1、第七章 职业肿瘤,P321,1,授课内容,职业肿瘤概述 职业性致癌因素作用特征 职业性致癌因素的识别与判定 常见的职业性肿瘤 职业性肿瘤的预防原则 职业肿瘤最新的研究基础,职业肿瘤,2,职业肿瘤：在工作环境中长期接触致癌因素，经过较长的潜伏期而患的某种特定肿瘤，称职业性肿瘤(occupational tumor)或职业癌(occupational cancer)。,一、职业肿瘤概述,（一）职业肿瘤概念,3,职业致癌因素：能引起职业性肿瘤的致病因素，称职业性致癌因素(occupational carcinogen)。 职业性致癌因素可包括：化学、物理和生物性因素，其中以化学性因素为主。,4,职业
2、肿瘤的历史可追朔到1775年，英国外科医生Percival Pott首次报告扫烟囱工阴囊癌。迄今国际癌症研究中心(IARC)公认 与工农业生产有关的人类化学致癌物或工业过程有40多种，其中20多种是肯定的。由于职业和非职业肿瘤在发展和临床症状上没有差异，同时所诊断的职业肿瘤具有法律补偿性质，因此各国的职业肿瘤名单也有所不同。,（二）职业肿瘤发展的历史,5,联苯胺所致膀胱癌； 石棉所致肺癌、间皮瘤； 苯所致白血病； 氯甲醚所致肺癌； 砷所致肺癌、皮肤癌；氯乙烯所致肝血管肉瘤； 焦炉逸散物所致肺癌；铬酸盐制造业所致肺癌。,（三）我国职业病名单中职业肿瘤名单,6,（一）潜伏期 研究表明在首次接触致癌
3、物到肿瘤发生有一个明显的间隔期，称为潜伏期。 肿瘤是从DNA一个碱基对发生突变的非正常细胞引发的，但最终是否发展或何时发展成为肿瘤，受一系列因素影响：如细胞损伤的修复能力肿瘤发生的内、外源促进因子免疫系统的有效性等。 因此，不同的致癌因素有不同的潜伏期。,二、职业性致癌因素的作用特征,7,潜伏期最短46年，如放射线致白血病；最长达40年以上，如石棉诱发间皮瘤；多数职业肿瘤潜伏期较长，约为1225年。由于职业性接触程度较强，职业肿瘤发病年龄比非职业性同类肿瘤提前， 如芳香胺引起的泌尿系统癌症，发病年龄以4050岁多见。较非职业性的早1015年。如我国湖南某砷矿职工中肺癌发病年龄比所在省居民小10
4、20岁。,8,对人类来说：,致癌因素 肿瘤部位 潜伏期（年） 沥青、煤焦油 皮肤 20-24 矿物油 皮肤 50-54 粗石蜡油 皮肤 15-18 无机砷酸盐 皮肤 20-24肺 25-48 电离辐射 皮肤 20-30肺 15-23骨髓 （白血病） 11-17骨骼（骨肉瘤） 10-15 石棉 肺 25-40胸腹膜 20-40 氯甲醚 肺 10-24 切削油 阴囊 40-50 芳香胺 膀胱 11-15,职业性肿瘤的潜伏期,（二）阈值问题 对于大多数毒物来说其毒性作用存在阈值或阈剂量，即超过这个剂量时才可引起健康损害。 在预防工作中，阈剂量可作为安全接触剂量的依据。 但是对职业性致癌物来说，是否存
5、在阈值尚有争论。,10,主张致癌物无阈值的学者提出“一次击中”学说(one hit theory)，既在一个细胞内单个细胞DNA改变就可能启动肿瘤发生，那么这个细胞只要一次小剂量接触致癌物，甚至一个致癌物分子就可能导致DNA改变，启动肿瘤发生。按照这种观点，致癌作用不存在安全接触剂量，人类不应该接触任何致癌物。,关于无阈值的“一次击中”学说,11,即使单个致癌分子可能诱导细胞的基因改变，但这个分子达到靶器官的可能性在小剂量时是很小的；致癌物还可与细胞其他的亲核物质如蛋白或DNA的非关键部分作用而代谢。细胞具有修复DNA损伤的能力，机体的免疫系统又有杀伤癌变细胞的能力，如果癌变细胞被这些机制消灭
