1、吸入型糖皮质激素在临床的应用,内 容,1.雾化吸入糖皮质激素在儿童哮喘的临床应用,2.雾化吸入糖皮质激素用于儿童哮喘的安全性,吸入疗法的概念,吸入疗法是目前哮喘治疗中首选的给药方法1,2 吸入的药物是以气溶胶的形式输出,并随呼吸进入体内,气溶胶具有巨大的接触面,有利于药物与气道表面黏膜上皮细胞接触而发挥药效2,1.中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南,中华儿科杂志. 2008;46(10):745-753 2.洪建国. 吸入装置的研究进展/林江涛,殷凯生.哮喘防治新进展专题笔谈. 北京:人民卫生出版社. 2008:206-16.,糖皮质激素雾化吸入疗法的临床地位,中国儿
2、童支气管哮喘诊治指南明确指出 强调ICS是哮喘长期控制的一线药物,GINA指南2014指出: 吸入型糖皮质激素是最有效的哮喘控制方法,推荐用于各年龄段儿童哮喘的治疗; 吸入疗法是5岁及以下儿童哮喘治疗的基石,1.中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志编辑委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志. 2008,46(10):745-53. 2. GINA Report 2014.,作用直接迅速 局部药物浓度高,疗效好 所用药物剂量小 避免或减少全身用药可能产生的副作用,吸入疗法的优点,不同年龄适用的装置,洪建国. 吸入装置的研究进展/林江涛,殷凯生.哮喘防治新进展专题笔谈. 北京:
3、人民卫生出版社. 2008:206-16.,雾化吸入治疗起效快,适用人群广,雾化吸入糖皮质激素作用迅速,安全、高效,直接进入 支气管和肺部,减少了全身药物的用量,使用安全可靠,雾化吸入糖皮质激素,迅速发挥作用,副作用小,无需特殊吸入技巧,雾化吸入糖皮质激素的优点,洪建国. 吸入装置的研究进展/林江涛,殷凯生.哮喘防治新进展专题笔谈. 北京:人民卫生出版社. 2008:206-16.,布地奈德混悬液(Budesonide):目前国内常用的雾化吸入药物 丙酸倍氯米松混悬液(Beclomethasone dipropionate) 2013年7月在中国上市,0.8mg/支,意大利生产 丙酸氟替卡松混
4、悬液 (Fluticasone propionate):尚未在中国正式上市,洪建国等. 中国实用儿科杂志. 2012, 27(4): 265-269.,雾化吸入糖皮质激素药物,儿童雾化用药经典新选择丙酸倍氯米松,【适应症】本品适用于治疗哮喘及改善支气管阻塞症状,研究进展适应症包括用于治疗毛支炎、肺炎,喉炎等下呼吸道炎症。 【规格】2ml:0.8mg 【用法用量】,成人:单剂量药瓶经雾化器给药,每次1支,每天12次。 儿童:单剂量药瓶的一半剂量经雾化器给药,每次0.5支,每天12次。 单剂量药瓶上用刻度标记出一半剂量。 使用前请充分摇匀。,丙酸倍氯米松经肺吸入后的水解过程,BDP是受体亲和力低的
5、前体药物,95%的BDP吸入后在肺内迅速被酯酶水解(半衰期10.4分钟)为活性代谢物17-BMP,最终水解为无活性的倍氯米松排出体外。17-BMP在肺内的稳定性较高,2h内仅有10%水解为B,保证长效抗炎。,Wurthwein G, er al. Biopharm Drug Dispos 1990; 11(5):381-94. Daley-Yates PT, et al. Br J Clin Pharmacol 2001; 51:400-9.,95%,?,17-丙酸倍氯米松的受体亲和力高,亲和力提高70%,Bodor N, Buchwald P. Curr Pharm Des. 2006;12
6、(25):3241-60.,17-丙酸倍氯米松具有适中的亲水性,Pedersen S, OByrne P. Allergy 1997; 52(suppl 39):1-34.,亲水性(g/ml),17-丙酸 倍氯米松,布地奈德,丙酸 氟替卡松,氟尼缩松,曲安奈德,丙酸 倍氯米松,17-丙酸倍氯米松具有适中的亲脂性 肺内滞留时间长,Kelly HW. J Allergy Clin Immunol 1998; 102:S36-S51.,相对亲脂性,丙酸 倍氯米松,17-丙酸 倍氯米松,布地奈德,氟尼缩松,氟替卡松,曲安奈德,地塞米松,亲脂性高于布地奈德, ICS亲脂性的最佳范围为3.5-4.5 超过
7、这个范围会导致受体亲和力增加的同时活性降低,雾化吸入丙酸倍氯米松有效控制哮喘气道炎症,Profita M et al. Int Arch Allergy Immunol. 2013;161(1):53-64.,一项随机双盲、安慰剂对照试验,纳入40例哮喘和变应性鼻炎患儿(年龄8-14岁),随机给予宝丽亚(400g,bid,n=20)和安慰剂(n=20)治疗,总疗程4周。结果显示:宝丽亚组在经口、鼻呼出气冷凝物(EBC)中 IL-5浓度、鼻EBC pH、经口FeNO浓度等指标显著改善。,鼻呼出气冷凝物 (EBC) IL-5(pg/ml),鼻呼出气冷凝物 (EBC) pH,经口FeNO ( ppb
