发病率,32,安慰剂组,激素组,Francois B et al. Lancet.2007:1083,因喉头水肿需要再次插管的比率,33,安慰剂组,激素组,Francois B et al. Lancet.2007:1083,影响喉头水肿的因素,34,无喉头水肿,喉头水肿,女性,创伤,插管7d,甲强龙应用,Francoi
9、s B et al. Lancet.2007:1083,全身激素应用带来的副作用,35,食欲亢进,上腹痛,神经精神疾病,失眠,近端肌肉无力,肌肉痉挛,手震颤,踝部肿胀,皮肤病变,脂肪代谢障碍,月经不调,Fardet et al. British Journal of Dermatology. 2007: 142,全身激素增加高血糖发生率,36,0.25,0.5,1,3,5,高血糖 3.03（1.84，5.00）,感染 1.02（0.65,1.62）,GI 0.66（0.25,1.74）,Cheng T et al. 2012 Blackwell Publishing Ltd,全身激素对神经精神
10、的影响,37,激惹,焦虑/抑郁,兴奋/反应过激,躁狂,Fardet et al. British Journal of Dermatology. 2007: 142,口服激素应用增加心脑血管事件危险,38,OR 1.25,OR 1.48,总体,正在用激素,7.5mg/d,7.5-20mg/d,20mg/d,500mg,500-1810mg,1810-5418mg,5418mg,*,*,*,*,*,*,*,口服激素组 n=50656,对照组 n=50656,每天口服剂量,口服累积剂量,Souverein PC et al. Heart. 2004: 859,口服激素增加COPD患者脊椎骨折,39
11、,0.25,0.50,1,5,15,30,70,口服激素或正华法林治疗 11.4（1.92-67.6）,FEV130% 8.24（1.23-55.5）,LTOT2年 4.74（0.82-27.5）,口服激素或正华法林治疗 6.0（1.89-19.0）,年龄75岁 2.93（1.01-8.47）,FEV130% 7.52（1.77-32）,多发脊椎骨折,脊椎骨折,Hiromi OT et al. COPD. 2012:332,40,围手术期常见的肺部并发症,围手术期肺保护药物的选择,糖皮质激素对上气道的保护,吸入糖皮质激素治疗,布地奈德特殊的分子结构奠定了药理学基础,与脂肪酸可逆地共价结合-高亲
12、脂性和气道选择性,Hochhaus G 1997. Miller-Larsson A 1998. Bratts et al. 2003,布地奈德有适当的水溶性,吸收,代谢,全身吸收,粘液纤毛转运,沉积,溶解,与脂肪酸结合,与受体相互作用,吸入后在气道中的转运:,Edsbcker S et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006:523-36,布地奈德有适当的水溶性,Pedersen S et al. Allergy.1997,布地奈德对人体肺组织上的糖皮质激素受体具有高亲和力,Johnson M et al. J Allergy Clin Immunol.1
13、998:S434,布地奈德全身脂肪组织中无蓄积,0 12 24 36 48 60 72 84 96 108,血浆 脂肪组织,布地奈德1mg, bid. 反复用药后血浆与组织内药量变化,首剂后时间(小时),药物量(ug),Klln A et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn.2003:239-56.,布地奈德在气道粘膜滞留时间长,大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较,Miller-Larsson, A. et al. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1994:A466.,0 1 2 3 4 5 6 7 8,占原始水平的,灌
14、流后时间(小时),BUD,FP,BDP,氢考,布地奈德在人气道粘膜上滞留时间更长,鼻腔黏膜活检分析物 (pmol/g),1,10,100,1000,10000,2,6,24,时间 (小时),布地奈德,丙酸氟替卡松,P0.001,Petersen H, et al.Br J Clin Pharmacol. 2001:159-163.,布地奈德独特的酯化作用产生的高亲脂性 -延长药物在气道停留时间,布地奈德,布地奈德,细胞核,脂解作用,酯化作用,布地奈德 复合物 无活性,糖皮质激素受体,细胞膜,长链脂肪酸,半衰期延长达18h,Brattsand R et al. Clin Ther. 2003:C
15、28-41,糖皮质激素作用于细胞的部位,49,快速反应（非基因）,RE,LBD,DBD,Z,Z,LBD,DBD,Z,Z,细胞外,细胞浆,细胞核,Hsp90,cGR,DNA,mRNA,NF-Kb AP-1,X,延迟反应（基因）,蛋白合成,mGR,Horvath G et al.Eur Respir J 2006:172,糖皮质激素,两种糖皮质激素受体特性比较,50,占10-25%,占75-90%,解离常数 239nM,解离常数 19.5nM,非经典途径快速起效,占75-90%,解离常数 19.5nM,高浓度GS分子嵌入细胞膜,细胞膜理化作用,干扰阳离子循环,ATP,炎症反应,细胞膜离子通道,Ca