6、，那么小剂量接触的致癌能力将被降低；一次击中是指一次有效击中，即损伤超过了其正常修复或杀伤能力，若虽有击中，但尚可修复，就可能存在“无作用水平”值；,关于有阈值的理由,12,研究发现：多数致癌物致癌作用的发展过程均有前期变化(增生、硬化等)，肿瘤是“继发产物”，为此有可能确定其作用的阈值。目前主张有阈值者获较多支持，国外已据此规定了“尽可能低”的职业致癌物接触的“技术参考值”。但阈值问题并没有解决。,有无“阈值”尚无定论,13,职业性肿瘤往往有比较固定的好发部位或范围，多在致癌因素作用最强烈、最经常接触的部位发生或直接作用的靶器官。 皮肤和肺是职业致癌物进入机体的主要途径和直接作用的器官，故皮
7、肤和呼吸系统是职业性肿瘤的好发部位。,（三）好发部位,14,有时可能累及同一系统的邻近器官，如致肺癌的职业致癌物可引发气管、咽喉、鼻腔或鼻窦的肿瘤； 有时可发生在远隔部位，如皮肤接触芳香胺，导致膀胱癌； 同一致癌物也可能引起不同部位的肿瘤，如砷可诱发肺癌和皮肤癌。 少数致癌因素可引起广泛的、多器官的肿瘤，如电离辐射可引起白血病、肺癌、皮肤癌、骨肉瘤等。,15,职业性肿瘤还可出现：,职业性癌的好发部位（摘自Fischman M. L. 等，1990，略有修 改）职业接触 发癌部位4-氨基联苯 膀胱砷及砷化合物 肺、皮肤？肝、血管肉瘤石棉 胸膜与腹膜（间皮瘤）、肺、喉、胃肠道，肾 苯 骨髓（白血病
8、）联苯胺 膀胱双氯甲醚 肺六价 化合物 肺煤焦油沥青 皮肤、阴囊、肺、膀胱煤焦油 皮肤、阴囊、肺、？膀胱电离辐射 白血病、皮肤、其它,16,职业接触 发癌部位未处理或轻度处理的矿物油 肺芥子气 肺 萘胺 膀胱镍和镍化合物 肺、鼻窦镭 骨（肉瘤）氡 肺页岩油 皮肤、阴囊煤烟、焦油和油类 皮肤、肺、？膀胱含石棉纤维的滑石 肺、？间皮瘤紫外线 皮肤氯乙烯 肝（血管肉瘤）脑、肺,17,由于致癌物致癌强弱不同，职业性肿瘤具有不同的病理类型，例如铀矿工肺癌大部分为未分化小细胞癌，铬多致鳞癌，家具工所致鼻窦癌大部分为腺癌。 一般认为接触强致癌物以及高浓度接触所致肺癌多为未分化小细胞癌，反之则多为腺癌。但不是
9、绝对的。,（四）病理类型,18,虽然致癌物阈值问题有争论，但大量研究证明，大多数致癌物存在剂量反应关系。 但致癌物不同，其致癌的强度有非常大的差异。 由于长期的接触剂量资料不易获得，可采用接触年限来估算接触剂量。,（五）剂量反应关系,临床观察和诊断是发现职业肿瘤的重要途径，分析和探索肿瘤发生的环境因素，是识别和判定职业性致癌因素的重要方法。阴囊癌与扫烟囱工作；家具制造与鼻窦癌；品红染料与膀胱癌等。临床病例观察和分析是识别职业癌的第一性线索。,三、职业性致癌因素的识别与判定,20,（一）临床观察,用可疑致癌物作动物诱癌试验或体外试验，观察能否诱发与人类相似的肿瘤或判定是否具有致突变或诱导染色体损
10、伤的能力，从而推断其致癌性。但动物与人有种属差异。 目前实验研究主要以动物实验和体外试验为主。,（二）实验研究,21,1动物实验 目前，已有标准化的动物诱癌实验研究程序,22,是否已证明对动物致癌的该化学物质也能引起人类癌症。 引起动物致癌的剂量是否对人也同样致癌。 如砷已在人类证明可致皮肤癌和肺癌，但动物实验未能成功。 如联苯胺可使大鼠、苍鼠及小鼠发生肝肿瘤，但对人和狗则发生膀胱癌。,23,将动物致癌实验外推到人的时候要考虑：,是指用体外试验的方法，不需长期观察或随访就可检测某些化学物质是否具有致突变或诱导染色体损伤的能力，从而推断其致癌性。其优点是快速、花费少。 依据是，肿瘤的发生是由于D