8、),雾化吸入丙酸倍氯米松有效改善哮喘症状,Profita M et al. Int Arch Allergy Immunol. 2013;161(1):53-64.,雾化吸入丙酸倍氯米松短期治疗学龄前儿童轻-中度喘息发作有效,一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究纳入166例轻中度喘息发作学龄前患儿。随机接受雾化丙酸倍氯米松+沙丁胺醇或安慰剂+沙丁胺醇治疗,短期治疗1周,研究结果表明:0.8mg/日雾化丙酸倍氯米松显著提高喘息无症状百分比,有效改善咳嗽症状。,Papi A et al. Ital J Pediatr. 2011;37:39.,丙酸倍氯米松血浆蛋白结合率与布地奈德和 氟替卡松类似
9、,Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.,血浆蛋白结合率(%),丙酸 倍氯米松,布地奈德,环索奈德,des- 环索奈德,氟尼缩松,氟替卡松,糠酸 莫米他松,曲安奈德,丙酸倍氯米松系统清除率快 优于布地奈德和氟替卡松,Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.,系统清除率(L/h),丙酸 倍氯米松,布地奈德,环索奈德,des- 环索奈德,氟尼缩松,氟替卡松,糠酸 莫米他松,曲安奈德,丙酸倍氯米松对肾上腺皮质的抑制作用较低,Lipworth BJ, et al. Arch Int
10、ern Med 1999; 159:941-55.,0.2,0.4,0.8,1.6,2.0,激素剂量(mg/d),0,20,40,60,80,100,尿皮质醇抑制率(%),氟替卡松,丙酸倍氯米松,曲安奈德,布地奈德,P0.05 氟替卡松 vs. 丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德之间无显著差异,一项荟萃分析,纳入27项研究,评估吸入性糖皮质激素治疗的全身不良反应。,GINA(2014)指出:使用进入肺部后才活化为活性形式的前体药(如环索奈德和倍氯米松),可减少漱口次数以及口咽部念珠菌病的发生率。,GINA 2014,GINA指南强调,指南推荐的减少口咽部副作用措施,GINA 2014
11、指南推荐 为减少口咽部副作用,可采取下列措施: 使用前体药物; pMDI使用储雾罐; 用药后多次漱口; 使用新配方和装置;,GINA Guideline 2014.,什么是前体药物?,根据美国国立医学图书馆(NLM)的MESH定义:,Pubmed Medical Subject Headings (MeSH).,Prodrugs A compound that, on administration, must undergo chemical conversion by metabolic processes before becoming the pharmacologically acti
12、ve drug for which it is a prodrug.,一种化合物,在给药后,必须经过各种代谢过程的化学转化,成为具有药理学活性的药物,则这种化合物是一种前体药物。,丙酸倍氯米松在口咽部极少发生活化,Buhl R. Allergy. 2006;61:518-26.,丙酸倍氯米松是受体亲和力低的前体药物,95%的丙酸倍氯米松吸入后在肺内迅速被酶水解为活性代谢物17-单丙酸倍氯米松,最终水解为无活性的倍氯米松,GINA指南推荐BDP减少口咽部副作用,GINA Guideline 2014.,使用那些在肺(而非口咽)活化的前体药物(如:丙酸倍氯米松等)能减少口咽部副作用,哮喘是一种气道
13、慢性炎症性疾病,儿童哮喘发病率高 丙酸倍氯米松混悬液(宝丽亚) 17-单丙酸倍氯米松具有高受体亲和力,强效抗炎 0.8mg;2ml 雾化丙酸倍氯米松与 1.0mg;2ml 雾化布地奈德临床疗效相当 GINA指南推荐使用前体药物可减少口咽部念珠菌病发生。 半刻度标示,方便使用,总结,地塞米松磷酸钠注射液为什么不适合用于儿童雾化,1、地塞米松经雾化给药时,产生的颗粒较大,达不到3-5微米的有效颗粒,药物只能沉积在大气道,肺部沉积率非常低。 2、地塞米松的化学结构中无亲酯性基团,亲水性高,而且与糖皮质激素受体亲和力教低,大部分不能溶于生物膜类脂质中而进入细胞内发挥抗炎作用。 3、由于其极高的水溶性,吸入后快速通过气道粘膜进入血液循环,与全身给药无异。,谢 谢!,