16、2+通道 K+通道,ATP转化,神经元放电 细胞活性,非基因血管效应,气道血流性,神经元外 单胺转运蛋白,去甲肾上腺素,控制气道炎症，快速起效,GS与细胞膜特殊位点结合,GS与细胞膜受体结合,吸入糖皮质激素对哮喘气道血管效应影响,52,高灌注,高灌注,高通透性水肿,白细胞募集,血管形成,1min,1h,数天,数周,数月,非基因效应,基因效应,Horvath G et al.Eur Respir J 2006:172,吸入糖皮质激素对气道血管收缩快速效应,53,交感神经元细胞,血管平滑肌细胞,神经元再摄取,去甲肾上腺素,1受体,EMT 神经元外单胺转运体,吸入糖皮质激素,5min内快速抑制,Ho
17、rvath G et al.Eur Respir J 2006:172,单剂量布地奈德3小时快速改善FEV1,55,60,65,70,75,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,布地奈德1600 g,安慰剂,时间(小时),P0.05,FEV1 (%，正常预测值),Engel T et al. Allergy. 1991:547,术前吸入治疗对胸科手术的短期影响,55,对象：肺癌+COPD需手术者 分组：组1 n=24（布地奈德+噻托溴铵+福莫特罗） 组2 n=22 （噻托溴铵+福莫特罗） 治疗时间：手术前7天 主要观察指标：肺功能改善和术后肺部并发症,Bolukbas S et al. Eu
18、r J Cardio-Thoracis Surgery. 2011:1000,吸入治疗对肺功能的改善,56,FVC（L）,FEV1 （L）,RAW,*,组1,组2,Bolukbas S et al. Eur J Cardio-Thoracis Surgery. 2011:1000,吸入布地奈德+支气管扩张剂,单纯吸入支气管扩张剂,治疗1周后FEV1改善10%,57,组1,组2,%,p=0.006,Bolukbas S et al. Eur J Cardio-Thoracis Surgery. 2011:1000,治疗1周前后的治疗效应,58,FVC（L）,FEV1 （L）,RAW,组1,组2,
19、Bolukbas S et al. Eur J Cardio-Thoracis Surgery. 2011:1000,吸入布地奈德+支气管扩张剂,单纯吸入支气管扩张剂,治疗后GOLD分级改变,59,I,II,III,IV,组1,组2,Bolukbas S et al. Eur J Cardio-Thoracis Surgery. 2011:1000,吸入布地奈德+支气管扩张剂,单纯吸入支气管扩张剂,COPD严重程度的改变,60,组1,组2,Bolukbas S et al. Eur J Cardio-Thoracis Surgery. 2011:1000,组1,组2,吸入布地奈德+支气管扩张剂
20、,单纯吸入支气管扩张剂,吸入布地奈德对痰液IL-8影响,61,术前,术后第一天,术后第四天,*,ng/ml,-实验组 布地奈德 1mg BID 30例上腹部手术 -对照组 庆大霉素+地塞米松 30例上腹部手术,廖培娇等。中华普通外科学文献。2007:118,吸入布地奈德对痰液TNF影响,62,术前,术后第一天,术后第四天,*,ng/ml,-实验组 布地奈德 1mg BID 30例上腹部手术 -对照组 庆大霉素+地塞米松 30例上腹部手术,廖培娇等。中华普通外科学文献。2007:118,吸入布地奈德改善术后患者肺功能,63,基础值,术后2h,术后24h,术后72h,-试验组 术前1d和麻醉前20
21、min吸入布地奈德1mg手术开始30min再次吸入1mg -对照组 吸入生理盐水,*,*,*,房洁渝等，中华麻醉学杂志。2005:714,FEV1,吸入布地奈德改善术后患者肺功能,64,基础值,术后2h,术后24h,术后72h,-试验组 术前1d和麻醉前20min吸入布地奈德1mg手术开始30min再次吸入1mg -对照组 吸入生理盐水,*,*,*,房洁渝等，中华麻醉学杂志。2005:714,FVC,普米克令舒特点小结,65,高,与糖皮质激素受体亲和力；亲脂性；在气道中的浓度,长,在气道滞留的时间；阳离子性支气管扩张剂的滞留时间；抗炎作用持续时间。,快,起效时间；肺功能改善；抗炎效应；气道保护
22、；缩血 管效应,吸入BUD的剂量与疗效,66,Maltais F et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002: 698,Gunen H et al. Eur Respir J .2007: 660,A. Mirici, et al. Clin Drug Invest 2003: 55,67,AECOPD激素的使用策略,AECOPD,血气分析,酸中毒,普米克令舒 6-8mg/d+ 支气管扩张剂,强地松龙或相等效应 剂量40-60mg/d 静脉3d或口服 疗程尽可能缩短 尽量不超过14d,病情稳定/或同时,有,无,GOLD 2011,吸入布地奈德替代全身激素的决定因素,68,pH7.35,PaO2 45mmHg,PaCO2 65mmHg,FEV1 35%,AE频率？,住院 频率？,合并 疾病,严重 程度,经常 OCS,小 结,69,70,