11、NA突变引起，故用短期试验检测该化学物是否具致突变性，以判断该化学物致癌的可能性。 体外试验阳性的还须进一步用整体动物实验加以证实。,24,2体外试验,(1) Ames试验，检测化学物质诱导DNA基因突变； (2) DNA修复试验，可用来证明DNA暴露于一种化合物时发生的损伤；(3) 染色体结构畸变分析，可检测化学物质对细胞染色体的损伤作用；(4) 姊妹染色单体互换试验，用之判定化学物质对遗传物质的影响；(5) 哺乳细胞恶性转化试验，用于判定化学物质是否具有使培养的细胞向恶性转化的能力。,25,较常用的体外试验有：,病因联系强度足够大；接触后果呈一致性；存在接触水平反应关系；有其佐证资料；肿瘤
12、发病的性别比例异常,26,（三）流行病学调查,(1) 流行病学调查时因人群的流动使失访率增加； (2) 暴露环境状况改变很难确定接触剂量；(3) 没有单一暴露所研究因素的人群，而使选择合适的研究组及对照组困难；(4) 长潜伏期需要延长随访；（5）相对缺乏敏感的流行病学研究方法等。这些局限性常使因果关系判定的准确性产生疑问，甚至产生错误的结论，故需要临床观察和动物实验佐证。,27,流行病学研究的局限性 :,根据流行病学研究和动物实验结果，职业致癌物可分为三类：(1)确认致癌物及生产过程：指在流行病学调查中已有明确证据表明对人有致癌性的理化物质或生产过程 (表7-2，7-3),28,29,30,3
13、1,(2)可疑致癌物：动物实验证据充分，但人群流行病学调查资料有限。动物致癌试验阳性，特别是与人类血缘相近的灵长类动物中致癌试验阳性，对人致癌可能性很大，但缺少对人类致癌的流行病学证据。 (3)潜在致癌物：在动物实验中已获得阳性结果，但尚无资料表明对人有致癌性的物质，如钴、锌、硒等。,32,（一）职业性呼吸道肿瘤 在职业性肿瘤中，呼吸道肿瘤占极高比例。目前已知呼吸道致癌物有：砷、石棉、煤焦油类物质、氯甲醚类、铬、镍、芥子气、异丙油、放射性物质等。 吸烟已被证明是肺癌发生的最危险因素，吸烟对职业性呼吸道肿瘤的发生有明显影响或相乘作用。 如调查发现，吸烟者肺癌死亡的相对危险度为11，接触石棉的工人
14、为5，而接触石棉同时吸烟者则为50以上。,四、常见的职业性肿瘤,33,人群调查证明，接触无机砷化合物可引起肺癌。同时，砷化物暴露，包括饮高砷水还可致皮肤癌。 含砷有色金属冶炼，特别是铜冶炼工人因接触氧化砷，肺癌发病率比常人显著增高。湖南省开采和冶炼砷的某雄黄矿，肺癌发病率高达234.210万，比该省省会居民高出25.1倍，比所在县居民高101.8倍。,34,1.砷,2.石棉石棉可致肺癌及胸、腹膜间皮瘤。1934年首次报道，1955年被确认；大量的调查证明肺癌是威胁石棉工人健康的一种主要疾病，占石棉工人总死亡的20。从接触石棉至发病的潜伏期约为20年，并呈明显的接触水平反应关系。其致癌作用强弱与
15、石棉种类及纤维形态有关。,35,3.铬 人群流行病学调查已证明，铬，特别是六价铬可致呼吸道肿瘤。从事铬酸盐生产的工人的肺癌发病率比一般人高，其肺癌死亡约占全部死亡的2045(一般人群仅为12)；铬酸盐生产工人发生肺癌死亡的危险度比一般人高出330倍。铬铁合金生产也见类似情况。,36,4.氯甲醚类工业上应用双氯甲醚和氯甲甲醚生产离子交换树脂。二者对于呼吸道粘膜均有强烈刺激作用,可致肺癌。上海调查表明，氯甲醚类作业工人的肺癌发病率为889.6810万，肺癌死亡率为533.8110万，显著高于非接触人群且呈剂量反应关系。所引起的肺癌多为燕麦细胞(未分化小细胞)型肺癌，恶性程度高。,37,5.其它 接
16、触:放射性物质、芥子气、异丙油、镍精炼（羰基镍）、多环芳烃等均可使呼吸道肿瘤增多。,38,（二）职业性皮肤癌 职业性皮肤癌是最早发现的职业肿瘤，约占人类皮肤癌的10。职业性皮肤癌经常发生在暴露部位和接触局部。 能引起皮肤癌的主要物质:煤焦油、沥青、蒽、木馏油、页岩油、杂酚油、石蜡、氯丁二烯、砷化物等，煤焦油类物质所致接触工人的皮肤癌最多见,其中致癌力最强的成分是苯并a芘。,39,最早发现的皮肤癌是扫烟囱工人的阴囊皮肤癌，可由乳头状瘤发展而成，并以扁平细胞角化癌较为常见。 页岩油、煤焦油、沥青、木馏油等在引起职业性皮肤癌前可出现癌前皮损，表现为接触部位产生煤焦油黑变病、痤疮和乳头状瘤(或称“煤焦
17、油软疣”)，最常见于面、颈、前臂和阴囊。其它前驱性皮损还可有皮肤炎症、红斑疹、指甲变形、白斑症、角化过度和局限性侵蚀性溃疡等。,40,接触无机砷化物可诱发皮肤癌。早期见四肢及面部皮肤出现过度角化、色素沉着、溃疡形成等。这些变化可能属于癌前病变，可发展成扁平细胞角化癌或腺癌。,41,长期接触X射线，又无适当防护的人员患皮肤癌增多，潜伏期为417年，多见于手指。 早期见皮肤呈局灶性增厚，有较深的皱纹与擦损、局部萎缩、皮肤色素加深或减退、毛细血管扩张、指甲变脆、甲面成沟并凹陷，有时可出现溃疡，称为X线皮炎。在皮炎的基础上，有时可出现癌变。,42,主要的致膀胱癌物质为芳香胺类。高危职业:(1)生产萘胺
18、、联苯胺和4氨基联苯的化工行业；(2)以萘胺、联苯胺为原料的染料、橡胶添加剂、颜料等制造业；(3)使用芳香胺衍生物作为添加剂的电缆、电线行业等。吸烟对芳香胺致膀胱癌有协同作用。,43,(三) 职业性膀胱癌,（四）其它职业肿瘤接触氯乙烯可引起肝血管肉瘤，清釜工多发，潜伏期1035年不等。接触高浓度苯可引起全血细胞减少或再生障碍性贫血,最后出现白血病，多数出现在接触苯后数年至20年，短者仅4-6个月，长者可达40年。以急性粒细胞性白血病最常见，也可引起较罕见的红白血病。,44,加强对职业性致癌因素的控制和管理 对致癌剂的限制与使用定出规程 加强宣传教育讲究个人卫生 逐渐建立致癌危险性预测制度,五、
19、职业肿瘤的预防原则,45,浅析人类基因组计划与劳动卫生与环境卫生学的机遇和挑战 相关背景,六、职业肿瘤最新的研究基础,20世纪生物学的最大成就是揭示生命机体的世代遗传主要是以基因为载体的核酸负责，而有机体的当代生命活动主要决定于蛋白质的结构和功能，进而将整个生物学推进到以核酸和蛋白质为中心的分子生物学时代 。,染色体，遗传的细胞基础 DNA双螺旋结构，遗传的分子基础 基因克隆、测序的DNA重组技术和细胞阅读含在基因里的生物机制，遗传信息基础 解释第一个基因到解释整个基因组而诞生的基因组计划,20世纪的生命科学进展可分为 如下四个主要阶段,人类基因组计划是美国科学家在1985年率先提出的和199
20、0年正式启动，经过10年的努力，工作已取得了令人振奋的突破性进展。 2000年6月26日，国际人类基因组计划和塞莱拉公司联合发布“人类基因组工作草图”。 2001年2月12日，美、日、德、法、英、中等6国科学家和美国塞莱拉公司联合公布更加准确、清晰、完整的人类基因组图谱和基本信息，并于2月15日在自然杂志发表。,基因组计划,主要研究发现,1、人类遗传基因数量比原先估计的少很多 2、基因分布不均匀 3、35.3%的基因包含重复的序列 4、人类99.9%的基因密码是相同的，而差异不到0.1%,结构基因组学 人类基因组计划,功能基因组学 测序后计划、后基因组计划,功能基因组学的研究方向,人类基因组多样性 基因组信息学 功能基因组学 比较基因组学 复杂性状的遗传学,基因组进化和不稳定性 突变检测 基因表达与调控 小鼠疾病模型 其他新技术,人类基因组计划已取得的和即将取得的成就，已经而且还将进一步给劳动卫生与环境卫生学带来许多机遇和挑战！,环境基因组学 environmental genomics 药物基因组学 phamarcogenomics 病理基因组学 pathogenomics 生殖基因组学 eproductivegenomics 群体基因组学 population genomics,当前重要的研究领域,DNA多态性研究 蛋白质组学研究 基因调控机制研究,谢谢大家,55,
